牙科印模材料注册技术审查指导原则

牙科印模材料注册技术审查指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在帮助和指导申请人对牙科印模材料产品注册申报资料进行准备，以满足技术审评的基本要求。同时有助于审评机构对该类产品进行科学规范的审评，提高审评工作的质量和效率。本指导原则是对牙科印模材料产品注册申报资料的一般要求，申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。申请人还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件, 但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行, 如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。一、适用范围本指导原则适用于牙科印模材料产品注册申报资料的准备及产品技术审评的参考。包括用于制作记录口腔各组织形态及关系的阴模；以及用于口腔修复治疗中，记录咬合/颌位关系的记录材料。按照材料成分性质，本指导原则所涉及的牙科印模材料分类如下：1、 弹性体硅橡胶印模材料，包括聚醚橡胶、聚硫橡胶、硅橡胶印模材料。2、 水胶体印模材料，包括藻酸盐印模材料和琼脂印模材料。3、 牙科辅助印模材料，包括氧化锌丁香酚糊剂、印模膏、印模蜡。二、技术审查要点（一）产品名称要求应根据医疗器械通用名称命名规则（国家食品药品监督管理总局令第19号）及有关规定命名。可采用医疗器械分类目录或国家标准、行业标准中的名称，产品名称中应有产品化合物类别的限定词，如“藻酸盐印模材料”、“琼脂印模材料”、“聚醚橡胶印模材料”、“聚硫橡胶印模材料”、“氧化锌丁香酚印模糊剂”。对于有多种凝固原理的印模材料，产品名称中应明确其反应原理，如“加成型硅橡胶印模材料”、“缩合型硅橡胶印模材料”等。（二）产品结构组成结构组成中应明确产品各组分的化学名称、配件等。技术资料中应描述产品性状，并提供完整的印模材料配方，按照百分比列出各组分的成分及含量，其总和应为100%，并注明各组分的化学名称、结构式和分子量、各组分在印模材料中的作用。成分中不能含有“聚合物”等模糊性描述。应说明包装内的附件（如印模材料口内注射头、螺旋混合头等）。（三）产品工作原理/作用机理口腔印模材料是用于记录或重现口腔软硬组织外形以及关系的阴模。制取口腔印模所用的材料统称为印模材料。口腔医护人员通常用托盘将尚未凝固且具有流动性的印模材料送入口腔修复区域，待其凝固后即得到修复区域组织的阴模。再将模型材料灌入阴模中，以便制取修复区域的模型，然后在模型上制作修复体。因此，印模材料的性能和使用决定着模型是否能够准确再现口腔修复区域的形态，进而影响最终修复体的质量。不同类型的牙科印模材料凝固原理、反应过程、反应副产物均不相同，工作原理应明确描述产品凝固原理、反应过程。不同类型的印模材料凝固原理详见附录。（四）注册单元划分的原则和实例1.主要化学成分不同的产品应划分为不同的注册单元。（如硅橡胶弹性体印模材料、聚醚橡胶弹性体印模材料、聚硫橡胶印模材料应划分为不同注册单元。）2.凝固原理不同的产品应划分为不同的注册单元（如加成型硅橡胶印模材料和缩合型硅橡胶印模材料应划分为不同注册单元）。