非ST段抬高性ACS抗栓治疗从循证到实践

非非STST段抬高段抬高性性ACSACS抗栓抗栓治疗治疗 从循证到实践从循证到实践 北京协和医院心内科 张抒扬继继2002年年 ACC/AHA 和和 ESC 分别发表分别发表关于关于 NSTE-ACS 的治疗指南以来，的治疗指南以来，NSTE-ACS的抗栓有多项进展的抗栓有多项进展2007年年6月月European Heart Journal发表发表“ ESC Guidelines for the Management of NSTE-ACS ”2007年年8月月Circulation刊登刊登 “ ACC/AHA Guidelines for the Management of UA/NSTEMI ”从循证到实践从循证到实践指南指南 临床调研临床调研 / 注册研究注册研究 NSTEMI发病率在增加发病率在增加p0.01p0.01NSTEMI 院内死亡率院内死亡率 / 1年死亡率年死亡率G ldberg RJ 多个血管床出现动脉粥样硬化血栓形成病变多个血管床出现动脉粥样硬化血栓形成病变的患者事件发生率较高的患者事件发生率较高更新的发生率按年龄和风险因素调整更新的发生率按年龄和风险因素调整*TIA、稳定心绞痛、其它动脉缺血性事件，包括外周动脉疾病恶化稳定心绞痛、其它动脉缺血性事件，包括外周动脉疾病恶化Steg PG et al. JAMA 2007;297(11):119712062007年年ACC/AHA和和ESC指南指南危险评估成为治疗推荐中初始而关键的一环：危险评估成为治疗推荐中初始而关键的一环：2007 ACC/AHA NSTEACSCLASS IIa1. Use of risk-stratification models, such as the TIMI or GRACE risk score or the PURSUIT risk model, can be useful to assist in decision making with regard to treatment options in patients with suspected ACS. (Level of Evidence:B)双重抗血小板治疗是双重抗血小板治疗是NSTEACSNSTEACS治疗的基石治疗的基石Libby P. Circ 2001;104:365,1.介入介入 / 溶栓治疗溶栓治疗3.肝素肝素 / LMWH4.Beta受体阻滞剂受体阻滞剂1.改善生活方式改善生活方式2.控制危险因素控制危险因素 4.他汀类他汀类1.控制危险因素控制危险因素3.Beta受体阻滞剂受体阻滞剂4.ACEI5.他汀类他汀类一级预防一级预防ACS急性期处理急性期处理二级预防二级预防阿司匹林显著降低阿司匹林显著降低NSTE ACSNSTE ACS患者的死亡或心梗发生率患者的死亡或心梗发生率4个随机研究的个随机研究的Meta分析：分析： 死亡死亡/心梗相对降低心梗相对降低 53Theroux P, et al. N Engl J Med 1988;319:11051111.Theroux P, et al. Circulation 1993;88:20452048.Cairns JA, et al. Can J Cardiol 1989;5:239246.Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:7186ECS NSTEACS guideline 2007. 不同地区不同地区ASAASA常用剂量差异较大常用剂量差异较大ASA dose100 mg101199 mg200mgPeters RJ, et al. Circulation 2003; 108:16827.ESC 2008 satellite symposium- with permission of Pr. Mehta不同研究间接比较：不同研究间接比较：高剂量高剂量ASAASA不能带来更多获益不能带来更多获益00.51.01.52.05001500 mg 34 19160325 mg19 2675150 mg12 3275 mg 3 13Any aspirin65 23Antiplatelet BetterAntiplatelet WorseASA Dose # Trials OR* (%)*Odds reduction. Treatment effect p 0.0001.Odds RatioAntithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324:71-86.ESC 2008 satellite symposium- with permission of Pr. Mehta2007年年ESC NSTE-ACS指南对阿司匹林的建议指南对阿司匹林的建议 如无禁忌，所有患者都应服用阿司匹林，如无禁忌，所有患者都应服用阿司匹林， ， 长期维持剂量为长期维持剂量为75100 mgA A2007年年AHA/ACC NSTE-ACS指南对阿司匹林的建议指南对阿司匹林的建议A A 如无禁忌，应长期服用如无禁忌，应长期服用ASA的安全性和有效性已经过百年证明的安全性和有效性已经过百年证明ASA已为超过已为超过3亿人服用亿人服用ASA已成为治疗动脉血栓病已成为治疗动脉血栓病(AT)的金标准的金标准约约10%的病人不能耐受的病人不能耐受ASA（美国（美国50000例例CAD病人病人18%）约约838%的病人有的病人有ASA抵抗抵抗对急性期患者，单用对急性期患者，单用ASA作用较弱作用较弱NSTE-ACSSTE-ACS非介入治疗非介入治疗PCI溶栓治疗溶栓治疗Antithrombotic Trialists CollaborationAntithrombotic Trialists CollaborationCLASSICSCLASSICSPCI- CUREPCI- CURECREDOCREDOARMYDA 2ARMYDA 2ISAR REACTISAR REACTISAR SWEETISAR SWEETBASKET- LATEBASKET- LATE保守治疗保守治疗Antithrombotic Trialists CollaborationCLARITYCLARITYCOMMITCOMMITAntithrombotic Trialists CollaborationCOMMITCOMMIT非介入治疗非介入治疗Meta-Analysis: Clopidogrel Pretreatment Convincingly Reduces MI Before and After PCIClopidogrel NoTrialPretreatmentPretreatment PCI-CURE3.65.1CREDOn/an/aPCI-CLARITY4.06.1Overall3.75.5ClopidogrelNoTrialPretreatmentPretreatmentPCI-CURE2.94.4CREDO6.07.1PCI-CLARITY3.3 5.4Overall3.95.51.00.252.00.51.00.252.00.5OR (95% CI)FavorsPretreatmentESC 2008 satellite symposium- with permission of Pr. MehtaSabatine MS, et al. JAMA 2005; 294(10):1224-32氯吡格雷显著降低氯吡格雷显著降低NSTE-ACS保守治疗保守治疗患者的死亡患者的死亡/心梗心梗/卒中发生卒中发生率率NEJM 2001; 345: 494CURE研究：研究： 12,563 例病人例病人, 不鼓励不鼓励GP IIb/IIIa & 早期侵入性治疗早期侵入性治疗 RRR 20%, p0.001氯吡格雷氯吡格雷 + ASA(9.3%)安慰剂安慰剂 + ASA(11.4%)死亡、心梗和卒中死亡、心梗和卒中随访时间随访时间 （月）（月） 03 6 9120.00.020.040.060.080.100.120.140.150.100.050.00100200300400Days of follow-up12.6%8.8%P = 0.002N = 2658Clopidogrel+ ASA*Placebo+ ASA*累累积积事事件件发发生生率率* In addition to other standard therapies.Mehta et al for the CURE Investigators. Lancet. 2001;358:527-533.PCI-CURE：氯吡格雷显著降低：氯吡格雷显著降低PCI患者的患者的死亡死亡/心梗心梗/卒中发生率卒中发生率31%RRR随访时间随访时间 （天）（天）在采用不同治疗策略的在采用不同治疗策略的NSTEMI/UA患者中患者中氯吡格雷治疗的氯吡格雷治疗的1年终点事件年终点事件*发生率均明显降低发生率均明显降低Fox et al. Circulation 2004; 110(10):1202-8. 