英国耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA感染的预防和治疗指南

英国耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的预防和治疗指南经广泛查阅耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的预防和治疗相关文献综述，并进一步参考英国MRSA抗生素敏感性资料而制定本指南。对由MRSA引起的普通感染的治疗，携带点（carriage sites）MRSA的根除，外科病房感染的预防提出了一些建议。处理此类问题适用的现有几种抗生素以及将来可能适用的新情况。内容：1. 基本情况介绍2. 英国耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）抗生素耐药性的普遍性3. 糖肽类的使用4. 皮肤和软组织感染4.1 脓包和疖4.2 溃疡和肿痛（sores）4.3 蜂窝织炎和外科病房感染4.4 静脉灌注点5. 尿道感染6. 骨骼和关节感染7. 菌血症和心内膜炎8. 呼吸道感染9. 眼睛和中枢神经系统感染10. 携带菌的根除11. 外科手术感染的预防12. 总结注意：所述药物剂量均为成人剂量而非儿童剂量1. 基本情况介绍英国MRSA感染控制指南曾经由英国抗菌化疗学会和医院感染学会在1986年和1990年联合出版，并在1998年联合感染控制护理协会出版一次。随着更新的抗生素，例如新糖肽类抗耐药菌抗生素替考拉宁（teicoplanin）、奎宁环基硫甲基普那霉素/二乙氨乙基-磺酰基普那霉素IA(quinupristin/dalfopristin)和利奈唑胺（linezolid）等授权使用，抗生素耐药性健康特别顾问委员会(Healths Special Advisory Committee on Antimicrobial Resistance，SACAR)要求三家专业机构修订该指南。工作组尽可能地对三期临床试验中的非授权化学物纳入考虑范围。SACAR要求指南不能像以前的指南那样只专注于MRSA感染的预防和控制，而应扩大范围涵盖MRSA的实验室诊断和易感性试验。英国并不缺乏治疗MRSA的有效抗生素。本指南着眼于解决医院和社区内成年人和儿童MRSA感染的预防和治疗（MRSA的实验室诊断和易感性试验发表在December 2005 issue of JAC and guidelines for the control and prevention of MRSA in hospitals are due to be published in the Journal of hospital Infection)。 文献检索从1998年到2003年，使用MEDLINE和EMBASE在线检索，设限范围人类研究和英文出版。本指南的建议附有分类分级以标定支持该建议证据的水平和力度。分类采用SACAR和CDC的证据评级。每一建议根据现有的科学资料、理论原理、适用性和经济影响来分类，分类如下：IA. 强烈建议执行，有设计良好的试验、临床或者流行病学研究强烈支持；IB. 强烈建议执行，有一定的试验、临床或者流行病学研究支持，并有坚实的理论原理支持；IC. 应邀执行，只有在联邦或州的规则或标准授权下执行，或者代表制定的协会标准；II. 建议执行，有建议性的（非权威性的）临床或流行病学研究支持，或有某理论原理支持；未解决问题，没有可供建议，没有一致意见或功效没有足够证据。因为通常没有充足的证据支持哪一种抗生素可供选用，对于过敏或者耐受性较低的病人，本文没有详细论述可供替换的抗生素优选方案。因为往往没有足够证据或迹象提示哪一种抗生素可供选用，所以对首选抗生素过度敏感或缺乏耐受的患者，我们没有把这些患者的替代用药纳入讨论范围。然而，如果对引述的抗生素敏感性相关资料仔细分析，在本指南里包含的大量抗生素选择（方案）其实对可能的合适选择（方案）已有所提示。过去十年里，尤其是在英国，MRSA引起的感染在一些国家已大幅上升。引用新西兰的话来说:“总之，监护不力、医护人员不足、人员培训不够、病人过载、缺乏隔离、频繁的病人和医护人员的挪位以及对感染控制程序的重视不足等导致MRSA和其它院内感染风险上升。虽然MRSA在社区中的出现上升趋势，但仍主要与医院、康复和家居的病人相关。