（五）产品适用的相关标准表1相关产品标准标准编号标准名称GB/T 16886.1-2011医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验GB/T 191-2008包装储运图示标志GB/T 9937.2-2008口腔词汇 第2部分：口腔材料YY 1027-2018牙科学 水胶体印模材料YY 0466.1-2016医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分：通用要求YY 0493-2011牙科学 弹性体印模材料YY/T 0268-2008牙科学 口腔医疗器械生物学评价 第1单元：评价与试验YY/T 0316-2016 医疗器械 风险管理对医疗器械的应用 YY/T 0681.1-2009无菌医疗器械包装试验方法 第1部分：加速老化试验指南上述标准包括了牙科印模材料产品涉及的常用标准。申请人根据产品的特点可能引用涉及到的行业外标准和其他特殊标准。产品适用及引用标准的审查可以分两步来进行。首先对引用标准的齐全性和适宜性进行审查，也就是在编写产品技术要求时与产品相关的国家、行业标准是否进行了引用，以及引用是否准确。其次对引用标准的采纳情况进行审查。即所引用的标准中的条款要求，是否在产品技术要求中进行了实质性的条款引用。这种引用通常采用两种方式，文字表述繁多、内容复杂的可以直接引用标准及条文号，比较简单的也可以直接引述具体要求。如有新版强制性国家标准、行业标准发布实施，产品性能指标等应执行最新版本的国家标准、行业标准。（六）产品的适用范围/预期用途、禁忌症产品供牙齿和口腔组织印模用或用于咬合关系/颌位关系的记录。应当在资料中明确产品所提供的治疗、诊断等符合医疗器械监督管理条例（中华人民共和国国务院令第680号）第七十六条定义的目的，并可描述其适用的医疗阶段，包括预期使用环境、预期输出终产品的途径（如机混、枪混、手调等）、适用的印模技术（一步法、两步法、双组分一步法等），托盘类型（金属托盘、塑料托盘、个性化托盘）、特定的用途（如咬合关系的记录、可供扫描等）、适用人群等，说明预期与其组合使用的器械。禁忌症应包括该器械不适用的疾病、情况及特定的人群等，如对产品成分过敏者禁用。（七）产品的主要风险1.风险分析方法（1）风险分析过程：要考虑合理的可预见的情况，它们包括：正常使用条件下；非正常使用条件下。（2）危险（源）的识别应包括：对于患者的危险（源）；对于操作者的危险（源）；对于环境的危险（源）。（3）风险形成的初始原因应包括：人为因素包括不合理的操作；产品结构的因素；原材料因素；综合因素；环境条件。（4）风险判定及分析考虑的问题包括：产品原材料生物学危险（源）；产品质量是否会导致使用中出现不正常结果；操作信息，包括警示性语言、注意事项以及使用方法的准确性；留置使用可能存在的危险（源）等。2.风险分析清单牙科印模材料产品的风险分析资料应符合YY/T 0316-2016医疗器械 风险管理对医疗器械的应用的有关要求，审查要点包括：（1）风险分析过程：包括医疗器械预期用途和与安全性有关特征的判定、危险（源）的识别的判定、估计每个危险情况的风险。（2）风险评价：对于每个已判定的危险情况，评价和决定是否需要降低风险。（3）风险控制措施的实施：实施已经识别的适宜风险控制措施，并进行必要的剩余风险评价和风险/受益分析。（4）综合剩余风险可接受性评价：在所有的风险控制措施已经实施并验证后，利用风险管理计划中的准则，决定综合剩余风险是否可以接受。根据医疗器械 风险管理对医疗器械的应用（YY/T 0316-2016）对“牙科印模材料”已知或可预见的风险进行判定，产品在进行风险分析时至少应包括以下的主要危险（源），企业还应根据自身产品特点确定其他危险（源）。针对产品的各项风险，企业应采取应对措施，确保风险降到可接受的程度，或经风险分析，收益大于风险。