0.200.150.100.050.00100200300PlaceboClopidogrelRR: 0.80 (0.69-0.92)随访时间随访时间 (天天)累积风险累积风险 (%)0.200.150.100.050.00100200300PlaceboClopidogrelRR: 0.82 (0.69-0.96)0.200.150.100.050.00100200300PlaceboClopidogrelRR: 0.72 (0.57-0.90)0.200.150.100.050.00100200300PlaceboClopidogrelRR: 0.89 (0.71-1.11)随访时间随访时间 (天天)累积风险累积风险 (%)* * 主要终点事件主要终点事件: :死亡死亡/MI/MI/卒中卒中 双重抗血小板治疗并不增加中、重度出血风险双重抗血小板治疗并不增加中、重度出血风险随机分组随机分组后时间后时间(天天) 中、重度出血危险度中、重度出血危险度/天天安慰剂安慰剂+阿司匹林阿司匹林氯吡格雷氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林Bhatt DL,Flather MD, et al. J Am Coll Cardiol. 2007 May 15;49(19):1982-8 2007年年NSTE ACS指南指南对氯吡格雷的推荐进一步加强和明确对氯吡格雷的推荐进一步加强和明确Clopidogrel: recommendations (ESC 2002) - 对对 ACS病人病人 , Clopidogrel 作为急性期作为急性期和长期治疗至少和长期治疗至少 9-12 个月。超过这一水平的治个月。超过这一水平的治疗则取决于病人的风险状况和医生的疗则取决于病人的风险状况和医生的 ( Clopidogrel :recommendations (ESC 2007) - 随后每随后每天给以天给以 , 除非有过高的出血风险除非有过高的出血风险 Clopidogrel 应维持应维持12个月个月 ( ) .l开始使用时间？开始使用时间？l负荷剂量？负荷剂量？l持续用药的时间？持续用药的时间？l特殊情况的建议：如特殊情况的建议：如外科手术、停药、与外科手术、停药、与他汀类合用、血小板他汀类合用、血小板抑制率的监测等等抑制率的监测等等事事件件发发生生率率随机分组后时间随机分组后时间 （小时）（小时）0.00.0050.0100.0150.0200.025024681012141618202224RR= 0.66p=0.003Placebo+ ASA2.1Clopidogrel+ASA1.4 什么时间用？什么时间用？氯吡格雷减少严重缺血事件的作用氯吡格雷减少严重缺血事件的作用在在24小时内就显现小时内就显现34%RRRYusuf S. Circulation 2003;107:966* 随机分组后随机分组后24小时内小时内的的CV死亡死亡/MI/卒中卒中/严重缺血事件发生率严重缺血事件发生率用多大负荷剂量？用多大负荷剂量？Meta分析结果显示分析结果显示 高负荷剂量的临床效果更好高负荷剂量的临床效果更好高负荷剂量高负荷剂量标准负荷剂量标准负荷剂量研究项目研究项目高负荷剂量更好OR标准负荷剂量更好评价终点：评价终点：1个月内的心血管死亡个月内的心血管死亡 / MI高剂量、尽早用的现实意义高剂量、尽早用的现实意义 NSTE-ACSNSTE-ACS：PCIPCI的合适时机？的合适时机？时光匆匆，脚步匆匆时光匆匆，脚步匆匆GUSTO IV FRISC II RITA 3 TACTICS ISAR 高危病人早期高危病人早期( 48h )CAG / PCI病人在等待冠脉重建术时需面对再发心血管事件的风险：病人在等待冠脉重建术时需面对再发心血管事件的风险： 一个不安全期一个不安全期(a period of troubled water)。