源于社区的MRSA有时来自既往卫生保健环境或家庭接触中的隐性感染？（silent acquisition），有一项研究认为隐性感染？（silent acquisition）与过去照料住院病人超过5天有关。带有Panton-Valentine leucocidin（毒力基因）的真正的社区获得性MRSA也未必有多少共同新特征。MRSA难以控制，其存活（能力）或因抗生素使用增加而增强，虽然美国卫生保健流行病学会详尽分析了其潜在干扰因素，但并未就抗生素（使用）方针得出任何有效的常规控制方案。MRSA新克隆株的选择（进化）意味着用于预防和治疗它的抗生素也将变化。一株抗生素耐药株的演化和传播时序不好描述，但抗生素使用必须及时适应国家有时甚至是地方抗生素耐药流行趋势。总而言之，英国的抗生素使用类似于诸如芬兰等低MRSA流行国家，在外科领域回到过去使用第一代头孢菌素（cephalosporins），减少使用第三代头孢菌素和氯林可霉素/氯洁霉素,减少使用头孢他啶和环丙沙星将有助于减少MRSA的不同医院的流行。抗生素使用方针调整后的卫生保健部门比医院MRSA流行率低，但结果难以评价。显然，头孢菌素和氟喹诺酮类的大量使用在MRSA环境选择中至关重要， 正如大环内酯类、青霉素甚至氨基糖甙类(aminoglycosides),但证据还有待完善。曾有研究认为喹诺酮的使用与MRSA携带菌周期延长有关。最近的SHEA指南强调了良好的抗生素工作（stewardship）尤其是氟喹诺酮类使用的重要性。抗生素使用的减少过去也曾与某种克隆株抗药性的根除有关，例如，20世纪70年代丹麦和伯明翰市四环素使用的减少与MRSA四环素耐药株的减少有关。然而,这不是解决问题的根本方法，因为存在其它干扰因素，比如抗生素控制管理措施也许会遭遇抵制。高皮肤浓度的抗生素包括氟喹诺酮类、大环内酯类、四环素和lincosamines。有关限制这些化学物的使用所能达到的效果，尤其是它们在减少MRSA演化方面的价值，相关信息甚少，但这些化学物用于抗性表皮葡萄球菌却广为人知，尤其是与喹诺酮联用。在当前英国MRSA对四环素普遍易感的情况下，如果广泛使用大环内酯类和氟喹诺酮类治疗呼吸道感染，这也许对MRSA演化起到促进作用。MRSA最低抑制浓度上升株和万古霉素及替考拉宁临床耐药株的出现值得关注，因为这些耐药株的出现可能促使（医生）使用更昂贵和更少用的新抗生素。一些菌株上存在的vanA基因提示它来自革兰氏阳性细菌，但多数分离株的耐药性源自非转化机制。英国出现的万古霉素耐药性和中间抗性的金黄色葡萄球菌，其出现尽管有警示意义，但在世界上并不多见。然而，根据法国和比利时的调查来看，少数具有更高糖肽类最低抑制浓度的MRSA株（hetero-GISA；GISA是指糖肽类中间耐受型金黄色葡萄球菌glycopeptide intermediate-insistence S. aureus)在英国可能更具普遍性。尽管有文献谈到这种菌株个体治疗的失败，但这些菌株的可靠检测很困难，同时，对其异质抗性（hetero-resistance）是否与治疗失败相关还缺乏系统研究。这种菌株可能具有更高的万古霉素最低抑制浓度。替考拉宁易感性减低的MRSA菌株在英国已有描述，有一株广泛流行菌株甚至已经详细定义，并被命名为EMRSA-17。替考拉宁耐药株也在法国已有报道。体外易感的万古霉素治疗失败病例已有发生。对万古霉素最低抑制浓度1 mg/L（成功率7/42)易感株感染较之于最低抑制浓度1 mg/L（成功率10/21)易感株感染对万古霉素治疗更有可能失效。这与辅助基因调控子的II组多态性有关，这还需要证实。可以认为，最低抑制浓度在1-4 mg/L之间的MRSA感染应该使用其它治疗（方案），因此，用万古霉素治疗MRSA时通常应该确定其万古霉素最低抑制浓度。也可以这样认为，在常规临床实践中，用其它检测方法来诊断其多态性会有所帮助。值得注意的是，上述遗传标记也与hetero-GISA表现型的获得有关。需要指出的是本研究中治疗失效与30天死亡率变化无关，但会反应万古霉素治疗无效的治疗变化。2025 mg/L高浓度万古霉素并不能提高疗效，这表明对hetero-VISA (此处VISA是指万古霉素抗性？中间型金黄色葡萄球菌, vancomycin-intermediate S. aureus) 耐药现象未必要采取提高药物剂量的措施，也不表明治疗一定要更高的药物血清浓度。