表2 产品主要危险（源）危险（源）的分类危险（源）的形成因素可能的后果生物学危险（源）生产环境控制不好包装破损使用时操作不规范微生物污染引起感染原材料控制不严生产工艺控制不严后处理未达到要求不正确的配方（化学成分）未按照工艺要求配料添加剂或助剂使用比例不正确造成毒性危害产品失效使用不当、标识不清引起感染、交叉感染环境危险（源）储运条件（如温度、湿度）不符合要求产品效期缩短、产品使用性能无法保证储运、使用过程中发生意外的破坏产品使用性能无法得到保证使用后的产品没有按照要求集中销毁造成环境污染或者细菌的交叉感染与医疗器械使用有关的危险（源）标记不清晰、错误、没有按照要求进行标记错误使用储存错误产品辨别错误包装破损无法识别 操作要点不突出不适当的操作说明，如：(1)和医疗器械一起使用的附件规范不适当(2)预先检查规范不适当(3)操作说明书过于复杂(4)对操作人员警示不足，如： 操作方法、注意事项、储存方法、警示事项等表述不清无法保证使用安全性导致操作失误印模失效规格型号选用错误导致无法达到满意的复制效果功能性失效、维修和老化引起的危险（源）没有标识产品有效期使用超出有效期的产品，造成因材料老化而导致产品性能不符合要求没有进行包装确认出现感染以及粘膜损伤等现象（八）产品技术要求应包括的主要性能指标本条款给出牙科印模材料需要考虑的产品基本技术性能指标，但并未给出定量要求，企业应执行相应的国家标准、行业标准，根据企业自身产品的技术特点制定相应的产品技术要求。以下如有不适用条款（包括国家标准、行业标准要求），申报单位应在申报资料中说明理由。根据行业标准YY1027-2018牙科学 水胶体印模材料，水胶体印模材料应至少包括消毒前和消毒后的细节再现性、与石膏的配伍性、弹性回复、压应变、抗撕裂性的要求。所有琼脂印模材料均应有稠度的要求，其中3A型琼脂印模材料应有线性尺寸变化、拉伸粘接强度的要求。藻酸盐印模材料应有工作时间和初凝时间的要求。根据YY0493-2011牙科学 弹性体印模材料的规定，应有各组分色泽、调和时间、稠度、工作时间、细节再现、线性尺寸变化、与石膏配伍性、弹性回复率、压应变的要求。除国家标准和行业标准的要求外，应制定装量的要求。其他牙科辅助印模材料应结合临床预期用途，采用相关标准中的适用项目并说明其合理性。包装内所含的配件应根据风险和预期通途确认性能指标。如：印模材料中的取样工具应有容量的要求。双糊剂型印模材料的取样工具应有颜色区分等要求。配件应根据其临床预期用途制定相应要求（如印模材料口内注射头、螺旋混合头等）。对于采用新材料制造的产品以及具有其他特殊性能的产品，应根据产品特点制定相应的性能要求，设计验证该项特殊性能的试验方法，指标的制定依据、试验方法的来源及方法学验证资料应在产品性能研究资料中阐明。应注意：在说明书中所宣称的可客观判定产品功能性、安全性及与质量控制相关的指标，应在产品技术要求中列出对应的性能要求项目和试验方法（如宣称具有快速混合功能的印模材料需在技术要求中提高混合时间性能的要求及试验方法）。（九）同一注册单元内典型产品确定原则和实例不同类型印模材料，规格型号间的差异会对产品性能和技术特征产生影响，检验时应分别选取不同型号的样品进行全性能检验（如琼脂印模材料申报的1型、2型、3型、3A型，应分别对1型、2型、3型、3A型进行全性能试验；藻酸盐印模材料申报粉末状和膏状两种性状材料，应分别对粉末状和膏状材料进行全性能试验；弹性体印模材料申报0型、1型、2型、3型，应分别对0型、1型、2型、3型进行全性能试验）；也可根据差异情形选择典型型号进行全性能检验，选择其他规格进行差异性检验（如：如色号/颜色/香型不同，且仅由着色剂成分不同所致而稠度、主要性能指标要求及试验方法完全一致，可考虑对不同色号/颜色/香型、相同规格型号产品的进行典型性检测）。（十）产品生产制造相关要求应提交产品的生产工艺管理控制文件，说明产品从原材料至成品的生产工艺和步骤，列出工艺流程图表。应包括工艺路线、关键工序、特殊工艺、质量控制指标等。对生产工艺的可控性、稳定性应进行确认。