术前采用术前采用LMWHLMWH作抗凝治疗作抗凝治疗NSTE-ACSNSTE-ACS病人安全过渡到冠脉重建术的桥梁病人安全过渡到冠脉重建术的桥梁NSTE-ACS极高危病人即刻极高危病人即刻( 2.5h )行行PCI治疗治疗ISAR-COOL证明，即刻介入证明，即刻介入( 2.5h )优于延迟介入优于延迟介入( 86h) 其一级终点分别为其一级终点分别为5.9%和和11.6%( p=0.04)；P 0.05 vs. 300 mg LD ALBION研究：研究：高负荷剂量氯吡格雷起效更快高负荷剂量氯吡格雷起效更快103 名名 NSTE ACS患者随机接受患者随机接受300, 600 or 900 mg氯吡格雷治疗氯吡格雷治疗 比较最大血小板抑制比较最大血小板抑制 (5 M ADP)率和起效时间率和起效时间时间时间 (小时小时)(%) 抑制率抑制率300 mg负荷剂量达到血小板最大抑制的时间负荷剂量达到血小板最大抑制的时间Montalescot G et al. J Am Coll Cardiol 2006; 48:931-938.600900 mg负荷剂量达到同等血小板抑制的时间负荷剂量达到同等血小板抑制的时间2007年年ESC NSTE-ACS指南对氯吡格雷的推荐指南对氯吡格雷的推荐I IIa IIb III剂量剂量氯吡格雷，再以每天氯吡格雷，再以每天75mg维持剂量治疗。维持剂量治疗。 除非有极高出血风险，否则除非有极高出血风险，否则应维持使用应维持使用12个月个月阿司匹林禁忌，改用氯吡格雷阿司匹林禁忌，改用氯吡格雷考虑进行介入或考虑进行介入或PCI治疗的患者，治疗的患者， 以更快达到抑制血小板功能以更快达到抑制血小板功能B BA AA A2007年年AHA/ACC NSTE-ACS 指南对指南对氯吡格雷氯吡格雷的建议的建议I IIa IIb IIIB BA AA A如对阿司匹林过敏或胃肠道不耐受，应服用氯吡格雷（负荷剂量如对阿司匹林过敏或胃肠道不耐受，应服用氯吡格雷（负荷剂量300600mg，维持剂量，维持剂量75mg/天）天） 采用介入治疗的患者采用介入治疗的患者在冠脉造影诊断之前应在阿司匹林的基础上在冠脉造影诊断之前应在阿司匹林的基础上联合使用氯吡格雷（负荷剂量联合使用氯吡格雷（负荷剂量300600mg，维持剂量维持剂量75mg/天天）或静脉）或静脉GP IIb/IIIa受体抑制剂。受体抑制剂。采用保守治疗患者，应在其入院后采用保守治疗患者，应在其入院后尽早联合使用氯吡格雷（负荷尽早联合使用氯吡格雷（负荷剂量剂量300600mg，维持剂量，维持剂量75mg/天）阿司匹林和抗凝治疗，天）阿司匹林和抗凝治疗，至少持续至少持续1个月，最好持续个月，最好持续1年年美国心血管协会、美国心血管病学会、美国心血管血管造影和介入协会美国心血管协会、美国心血管病学会、美国心血管血管造影和介入协会、美国外科医师学会和美国牙科医学会及美国医师学会联合发表声明、美国外科医师学会和美国牙科医学会及美国医师学会联合发表声明(Circulation. 2007;115:&NA;-.)建议强调，高危病人药物洗脱支架植入后双重抗血小板治建议强调，高危病人药物洗脱支架植入后双重抗血小板治疗疗至少至少持续持续1212个月的重要性个月的重要性同时强调，应根据不同病人的情况小心选择植入药物洗脱同时强调，应根据不同病人的情况小心选择植入药物洗脱支架或普通支架、决定长期抗血小板治疗的可能性和获益支架或普通支架、决定长期抗血小板治疗的可能性和获益用多久？用多久？氯吡格雷氯吡格雷+ASA改善改善NSTE-ACS预后的作用的近期和远期都存在预后的作用的近期和远期都存在 氯吡格雷阿司匹林氯吡格雷阿司匹林安慰剂阿司匹林安慰剂阿司匹林每治疗每治疗1000例患者增例患者增加加 1 例出血例出血(p=0.66)每治疗每治疗1000例患者可减例患者可减少少10例事件发生例事件发生(p=0.01) 长期长期 (30 天天-1年年) 012345678死亡死亡/MI/卒中卒中危及生命的出血危及生命的出血每治疗每治疗1000例患者可例患者可减少减少12 例事件发生例事件发生(p=0.002)每治疗每治疗1000例患者增例患者增加加3例出血例出血 (p=0.10)发生率 % 急性期急性期 (12个月）应用氯吡格雷的临床效益个月）应用氯吡格雷的临床效益DES + 氯吡格雷氯吡格雷12个月个月(n=252) 氯吡格雷使用的特殊问题？氯吡格雷使用的特殊问题？ - 停药？停药？ 