然而，并未特别针对hetero-VISA MRSA感染中选用更高剂量治疗方案能否获得更好疗效进行评估。多数已发布的指南着重解决感染控制措施而对长期监护和急性期的抗生素优选重视不足。本工作组以前发布的指南仅有有关化学治疗方面的简短内容。本指南明确针对金黄色葡萄球菌抗菌化学治疗方面。大多研究表明MRSA比甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（methicillin-susceptible S. aureus，MSSA)具有更高的死亡率，这也可根据meta-analysis分析得出。难以解释之处在于MRSA感染往往来自医院，当需要在医院逗留的其它疾病辅助因子存在时，不能把死亡率都规因于抗生素耐药性单个因素。有两项研究表明，从-内酰胺抗生素改用合适的治疗方法治疗甲氧西林耐药株，48小时以内相对短期的延误不会影响疗效。对于MSSA菌株，氟氯西林（flucloxacillin）或氯洒西林（cloxacillin）是更好的选择，而且它们由口服摄入，管理便利。对易感菌株的菌血症和呼吸道原发灶病人，这些药物较之于糖肽类更安全且治愈率更高。其它因素包括急性期生理指征在总体上预测菌血症死亡率方面显得也很重要。糖尿病的有效控制、脓肿的引流和诸如静脉输液管等病源的清除在预后上非常重要。使用-内酰胺与其说是出于存活率的考虑，毋宁说是出于病人安全、便利和价格便宜等的考虑，但是万古霉素治疗MSSA感染病人具有更高的复发率，这意味着当感染株为易感株时-内酰胺不失为更好的选择。不过，用糖肽类或-内酰胺治疗MSSA金葡菌菌血症病人的总30天死亡率在两项研究中大体相当。有关比较氯洒西林或氟氯西林和萘夫西林或其它青霉素酶抗性（penicillinase-resistant）青霉素的研究资料很少，没有理由存在太大差别。氟氯西林或氯洒西林仍然是治疗感染金黄色葡萄球菌社区病人的重要抗生素，但在高MRSA流行区如医院等环境疗效欠佳。氟氯西林在英国是治疗MSSA的权威选择药物，也是非MRSA高流行区优选的经验治疗方案。究竟罹患人群中MRSA流行到达什么程度才应该弃用氟氯西林或其它青霉素酶-稳定型（penicillinase-stable）青霉素，这一点还存在争论，但10的耐药率业已作为革兰氏阴性感染中避免使用庆大霉素的经验指标，我们推荐在用isoxazolyl penicillins青霉素或头孢菌素治疗金黄色葡萄球菌感染的时候使用同样的阈值。这个阈值可以根据感染的严重程度进行相应调整，如果已知金黄色葡萄球菌菌株的抗生素易感性，应尽可能用糖肽类和利奈唑胺对氟氯西林进行后继治疗II类。本文其余部分讨论了MRSA感染的治疗。2. 英国MRSA抗生素耐药性的流行状况为了解MRSA感染在医院和社区内存在的威胁程度，本工作组搜集了英国MRSA感染抗生素耐药性的流行信息。调查涉及范围包括欧洲抗生素耐药性监测系统（European Antimicrobial Resistance surveillance System，EARSS）血培养分离株监测调查，MRSA对菌血症的影响(来自英格兰、威尔士和苏格兰独立研究)，收集了200103年英国MRSA菌血症抗生素耐药率方面信息，其中包括多药耐药和地区变异系统信息。菌血症监测报道存在77的环丙沙星耐药株，67的红霉素耐药株,35的甲氧苄氨嘧啶耐药株，12的庆大霉素耐药株，4的四环素耐药株，2的夫西地酸钠/梭链孢酸钠（sodium fusidate）耐药株和1的利福平耐药株。为了对所收集信息进行补充，2004年我们发送了一份问卷到全英国各大医院，以搜集医院7天内住院病人中MRSA感染数量和病情方面信息。从309位MRSA感染病人获得详细资料，在占到全国总数15的45个微生物诊断实验室的所有解剖点？。 部分结果参见附录。重要发现包括： MRSA在老年病人中问题突出（82患者为60岁以上病人）； 92和72的菌株分别具有氟喹诺酮类和大环内酯类耐药（BSAC菌血症监测上述指标分别为77.5和67.5）； 多数分离株对对四环素, 梭链孢酸,利福平和庆大霉素敏感； 12已检测菌株对莫匹罗星具有抗药性。 大约50治疗措施包括单独使用糖肽类或与其它抗生素合用(见附录中表A2)。英国MRSA流行株对其它抗生素的敏感性允许用药的多样性。在预期性菌血症监测和我们的调查中，四环素、大环内酯类和利福平的抗药率比已发表资料中有关英国菌株抗药率要低，后者菌株来自更广泛的菌血症患者。