如生产过程中使用了加工助剂，应明确各种加工助剂的使用情况（如起始浓度、去除措施、残留浓度、对残留量的控制标准、毒性信息等）及对杂质（如残留单体、小分子残留物等）的控制情况。若申报产品有多个研制、生产场地，应概述每个研制、生产场地的情况。（十一）产品的临床评价细化要求1.对列入免于进行临床试验医疗器械目录（国家食品药品监督管理总局通告2014年第12号，以下统称目录）的牙科印模材料，注册申请时根据医疗器械临床评价技术指导原则（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）的要求提交临床评价资料：（1）提交申报产品相关信息与目录所述内容的比对资料，证明两者具有等同性。（2）提交申报产品与国内已上市同品种医疗器械的比对说明，比对内容包括基本原理、所用材料、结构组成、性能指标、灭菌方式、适用范围、使用方法等，并提供必要的支持性资料。2.对不属于目录的产品，应按照医疗器械注册管理办法（国家食品药品监督管理总局令第4号）、医疗器械临床试验质量管理规范（国家食品药品监督管理总局、中华人民共和国国家卫生和计生委员会令第25号）、医疗器械临床评价技术指导原则（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）等法规的相关规定开展临床试验或临床评价。开展临床试验的，申请人应当提交临床试验协议、伦理委员会批件、临床试验方案和临床试验报告。同时应注意以下要求：（1）确保受试人群具有代表性。（2）明确产品种类、规格以及在临床试验中的用途。（3）临床试验例数为受试者人数，而不是使用产品的数量。（4）试验持续时间应根据受试者的状况和产品预期用途确定，例如：受试者的需要应用的时间、产品允许留置人体的时间等。（5）临床对照一般采取随机同期对照的方式，即受试者随机分配至试验组和对照组，同期进行临床试验，最后将结果进行比较。应明确对照产品注册证号、生产厂家等信息。（6）应明确进行临床研究的科室、临床负责人、参与者等信息。（7）对临床试验中如何正确使用产品，产品注册申请人应提供必要的培训。（十二）产品的不良事件历史记录 无（十三）产品说明书和标签要求产品说明书和标签的编写应符合医疗器械说明书和标签管理规定（国家食品药品监督管理总局令第6号）的要求。所提交的文本和标签样图应内容清晰、完整。说明书中所描述的适用范围、应用技术、禁忌症等应与产品的临床评价保持一致。产品的描述、结构组成、货架有效期等应与综述资料和研究资料中所描述及验证的内容一致。还应根据产品类型，执行YY1027-2018牙科学 水胶体印模材料、YY 04932011牙科学 弹性体印模材料中使用说明书的要求，包装和标识的要求。应提示与产品配合使用的配件，如螺旋混合头等。由于牙科印模材料产品的贮存条件、适宜贮存和凝固反应的温度范围、室温变化、调和速度以及比例、手工调和时手及指尖温度、湿度、组分质量或体积与调和后的质量或体积的变化、印模在口内放置的最短时间、印模材料从口腔内取出至灌注石膏期间允许的最短和最长的时间间隔均可能对牙科印模产生影响，以上内容应在说明书中有相应的提示性内容。（十四）产品研究要求应至少在以下方面开展研究。1.原材料控制明确产品的起始物质，列明产品生产过程中由起始物质至终产品加工过程中所需全部材料（包括主材及所有辅材）的化学名称、CAS号、化学结构式/分子式、分子量及其分布（如适用）、使用量/组成比例、来源和纯度（如适用）、符合的标准和申请人的验收标准及相关的安全性评价报告，建议以列表的形式提供。并说明原材料的选择依据及来源。应明确材料中的金属成分（如铂催化剂、锡催化剂）。应说明原材料的选择依据及其来源。原材料不得人为添加已列入相关法规及指令禁止的或未经毒理学评估的物质。