出院后抗血小板治疗情况出院后抗血小板治疗情况0.020.040.060.080.0100.012M12M74.7 74.7 8.5 8.5 6-12M6-12M1.6 1.6 17.2 17.2 3-6M3-6M0.9 0.9 6.6 6.6 1-3M1-3M4.8 4.8 16.4 16.4 ASAASAClopClopTRADE 中期报告，中期报告，2007Yusuf Circulation 2003;107:966增加的危及生命的出血例数增加的危及生命的出血例数减少的事件数减少的事件数 （心血管死亡（心血管死亡/心梗心梗/卒中）卒中）随访时间（月）随访时间（月）氯吡格雷氯吡格雷的临床净获益高于出血的风险的临床净获益高于出血的风险预防或增加的事件数（每预防或增加的事件数（每10000 10000 例例) )* 氯吡格雷每治疗氯吡格雷每治疗1000例例 中断氯吡格雷治疗对中断氯吡格雷治疗对 1年存活率的影响年存活率的影响存存活活率率%1.00.950.90.850.80 60 120 180 240 300 360(天天)ASA+PlavixP0.001存存活活率率%ASA+PlavixP0.001溶溶栓栓组组存存活活率率%ASA+PlavixP0.001存存活活率率%ASA+PlavixP0.0011.00.950.90.850.81.00.950.90.850.81.00.950.90.850.80 60 120 180 240 300 360(天天)0 60 120 180 240 300 360(天天)0 60 120 180 240 300 360(天天)Fox et al. Circulation 2004; 110(10):1202-8. 迟发性支架内血栓迟发性支架内血栓风险比风险比P 分叉病变分叉病变8.110.001LVEF每降低每降低 10%1.060.03Iakovou. JAMA 2005;293:2126过早停用氯吡格雷是过早停用氯吡格雷是DES迟发性血栓的重要危险因素迟发性血栓的重要危险因素内皮生长不良内皮生长不良血小板激活血小板激活支架内血栓支架内血栓CABG 术前术前5天停用氯吡格雷，可有效避免大出血天停用氯吡格雷，可有效避免大出血安慰剂安慰剂氯吡格雷氯吡格雷RRpCABG前前5天内停药或继续用药天内停药或继续用药N = 565N = 519CABG前前5天以上停药天以上停药N = 454N = 4562007年年ESC NSTE-ACS 指南对中止抗血小板治疗的建议指南对中止抗血小板治疗的建议不主张症状初现后不主张症状初现后内暂停双重抗血小板治疗（阿内暂停双重抗血小板治疗（阿司匹林氯吡格雷）司匹林氯吡格雷） 由于大的出血、或威胁生命的出血、或因为需要行某些由于大的出血、或威胁生命的出血、或因为需要行某些即使小出血也可能引发严重后果的外科手术（如颅脑或即使小出血也可能引发严重后果的外科手术（如颅脑或脊柱手术），应暂时停药。脊柱手术），应暂时停药。CABG应提前应提前停药。停药。除非有临床指针，不主张在治疗期内长期、或提前撤除除非有临床指针，不主张在治疗期内长期、或提前撤除阿司匹林、氯吡格雷或两者治疗。如欲停药、应对再发阿司匹林、氯吡格雷或两者治疗。如欲停药、应对再发缺血事件的风险（取决于基线的风险、是否植入缺血事件的风险（取决于基线的风险、是否植入/ 植入何植入何种支架、以及计划停药与初发事件和种支架、以及计划停药与初发事件和/或血运重建之间的或血运重建之间的时间窗）作时间窗）作氯吡格雷可以同所有的氯吡格雷可以同所有的降脂药合用降脂药合用C CC CC CB B低分子肝素抗凝治疗是低分子肝素抗凝治疗是NSTEACSNSTEACS抗栓中重要部分抗栓中重要部分依诺肝素（克赛）是依诺肝素（克赛）是ACC/AHA 指南指南唯一被推唯一被推荐使用的低分子肝素荐使用的低分子肝素保守治疗策略保守治疗策略紧急介入策略紧急介入策略普通肝素IAIA依诺肝素依诺肝素IAIA戊聚糖钠IBIB比伐卢定IB依诺肝素（克赛）是唯一被指南推荐使用的低分子肝素，依诺肝素（克赛）是唯一被指南推荐使用的低分子肝素，并且是最高级别的推荐并且是最高级别的推荐2007 ACC/AHA 指南对于抗凝治疗更新的内容和依据一指南对于抗凝治疗更新的内容和依据一 -抗凝治疗选择更明确抗凝治疗选择更明确Anderson JL, et al. Circulation. 2007;116:e148-304.指南更新依据依诺肝素抗凝优势明确指南更新依据依诺肝素抗凝优势明确 -荟萃分析依诺肝素对比荟萃分析依诺肝素对比UFH疗效的疗效的6项研究项研究Bassand JP, et al. Eur Heart J. 28:1598-1660.Anderson JL, et al. Circulation. 2007;116:e148-304.