英国菌血症病人中分离的多数MRSA属于两个克隆系:EMRSA-15 (新命名法为ST22-MRSA-IV) 和EMRSA-16 (新命名法为ST36-MRSA-IV)。2001年，26家医院报道的95MRSA和EARSS引起的菌血症都属于EMRSA-15 (60)或EMRSA-16 (35)。25医院中的19家有两种同时存在。虽然这些克隆系可以根据其抗药性模式特点为实验室识别鉴定，但有必要建立持续的国家监测来追踪它们在社区的变异和亚型发展趋势。 诸如脉冲场电泳PFGE之类的分子分型技术能够确定主要的克隆类型和鉴别抗生谱发生了变化的亚型，疫情暴发时，有必要对其地方特性和敏感性与时间的变化关系进行调查。3.糖肽类的使用在英国万古霉素已广泛用于肠道外治疗，有关全面使用糖肽类的明确指南必不可少，比利时为恰当使用糖肽类发布国家指南为讨论这一问题提供了基础。 这些指南建议糖肽类治疗可以用于下列情形:新生儿血管内插管；高MRSA流行区的住院烧伤病人；血管插管引起的严重脓血症伴导管不能移除和病人血流不稳定；prosthetic valve人工泵心内膜炎；非确定性的异物性或外科术后脑膜炎。糖肽类不能用于下列情况：轻微或中度艰难梭菌肠炎（Clostridium difficile colitis）；心内膜炎的预防（伴有青霉素过敏的高风险病人除外）；外科性预防，除非患者确为MRSA携带者或假肢植入？（prosthetic implants ）时有疫情暴发；连续活动性腹膜透析（CAPD）插管、血液透析插管或其它静脉插管时的预防性用药；对嗜中性粒细胞缺乏所致发烧（neutropenic fever）开始96小时的经验性给药；仅从一次血培养中分离出凝固酶阴性葡萄球菌（coagulase-negative staphylococci）。本指南不是针对局部MRSA情况制订，对这种情况外科预防应予以相应调整。我们对比利时有关糖肽类的使用表示支持，但是，我们认为对于葡萄球菌抗生素耐药性局部流行已影响到抗生素选用时的外科预防（用药），或者嗜中性粒细胞引起的败血症患者如果存在严重的line infection且病人曾有MRSA培养阳性，这时我们提倡早期使用万古霉素。Category IB虽然有证据表明万古霉素每日2g一次性使用也能取得满意疗效，但万古霉素的药效模式表明对于肾功能良好的病人，还是12小时用药一次为益。如果是用替考拉宁，采用负荷量和足量给药，例如6 mg/kg每日一次很有必要，即使这样，替考拉宁治疗的血管内感染病例仍有可能失败。替考拉宁的药物代谢动力学难以预测，有研究认为低剂量会导致治疗失败，有建议认为应对替考拉宁治疗进行治疗药物监督但未获广泛实施。普通感染首剂血药浓度10 mg/L，心内膜炎的治疗20 mg/L，预后良好。第一天用药两次，每次400 mg的负荷量s很重要: 也可以开始就一次性给更高的用药量。该建议是考虑到万古霉素首剂510 mg/L血药浓度可能与其毒性峰值有关，万古霉素的毒性峰值可从trough level推算出来。万古霉素首剂血药浓度与其毒性的关系在现有纯化的万古霉素上尚未得到证实，过去20年里与毒性有关的研究也甚少。有迹象表明万古霉素首剂10 mg/L与更快的退热关系密切，这阻碍了外周血白细胞计数的上升，如果首剂20 mg/L则没有毒性现象。以1525 mg/L首剂浓度进行的另一项研究在疗效或毒性上没有发现有何差异。治疗首剂血药浓度与微生物的最低抑制浓度（MIC）有关，有研究认为现在推荐的浓度区间过低。综合考虑上述因素，我们建议万古霉素首剂pre-dose上限最好为1520 mg/L。较之于目标药物低谷浓度（target trough doses）1015 mg/L，连续使用万古霉素用药浓度维持在2025 mg/L不会改变其临床疗效，亦无副作用。没有迹象表明提高剂量可以改善预后，但没有毒性作用表明改变剂量还是可行的。似乎MRSA感染的（治疗）失败与最低抑制浓度更高但仍然（对该抗生素）敏感的菌株关系甚为密切，这使得对剂量的研究发现让人深感困惑。可以预料的是最低抑制浓度0.5 mg/L的菌株，使用更高剂量和血清治疗浓度更合适，疗效也会更好。有证据表明当前儿科领域万古霉素使用的剂量方案通常产生前剂量？（predose）血药浓度5 mg/L，这甚至低于急需改变的给药优化和剂量建议现行标准。4. 皮肤和软组织感染皮肤和软组织的感染总是难以鉴别究系葡萄球菌克隆化（colonization）还是感染。