对于首次用于此类产品的新材料，应提供该材料适合用于预期适用范围的安全性、有效性相关研究资料（包括但不限于该成分的化学品材料安全数据表以及无毒性、致癌性、致突变性、刺激或致敏的证据等）。2.产品性能指标及确定依据应根据产品设计特点提交有关性能的研究资料包括物理性能以及与质量控制相关的其他指标的要求，所采用标准及试验方法的理论基础或实施依据。3.配伍性研究资料申请人应考虑临床实际使用时组合使用对相容性的可能影响，针对以下内容提交研究资料：对说明书中指明的与申报产品相匹配的石膏产品的配伍性，是否符合要求提供研究资料。申请人需根据相容性结果，在说明书及标签中给出产品临床应用范围的相关信息。4.可逆印模材料的可重复使用特性如适用，应针对材料在未开封的主容器中首次暴露于液化/凝胶周期以后，可以液化的次数提供相应的研究资料。5.螺旋混合头匹配性如说明书中匹配使用的螺旋混合头等配件有多种选择，应针对混合配件提供验证资料，确保产品的安全性和有效性。6.生物相容性评价研究牙科印模材料产品是与人体表面（口腔粘膜）短期接触的产品，生物相容性评价应遵循GB/T 16886.1医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验相关要求，生物相容性评价资料可以考虑（但不限于）包括以下方面：（1）医疗器械生物学评价的策略和所含程序。（2）医疗器械所用材料选择的描述。（3）材料表征 医疗器械材料的定性与定量的说明或分析； 医疗器械材料与市售产品的等同性比较。（4）选择或放弃生物学试验的理由和论证。（5）已有数据和试验结果的汇总。（6）完成生物学评价所需的其他数据。具体生物学评价试验项目应参照YY/T 0268-2008牙科学 用于口腔的医疗器械生物相容性临床前评价 第1单元:评价与试验项目选择确定，建议考虑：粘膜刺激试验、致敏性试验、细胞毒性试验。7.产品消毒验证应当提交产品印模中至灌注石膏之前所有消毒处理方法的选择依据、消毒程序的描述。产品的消毒程序应经过确认并进行常规控制，对消毒效果提交验证报告。消毒方法的选择应至少考虑以下因素：产品与消毒方法间的适应性；消毒方法对产品安全性和有效性的影响。所提交的资料应能证明提供消毒过程不会改变印模材料安全性和有效性。8.产品有效期和包装研究产品有效期是指产品在一定的温度、湿度、光线等条件的影响下保持其物理、化学、生物学和微生物学性能的期限。有效期的研究应贯穿于产品研究与开发的全过程。对首次注册未提交实时老化研究资料的，建议申请人在产品上市后进行实时老化研究以确定产品的实际稳定性，并在延续注册时提供资料。牙科印模材料有效期验证一般包括产品有效期验证和包装验证。（1）有效期验证：提供产品有效期及有效期验证资料。在有效期验证试验中，应在稳定性研究中应监测整个有效期内确保产品安全性和有效性的关键参数，如在产品技术要求中所描述的参数，并提交所选择测试方法的验证资料。在验证资料中，将所选参数具有至少95可信区间位于有效期可接受限度内的时间作为最终有效期。若选择加速老化有效期验证试验，应说明所用加速条件的合理性。例如，在标准温度和升高温度情况下的降解机制应该是等效的，即温度改变而Arrhenius曲线的斜率保持不变。在不能证实等效性时，即不同温度下可由不同机制引起产品失效，应提交额外的合理性说明。在进行加速老化试验研究时应注意：产品选择的环境条件的老化机制应与宣称的贮存、运输环境条件下产品老化的机制相匹配。加速老化研究试验的具体要求可参考YY/T0681.1-2009无菌医疗器械包装试验方法 第1部分：加速老化试验指南。除产品的货架寿命之外还应模拟实际使用过程，对于产品开启后的稳定性进行研究，研究范围应当至少包括产品的性能、微生物限度、印模材料从口腔内取出至其内灌注石膏期间的稳定性。（2）包装验证：在宣称的有效期内以及运输储存条件下，保持包装完整性的依据。 