指南更新的内容和依据二指南更新的内容和依据二 -延长抗凝未被推荐延长抗凝未被推荐ACC/AHA指南对于延长抗凝的建议指南对于延长抗凝的建议 对于出院后延长对于出院后延长LMWH治疗与急性期抗凝治疗与急性期抗凝相比，目前的试验研究提示无获益或未带来相比，目前的试验研究提示无获益或未带来进一步获益进一步获益 最终，对于延长抗凝治疗暂未纳入治疗推荐最终，对于延长抗凝治疗暂未纳入治疗推荐建议。建议。指南更新的内容和依据三指南更新的内容和依据三 -抗凝药物不宜交叉抗凝药物不宜交叉ACC/AHA指南对于抗凝交叉的建议指南对于抗凝交叉的建议 从从PCI前到整个前到整个PCI治疗过程中应维持一致的抗凝用药治疗过程中应维持一致的抗凝用药ESC指南对于抗凝交叉的建议指南对于抗凝交叉的建议 无论应用哪种抗凝药物，在无论应用哪种抗凝药物，在PCI治疗过程中应维持初始治疗过程中应维持初始用药，用药， 使用磺达肝癸钠者，可加用标准剂量的使用磺达肝癸钠者，可加用标准剂量的UFH（50-100IU/kg，静推），静推）依诺肝素的循证医学证据覆盖了全部依诺肝素的循证医学证据覆盖了全部NSTEACSN=3,171治疗期治疗期至少至少48小时小时, 最长最长8天天随访期随访期MI, myocardial infarctionASA, acetylsalicylic acid UFH, unfractionated heparinIV, intravenousCohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:447-52Goodman SG, et al. J Am Coll Cardiol 2000 平均治疗时间平均治疗时间依诺肝素依诺肝素3.5 天天 UFH 3.7 天天ESSENCE 皮下注射依诺肝素对非皮下注射依诺肝素对非ST段抬高心梗的有效性和安全性的研究段抬高心梗的有效性和安全性的研究The Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-wave Coronary Events (unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction)ESSENCE: 依诺肝素显著降低依诺肝素显著降低UA和非和非ST段抬高心梗患者段抬高心梗患者14天，天，30天时的三重终点事件的发生天时的三重终点事件的发生25201510502468101214161820222426283030普普 通通 肝肝 素素 依诺肝素依诺肝素入入 组组 后后 天天 数数 三重终点事件三重终点事件% %三重终点事件三重终点事件: 死亡，心梗或再发心绞痛死亡，心梗或再发心绞痛RRR 16.2%RRR 15.0%Cohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:447-52依诺肝素的安全性与普通肝素相当，依诺肝素的安全性与普通肝素相当， 不增加大出血风险不增加大出血风险出血出血大出血大出血107 (7.0%) 102 (6.5%) 0.57小出血小出血110 (7.2%) 188 (11.9%) 50% from baseline) UFH 依诺肝素依诺肝素 P 值值 (n=1529) (n=1578)Cohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:447-52ESSENCE中依诺肝素的卓越疗效持续至中依诺肝素的卓越疗效持续至1年 与普通肝素相比相对风险下降与普通肝素相比相对风险下降10普通肝素普通肝素依诺肝素02468101214月月0510152025303540死亡，心梗和再发心绞痛%RRR = 10%RRR = 10%P = 0.02235.7%,32.0%,Fox KAA. Heart 1998;82: I12-I14依诺肝素在ESSENCE研究中所显示(14和30天)的早期临床收益，一直维持到1年后；1年时，依诺肝素组病人发生死亡，心梗和再发心绞痛的危险性显著低于普通肝素组 ；1年时，依诺肝素组病人在药物经济学方面，比普通肝素有明显优势。