发热、外周血白细胞计数上升和诸如C反应蛋白等炎症因子增加有助于提示存在感染。根据某研究所预测模式，溃疡和肿痛（sores）的存在是预示可能发生MRSA所致菌血症的一个独立指标，如果没有系统的、积极的抗菌治疗，要清除这些病灶将很困难，因此，这些病灶是感染还是克隆化，其界定尤显重要。4.1 脓包和疖脓包和疖通常源于社区感染，MRSA所致感染流行原因还不清楚，但根据经验其流行在英国并不多见。 然而，我们发现在世界范围存在社区内MRSA所致感染的上升趋势。我们注意到在欧洲这些菌株对四环素、梭链孢酸和卡那霉素/新霉素抗药性上升。针对这种情况，我们不提供任何治疗MRSA菌株引起的脓包和疖的建议，这将在以后的指南中综述。Category II4.2 溃疡和肿痛（sores）克隆化比感染更常见，作为根除治疗的一部分，有时克隆化的溃疡需要进行系统治疗。如果存在蜂窝织炎、邻近处的骨髓炎（见后）或菌血症，也必须进行治疗。4.3 蜂窝织炎/surgical site 感染最近启动的一项有关皮肤和软组织报告建议应特别注意几类抗菌剂的局部耐药率，尤其是对MRSA耐药率。对伴有糖尿病、外周血管病、静脉功能不全（venous insufficiency）、病态肥胖和恶病质？（ill patients）患者的感染治疗建议应先排除MRSA。头孢曲松（Ceftriaxone）、头孢唑林（cefazolin）和氟氯西林（flucloxacillin）对MRSA均无效果，氯林可霉素/氯洁霉素多半也无效果(见后).糖尿病患者肢体MRSA感染的治疗用药有大量抗生素可供选用。在这一重要领域我们所能提供的建议非常有限，因为尽管这种感染流行很广，但对MRSA引起该类型感染的治疗已发表的资料却非常有限。尤其是有关用四环素治疗的资料，比用二甲胺四环素治疗的资料还要少，至于在没有硫胺类情况下？使用甲氧苄氨嘧啶的资料，根本就没有。四环素或甲氨苄氨嘧啶与甲基异噁唑合剂（Co-trimoxazole）单独使用或联合使用。还没有发表有关二甲胺四环素和其它四环素（治疗）大规模比较的资料。二甲胺四环素在体外具有抗某些四环素抗药株的活性，但在英国四环素和强力霉素Doxycycline具有抗EMRSA-15活性，而且这种趋势在1989年-1995年具有上升趋势。二甲胺四环素对四环素抗药株的耐药性只是局限于有限菌株，当然，这也许与流行株有关。BSAC指南没有解释应如何进行二甲胺四环素纸片药物敏感性检测？。二甲胺四环素具有其它四环素没有的副作用，如果菌株对其它四环素敏感，就没有必要选用二甲胺四环素。因为与硫胺类成分相关的副作用，甲氨苄氨嘧啶与甲基异噁唑合剂（Co-trimoxazole）在英国很大程度已遭弃用。据报道，欧洲MRSA甲氨苄氨嘧啶与甲基异噁唑合剂耐药率为53-76之间。我们认为，因为体外实验表明四环素类对当前英国菌株具有活性，应该更广泛地用于成人皮肤和软组织感染，除非这些感染有可能引起菌血症或心内膜炎的高度风险。 Category IB万古霉素对蜂窝织炎疗效的信息很少。曾有替考拉宁治疗蜂窝织炎的治愈率达80的报道。糖肽类口服难以吸收影响了它在（病人）住院期间的早期释放，除非能安排替考拉宁非肠道家庭治疗。然而，其它药物也能成功治疗敏感株并作为后续治疗。（例如），已有利奈唑胺治疗的成功报道。 利奈唑胺可以用于早期治疗，因为有证据表明其疗效确切。利奈唑胺曾用于糖尿病患者，但用于（试验研究中用于）疗效比较的药物对MRSA没有耐药性，而且MRSA病人数量较小。如果利奈唑胺真能提早出院，其昂贵药价也算物有所值。已有文献报道采用随机和开放性标记（open label）的方式比较研究万古霉素和利奈唑胺用于治疗皮肤和软组织感染，对外科病区感染进行系列（subset）分析。其临床治愈率相当，但利奈唑胺的细菌根除效果往往更好。Tigecycline是一种新四环素衍生物，具有更广谱的抗菌性，包括抗MRSA性能。截至2005年中期，该药在英国尚未授权，因此有关该药信息和剂量建议还不清楚。该药在美国已获授权。Daptomycin在英国也尚未获授权，而在美国已获授权并用于软组织感染治疗，疗程更短疗效等同万古霉素。早期报道显示非肠道用药，奎奴普丁达福普汀也许同样有效。新万古霉素/替考拉宁类似物,包括dalbavancin、oritavancin和telavancin正在临床试验中，它们的药物代谢动力学可能会具有更少的维持药量并可用于门诊病人非肠道抗生素治疗。