产品包装验证可依据有关国内、国际标准进行（如GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169等），提交产品的包装验证报告。包装材料的选择建议考虑以下因素：包装材料的物理化学性能；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学保护；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适合性。其包装验证的资料内容应与包装说明中给出的信息相符。对于不适用的因素应阐述不适用的依据。7. 其他资料：证明产品安全性、有效性的其他研究资料。三、审查关注点（一）产品主要性能指标是否执行了国家/行业的强制性标准，性能指标的确定能否满足产品的安全有效。（二）说明书中关于产品的描述是否明确，符合相关标准的要求。（三）生物学评价内容是否完整，是否符合医疗器械生物学评价 第1部分： 风险管理过程中的评价与试验（GB/T 16886.1-2011）的要求，可接受准则是否合理。一般来说，不同型号的产品稠度或性状不同，企业应对产品的生物学评价的典型性进行充分说明，说明不同型号成分是否相同，且成分含量的差异不应对生物相容性产生不利影响。四、编写单位山东省食品药品监督管理局审评认证中心。附录:不同类型印模材料凝固反应原理一、藻酸盐印模材料凝固反应原理藻酸盐印模材料的凝固过程是各组分在溶液中电离出离子并发生置换与交联反应的结果。以藻酸钠为例，当藻酸钠（NanAlg+）与硫酸钙在溶液中发生相互作用时，钠离子（Na+）与钙离子（Ca2+）置换。由于Ca2+与Na+电荷的差异，为达到平衡，当两者发生置换反应时，一个Ca2+取代两个相邻的Na+，从而使得两个藻酸盐分子之间产生交联，反应最终形成具有立体网状结构的藻酸钙凝胶弹性体。二、琼脂印模材料溶胶-凝胶转变原理溶胶中琼脂分子链上众多的羟基容易在分子内部和分子间形成氢键，当琼脂溶胶的温度低于一定温度时，分子热运动能量降低，分子间形成大量的氢键，使线性大分子通过氢键交联成网状结构，导致溶胶失去流动性而变为凝胶。凝胶后的网状结构中充满作为分散介质的水分。这一过程是可逆的，当凝胶温度高于一定温度时，分子热运动能量增加，破坏了分子之间的氢键，使凝胶变为溶胶。三、弹性体印模材料凝固反应原理缩合型硅橡胶印模材料缩合型硅橡胶基质糊的端羟基聚二甲基硅烷与催化糊剂的硅酸乙酯的4个乙氧基发生缩合反应，由线型分子胶连成网状缩聚物，同时声称可挥发的乙醇小分子，释放出少量热量。加成型硅橡胶印模材料基质糊剂中的端乙烯基聚二甲基硅氧烷的交联剂含氢硅油分子上的硅氢键在催化糊剂中的有机含铂化合物的催化下发生加成反应。由于含氢硅油分子上有一定数量的硅氢键，反应结果形成网状结构大分子，使材料凝固成弹性体。应当注意的是，如果体系中有-OH（主要来源为水）存在，那么在加成反应的同时也会发生继发反应，生成氢气。如果灌制模型过程中生成氢气，会导致模型表面形成气泡，因此，加成型硅橡胶印模在取模后应当放置一段时间，以便氢气溢出。聚醚橡胶印模材料在阳离子引发剂（烷基芳香磺酸酯）的作用下，聚醚的反应性端环乙亚氨基打开，形成端基为阳离子的中间产物，该中间产物仍然具有引发活性，继续与其他聚醚分子的端环乙亚胺基反应，反应产物依然有引发活性，继续与其他聚醚分子的端环乙亚胺基反应，反应产物依然有引发活性。如此不断进行着分子链的增长，最终形成具有良好弹性的长链大分子。聚硫橡胶印模材料聚硫橡胶与过氧化铅产生缩合脱水反应，聚硫橡胶两端硫醇基上的两个氢与过氧化铅中的氧结合，产生脱出2个分子水，使聚硫橡胶的低分子链与链之间连接成为高分子缩合物。 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