佩乐能治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎干扰素

佩乐能治疗佩乐能治疗HBeAgHBeAg阳性阳性慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 再论再论HBeAgHBeAg消失的意义消失的意义为什么谈这个话题？为什么谈这个话题？n两篇最新论文谈提供了有关两篇最新论文谈提供了有关HBeAgHBeAg状态与肝病严重状态与肝病严重性及干扰素治疗后的转归性及干扰素治疗后的转归 -HBeAgHBeAg阳性和阴性慢乙肝患者预后不一阳性和阴性慢乙肝患者预后不一 - -抗病毒治疗后抗病毒治疗后HBeAgHBeAg状态与疗效和预后有关状态与疗效和预后有关 - -HBeAgHBeAg消失或血清转换率与消失或血清转换率与HBsAgHBsAg消失或血清转换有关消失或血清转换有关 - -HBeAgHBeAg消失或血清转换时间及其转换率与干扰素最终疗消失或血清转换时间及其转换率与干扰素最终疗 效有关效有关 - -干扰素联合核苷类药物抗病毒治疗有新认识干扰素联合核苷类药物抗病毒治疗有新认识抗乙肝病毒治疗的终点抗乙肝病毒治疗的终点nHBV DNAHBV DNA达到不可测水平达到不可测水平nHBeAgHBeAg消失或血清转换消失或血清转换nALTALT复常复常n组织学改善组织学改善nHBsAgHBsAg消失或血清转换消失或血清转换问题一问题一n在采用核苷类或干扰素抗乙肝治疗过程中，在采用核苷类或干扰素抗乙肝治疗过程中，如果如果HBeAgHBeAg仍然为阳性，你是否会考虑是否仍然为阳性，你是否会考虑是否停药？停药？ Yes or no Yes or no？问题二问题二n以以HBV DNAHBV DNA达到不可测水平为考核指标、最达到不可测水平为考核指标、最大限度和长期抑制病毒复制为目的的抗病大限度和长期抑制病毒复制为目的的抗病毒治疗理念是正确的，但是：毒治疗理念是正确的，但是：Liaw YF:Hepatol Int (2009) 3:425433发生率 (例/100,000 人年)调整的相对危险 (95% CI)发生率发生率相对危险相对危险累积发生率累积发生率 (%)Liaw YF:Hepatol Int (2009) 3:425433 Hepatitis flares occur frequently during the HBeAg-positive phase, patients with a longer HBeAg-positive phase could conceivably have more frequent or prolonged necroinflammatory liver damage, leading to a higher degree of hepatic fibrosis or cirrhosis development.随访时间随访时间: 平均随访平均随访11年年 (中位时间中位时间 6.6年年, 范围范围 1.1-16.5年年)Lin SM:J Hepatol,2007,46:4552累积发生率累积发生率Lin SM:J Hepatol,2007,46:4552答案和结论答案和结论nHBeAGHBeAG消失或血清转换（而不仅仅是消失或血清转换（而不仅仅是HBV HBV DNADNA消失），才能达到最大限度地减少严重消失），才能达到最大限度地减少严重肝病的发生的目的肝病的发生的目的n干扰素抗病毒治疗一旦达到治疗终点，有干扰素抗病毒治疗一旦达到治疗终点，有望获得治愈或接近治愈望获得治愈或接近治愈B 细胞细胞 抗病毒抗病毒免疫调节免疫调节ThNK细胞细胞CTL抗原提呈细胞抗原提呈细胞 (DC)肝细胞肝细胞免疫调节：免疫调节：MHC I MHC I 表达增强；激活表达增强；激活CTLCTL细胞及细胞及NKNK细胞细胞抗病毒：诱导抗病毒：诱导2,5-OAS2,5-OAS及蛋白激酶的表达，分解病毒及蛋白激酶的表达，分解病毒52 周治疗结束周治疗结束010203040 50佩乐能佩乐能 (n=136) 佩乐能佩乐能 + LAM(n=130) %29%44%P=0.0178 周随访结束周随访结束36%35%P=0.91Janssen et al. Lancet 2005( (佩乐能佩乐能 100100 g 32Wg 32W5050 g 20Wg 20W，随访随访2626周周) )Janssen et al. Lancet 200552 周治疗结束周治疗结束78 周随访结束周随访结束010203040 50佩乐能佩乐能 佩乐能佩乐能 + LAM %7%5%7%7%HBeAg消失者中, 19%达到HBsAg转阴问题三问题三n干扰素治疗后干扰素治疗后HBsAgHBsAg消失或血清转换率远远消失或血清转换率远远高于自然状态或核苷类药物，但是可否进高于自然状态或核苷类药物，但是可否进一步提高疗效？一步提高疗效？EASL:Journal of Hepatology 50 (2009) 227242P=0.0546%34%0%10%20%30%40%50%ALT3*ULNALT3*ULNP=0.05Janssen, congress presentation.Janssen, congress presentation.P=0.036*P=0.28P=0.29ALT 4 ULNALT 4 ULNAm J Gastroenterol 2006;101:2523EASL： Journal of Hepatology 50 (2009) 227242Buster EH, et al. Am J Gastroenterol. 2009;104:2449-2457.Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135:459-467患者分组及基线水平患者分组及基线水平Buster EH, et al. Am J Gastroenterol. 2009;104:2449-2457Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135:459-467Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135:459-467Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135:459-467HBV DNA HBeAgHBeAg消失与消失与HBV DNA抑制抑制Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135:459-46735%15%21%8%0%10%20%30%40%50%60%HBeAg消失消失HBsAg消失消失佩乐能佩乐能+LAM佩乐能单药佩乐能单药P=0.14P=0.10Buster EH, et al. Am J Gastroenterol. 2009;104:2449-2457Buster EH, et al. Am J Gastroenterol. 2009;104:2449-2457n治疗期间，下列指标是否有助于应答预测治疗期间，下列指标是否有助于应答预测? ?u一定时间内的一定时间内的HBV DNAHBV DNA下降的下降的LogLog数数u治疗早期的治疗早期的HBsAgHBsAg浓度浓度u2424周时的周时的HBeAgHBeAg浓度浓度uHBeAgHBeAg消失的早或晚消失的早或晚n血清血清HBsAgHBsAg浓度监测能否有助于浓度监测能否有助于: : u制订个体化的疗程制订个体化的疗程u判断达到持续病毒学应答的可能性判断达到持续病毒学应答的可能性u判断获得完全应答的可能性判断获得完全应答的可能性(ALT(ALT正常正常, HBV DNA, HBV DNA阴性阴性, , HBeAgHBeAg血清转换血清转换) )Hepatology 49, 5: Suppl., 2009n优化疗程优化疗程u24 周疗程是否对以下患者同样有效周疗程是否对以下患者同样有效: nHBeAg 阳性阳性n基因基因A或或B型型u对以下患者对以下患者, 延长疗程至延长疗程至48周以上能否提高疗效周以上能否提高疗效:nHBeAg 阴性阴性n基因基因D型型nPEG IFN 联合高耐药屏障的核苷类似物联合高耐药屏障的核苷类似物n研发出有效的免疫学检测指标研发出有效的免疫学检测指标Hepatology 49, 5: Suppl., 2009