dalbavancin早期试验显示一周用药两次与现在用药方案具有相同效果。Oritavancin和telavancin需每天用药。我们建议对于具有高风险菌血症的皮肤和软组织感染，应该考虑用糖肽类或利奈唑胺治疗。Category IA利福平和梭链孢酸对MRSA抗药率在这些抗生素广泛使用的地区可能会比较高。澳大利亚部分地区一些菌株的扩散可能与利福平3060的耐药率有关。20世纪80年代，国际上对这些抗生素的耐药现象非常罕见，但在许多欧洲国家（当时）利福平耐药率达14-58。这种现象当前在英国仍很罕见。利福平和梭链孢酸或甲氧苄氨嘧啶不应单独使用，而应与其它药物联合应用，这取决于菌株的抗生素敏感性。各种联合用药（方案）药效证据不够充分，只有资料表明应用甲氨苄氨嘧啶与甲基异噁唑合剂（Co-trimoxazole）而不要在没有硫胺类（sulphonamides）情况下用甲氧苄氨嘧啶。 局部用药的抗生素, 诸如莫匹罗星和梭链孢酸, 已用于包括感染压迫性肿痛？（infected pressure sores）等浅表部位，并作为涂剂用于鼻端预防腹膜透析出口处感染、血液透析导管插口感染或整形外科局部感染。在大量细菌存在的情况下，局部性抗生素可能会导致耐药株的出现，如果没有系统地治疗，建议不要轻易使用。然而，联合用药用以预防还没有相关报道。此建议完全有别于指南早期版本中的建议。高莫匹罗星耐药株成为一个日益迫切的问题，在EMRSA-16株中日益常见，但莫匹罗星耐药株在英国还不是很常见（见附表）。其它局部性抗生素如洗必泰（chlorhexidine）、triclosan或povidone-iodine也可能会有效，但应注意可能会有洗必泰和cetrimide耐药株存在，triclosan耐药株的出现和GISA及GRSA （glycopeptide-resistence S.aureus ，GRSA)对总酚（phenolics）耐药现象。在一项双盲安慰剂控制研究中发现，每天2次，每次600mg的高剂量利福平与每日3g oxacillin或每日2g万古霉素联用并不能提供疗效，但也没有发现利福平耐药株。利福平、喹诺酮或梭链孢酸钠/夫西地酸钠（sodium fusidate）单独使用往往会出现耐药现象。建议同时使用体外药敏试验证实具有特异抗菌性或可能抗菌性的两种抗生素以防一次突变导致耐药株的出现。将另一种抗生素与利福平联合用于治疗MRSA感染和携带菌清除在英国和其它几个国家已有一些评价。也有推荐梭链孢酸联用的。在临床实践中，尽管联用了二甲胺四环素、梭链孢酸甚至是万古霉素，但利福平耐药株仍有出现。有关梭链孢酸联用后耐药株的出现情况文献很少。动物模型中的研究结果也很少：万古霉素可以预防或者仅能减少利福平或梭链孢酸耐药性的出现。这些差异的原因尚不完全清楚，因此，过于频繁地在各种情况下使用利福平显然极不明智。在治疗生物膜上，利福平的耐药率与细菌的数量有关。在克隆化的清除试验中，利福平耐药现象更多地和甲氨苄氨嘧啶与甲基异噁唑合剂（Co-trimoxazole）联用发生，与新生霉素联用耐药现象相对较少。在万古霉素存在情况下，临床上出现梭链孢酸的耐药现象的报道只是偶有提及。没有文献报道万古霉素与梭链孢酸联用能否提高疗效。如果金黄色葡萄球菌对红霉素和梭链孢酸都敏感，也有人建议两者联用治疗骨和关节感染。梭链孢酸和甲氨苄氨嘧啶与甲基异噁唑合剂还未发现耐药现象。虽然有比较研究认为万古霉素更有效，但甲氨苄氨嘧啶与甲基异噁唑合剂单独用药也有疗效。我们建议对于单一抗生素治疗失败的感染，可考虑联用利福平和梭链孢酸、或糖肽类和梭链孢酸，但仅限于体外药敏试验这些药物仍有活性的情况。必需对这些联合用药进行正式的临床试验；Category II虽然一次突变致耐药的MLSB机制可能发生，但如果菌株为红霉素耐药株，通常不推荐单独使用氯林可霉素/氯洁霉素【这里转折似乎有问题！】。因此，曾有建议单独使用氯林可霉素/氯洁霉素治疗红霉素敏感株。对于红霉素耐药株，建议应在有红霉素的情况下做氯林可霉素/氯洁霉素耐药性特异性检测，结果如显示可诱导耐药现象则报告为存在耐药性，虽然常见的一次突变所致耐药对治疗的影响研究极其有限。对红霉素敏感的MRSA菌株在法国报道日趋增多，在英国一些红霉素耐药性总体流行趋势下降的地方也有所见。我们建议氯林可霉素/氯洁霉素可以考虑用于治疗红霉素敏感MRSA菌株，因为氯林可霉素/氯洁霉素耐药株的出现需要两次变异且该药生物利用率较好。Category IB关于外科特殊情况的MRSA感染治疗信息很少。整型外科义眼？（prostheses）并发感染的治疗很困难？。MRSA感染现已成为血管移植后最常见感染因素，这比其它细菌更常见，可以导致移植失败、患者死亡和截肢。但英国一些涉及多中心的研究报道感染率很低。利福平预防下血管移植虽然能有效防止表皮葡萄球菌感染，看来却不能防治MRSA感染。4.4 静脉灌注点应根据蜂窝织炎所在位置，是否存在系统败血症，会否导致远处位置的感染等，对感染的严重性进行估计。如果感染很严重，例如有脓（pus）,硬化（induration）或蜂窝织炎，或者有通道感染（穿孔性感染，而不仅仅是局部的红斑（erythema），就有必要进行静脉点滴诸如糖肽类或利奈唑胺等抗生素，并尽快切除the line？。因为菌血症高风险以及与之相伴的高病死率，治疗必须快速和高效。自限性红斑的轻微感染往往只需切除the line并口服治疗就足够。我们建议对于严重的静脉位点感染，应静脉点滴糖肽类或利奈唑胺之类的抗生素，轻微感染用其它口服抗生素就可以收到良好疗效。Category IB5. 尿道感染（尿道感染）治疗取决于抗生素敏感性及其在泌尿系统的药物浓度，因为缺乏糖肽类在该系统感染疗效、价值、毒性以及其它抗生素的有效性等方面的资料，我们不推荐使用糖肽类。可以选用的药物包括呋喃妥英、甲氧苄氨嘧啶或四环素类，MRSA菌株中四环素敏感株比甲氧苄氨嘧啶敏感株更常见，对甲氧苄氨嘧啶耐药性正在日渐增多。MRSA能轻松获得对氟喹诺酮类耐药性以及泌尿系统具有更多更密集的细菌提示应该尽可能地使用其它药物，即使细菌在体外实验中对该药敏感。我们建议，对于肾功能正常患者，四环素类应为治疗由敏感MRSA菌株所致泌尿系统感染的首选药物，甲氧苄氨嘧啶或呋喃妥英可选择性使用。Category II6. 骨和关节感染骨和关节感染往往需要长期治疗，其抗生素选用取决于感染菌株的药敏性和患者的病情。MRSA在社区感染中比较罕见，研究表明糖肽类系统用药对MRSA引起的急性网孔/多孔（cancellous）骨感染有效。万古霉素在骨皮质浓度往往难以让人满意，替考拉宁用于门诊病人治疗能减少住院治疗成本。动物模型实验在没有利福平的情况下万古霉素治疗有时效果欠佳。喹诺酮虽然在动物模型实验中有效，但却甚少用于临床实践，因为喹诺酮耐药株非常普遍。对于急性假肢（prosthetic）感染，尽快手术（通常在症状出现2天内）对于成功维持假肢（prosthesis）极其重要。相反，对于慢性感染，科清创术移除假肢、骨科用石膏?(cement)和坏死骨片（sequestra）则对提高成功率至关重要。万古霉素对修复性关节成形术中的cement beads和抗生素充填丙烯酸粘合剂假肢（PROSTOLAC，prosthesis of antibiotic-loaded acrylic cement）也许会有效。当前，因为存在骨髓抑制的风险，利奈唑胺授权用于治疗疗程不可超过28天， 在疗程超过2周的患者中5-10有骨髓抑制。曾有报道MRSA所致骨感染利奈唑胺临床治愈率为 57.5 (19/33)。每周至少得做包括血小板计数在内的血液监测一次。也有报道使用6-10周疗程的利奈唑胺成功用于治疗11/14例MRSA所致假肢关节感染，这类患者一般不宜进行外科治疗。奎奴普丁达福普汀曾用于少数骨和关节感染病例。梭链孢酸也可以考虑为糖肽类辅助用药，因为该药显然具有更好的骨渗透性，但这还缺乏系统临床评定。 需要注意的是，梭链孢酸药物浓度在慢性炎症性骨比非炎症性骨中要低得多，甚至可能低于该药的最低抑制浓度。利福平也可考虑与糖肽类联用，因为根据体外实验和一些实验模型中的研究表明，利福平具有抗生物膜（细菌的一种生态）活性。对利福平的药物相互作用描述远较梭链孢酸丰富。利福平和梭链孢酸可联合口服使用，这对55病例有效，但往往对肝功能存在较大副作用而不得不停用。体外实验利福平无论单独还是联合用药，耐药现象非常罕见，但临床实践中利福平耐药现象就会凸现出来。梭链孢酸在美国未获授权：（因为）它还需要进一步平价。氯林可霉素/氯洁霉素也曾成功用于治疗源于社区MRSA感染的骨或关节感染。甲氨苄氨嘧啶与甲基异噁唑合剂（Co-trimoxazole）也曾用过，但其副作用往往导致用药中止，同时，这种治疗会导致胸苷依赖性和甲氧苄氨嘧啶耐药性的小克隆变异株出现，这与氨基糖肽类或糖肽类治疗情况一样。我们建议对MRSA所致假肢关节感染应联合使用万古霉素和利福平或万古霉素和梭链孢酸，其它可供考虑的骨和关节MRSA感染口服联合用药（方案）为利福平外加氟喹诺酮类、甲氧苄氨嘧啶或梭链孢酸之一种，要求菌株对两种抗生素均敏感。Category II氯林可霉素/氯洁霉素可考虑用于红霉素敏感变异株所致感染治疗，口服用药。Category IB7. 菌血症和心内膜炎MRSA菌血症往往与住院史有关，即使入院诊断为菌血症（意即未获根治）:其与真正社区获得性感染的鉴别诊断非常重要，因为两者在毒力和耐药性上有差异。血管内导管相关感染必需格外小心，与之伴随的心内膜炎可能影响抗生素治疗的持久性。5-15病例伴有心内膜炎。最近资料表明，虽然同一时期内MSSA菌血症患儿基本保持静态，但儿童MRSA菌血症自1990年以来一直在上升。除了菌血症性肺炎（bacteraemic pneumonia），糖肽类作为MRSA菌血症治疗选用药物已获得广泛关注，虽然对其comparator drugs（试验对照药物？）的对MRSA有效性往往不明。有证据表明万古霉素对MSSA的疗效比-内酰胺差，如果因为需要对MRSA进行抗菌治疗而根据经验采用万古霉素治疗，不妨直接用-内酰胺治疗。根据研究资料显示，-内酰胺抗生素在治疗右侧新内膜炎上极具优势，对菌血症亦然。随后研究表明，对于MSSA菌血症患者，存在心内膜炎和万古霉素治疗均预示着菌血症复发或迁延不愈，即使静脉导管移除也一样。而用萘夫西林（nafcillin）治疗则没有菌血症或病情反复。万古霉素治疗的高复发率和移除导管失败的情况在没有心内膜炎的金黄色葡萄球菌（包括MRSA和MSSA）菌血症患者中也有报道。血液透析患者MRSA感染也与心内膜炎高发生率有关，脓毒性关节炎与血管内导管原位留置也存在类似联系，需进行MRSA特异性或把MRSA考虑在内的万古霉素治疗，其3个月内死亡率更高，而较之于MSSA菌血症治疗费用也更高昂这句话的翻译未必准确。因此，改进抗生素和感染控制措施在血透中心尤显重要。治疗包括MRSA在内的金黄色葡萄球菌菌血症，应选用万古霉素而非替考拉宁，除非替考拉宁血药浓度可以测定或者在实际应用中掌握了高剂量（的使用）（6 mg/kg，约800 mg/天）。用低剂量替考拉宁(200 mg/day)治疗的早期研究，因未使用负荷量s，其失败难以解释。而1200 mg/day应给药量又价值不菲。 有迹象显示利福平和万古霉素联合使用对简单的菌血症疗效有所提高，但这种说法来自一项未经证实的研究。梭链孢酸可以作为利福平的替代品而与万古霉素合用。 没有证据表明氨基糖甙类与糖肽类合用能提高治疗MRSA菌血症或心内膜炎的成功率，应尽可能避免其合用，因为这会增加其毒性作用。一项研究显示利奈唑胺似乎比替考拉宁更具疗效，但在一项随机双盲控制试验中两者疗效相当。对于曾分离出MRSA的嗜中性粒细胞性发热患者，如果患者存在严重的静脉导管所致感染，这提示应用糖肽类进行治疗，在比利时的指南中建议越快越好。其它可供选用的抗生素药物取决于菌血症的来源和地方耐药率。与氯霉素和amikacin联合用药（方案）有治疗失败的研究报道。有限的研究资料显示利奈唑胺或奎奴普丁达福普汀和万古霉素一样对治疗简单的菌血症有效，可供极其罕见的GISA或GRSA菌血症选择用药，当然，在这些感染中可供选用的药物很丰富，难以达成共识。MRSA奎奴普丁达福普汀耐药现象在pristinamycin广泛使用的法国已有文献报道，对利奈唑胺耐药的金黄色葡萄球菌也有报道，但比较罕见。对daptomycin耐药的报道也已出现。治疗包括源于MRSA的心内膜炎和其它心内感染（例如起搏器线）的指南最近已由BSAC发布。起搏器所致感染应移除起搏器，抗生素治疗同假关节感染。对于简单菌血症需要维持至少14天抗生素治疗，但可从以前的非胃肠道用药改由口服药物治疗。充足的维持治疗和局部感染灶的清除很重要。现已开发了一种利用跨食管超声心动仪（trans-oesophageal echocardiography）以确定是否需要对导管所致菌血症进行治疗延期的方法。金黄色葡萄球菌菌血症患者跨食管超声心动仪检测到心瓣膜活动情况（vegetations）的可能性是跨胸廓超声心动仪的三倍。我们建议简单菌血症用糖肽类或利奈唑胺治疗至少要维持14天以上，如果患者已有心内膜炎或存在心内膜炎高风险，需要更长时间的治疗，应通过跨食管超声心动仪对病情评估。Category IA