Superior Yield of the New Strategy of Enoxaparin, Revascularization, & GlYcoprotein IIb/IIIa InhibitorsSYNERGY研究是评价依诺肝素用于介入抗凝的研究是评价依诺肝素用于介入抗凝的一项一项UA/NSTEMI的前瞻性、随机、开放、的前瞻性、随机、开放、多中心大样本研究多中心大样本研究 研究对象：研究对象： 计划行早期介入治疗的高危高危UA或或NSTEMI患者患者（患者按指南使用GP IIb/IIIa 抑制剂，联用ASA) 目的：目的： 评价和普通肝素（UFH）相比，依诺肝素的有效性和依诺肝素的有效性和安全性安全性下列3项至少符合2项： 年龄 60岁 ST 或暂时性 ST + CK-MB 或 肌钙蛋白依诺肝素IV 肝素主要终点：30天的死亡或心梗高危的非高危的非STST段抬高段抬高ACSACS患者患者随机化随机化(n = 10,027)ASA鼓励早期介入策略以及使用GPIIb/IIIa其他内科治疗遵循AHA/ACC治疗指南(-受体阻滞剂, ACE-I, 氯吡格雷，等等)60 IU/kg 12 IU/kg/hr (PTT 1.52x ULN 或 aPTT 50-70 秒)1 mg/kg 皮下注射，每皮下注射，每12小时小时PCI如果末次给药8小时内进行 无需静脉给药末次给药超过8小时 0.3 mg/kg 静脉推注SYNERGY Executive Committee Am Heart J 2002; 143:952-60.研究设计研究设计所有治疗人群分析的结果所有治疗人群分析的结果: 主要疗效终点依诺肝素至少与主要疗效终点依诺肝素至少与UFH疗效相当疗效相当SYNERGY研究的事后分析提示：研究的事后分析提示： 交叉使用抗凝药增加交叉使用抗凝药增加PCI患者出血危险患者出血危险Cumulative percentage of patientsCumulative percentage of patientsDays from random izationDays from random ization0 05 510 1015 1520 2025 2530 30UFHUFHEnoxaparinEnoxaparinSYNERGY. JAMA 20042010SYNERGY研究中连贯治疗组获益显著连贯治疗组连贯治疗组30天死亡和心梗二联复天死亡和心梗二联复合终点发生风险较合终点发生风险较UFH组降低了组降低了17.9%，且具有显著统计学意义，且具有显著统计学意义（P=0.0029)。提示提示NSTEACS患者，尤其是初始患者，尤其是初始使用依诺肝素、持续使用依诺肝素使用依诺肝素、持续使用依诺肝素和不交替使用抗凝药物的患者接受和不交替使用抗凝药物的患者接受依诺肝素治疗获益尤为显著。依诺肝素治疗获益尤为显著。SYNERGY (连贯治疗组)02468101214CABGNON CABGTIMI MINORGUSTOBLEEDING INDEX% PATIENTSENOXUFH连贯治疗组依诺肝素安全性与连贯治疗组依诺肝素安全性与UFH相当相当P = NSP = NSP = NSP = NSESC, MUNICH 28th SEPT 2004一开始就使用依诺肝素的病人有着好的预后持续使用依诺肝素的病人有着好的预后不交替使用抗凝药物 (包括在导管室)的病人 有着好的预后在依诺肝素治疗基础上、医生可以毫不犹豫地 送病人去做PCI交替使用抗凝药物增加出血SYNERGY研究表明研究表明持续使用依诺肝素的病人预后良好持续使用依诺肝素的病人预后良好不论病人介入与否，不论病人介入与否，依诺肝素依诺肝素降低死亡降低死亡/再梗相对风险再梗相对风险19%Petersen JL, et al. JAMA. 2004;292:89-96.FRAXIS 2 (那屈肝素) n=3468FRIC 3 (达肝素) n=1482TIMI 11B 4 (依诺肝素) n=3910ESSENCE 5 (依诺肝素) n=3171RRR-20% -15%-10%-5%0% 5% 10% 15% 20%0%3.9% -14.9%-16.2%1. Cohen M. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):113-212. The FRAXIS study group. Eur Heart J 1999;20:1553-62. 3. Klein W, et al. Circulation 1997;96:61-8. 4. Antman EA, et al. Circulation 1999;100:1593-601. 5. Cohen M, et al N Engl J Med 1997;337:447-52. 低分子肝素占优低分子肝素占优普通肝素占优普通肝素占优相对风险比相对风险比(RRR)显著性显著性 NSP=0.03P=0.02NS14天的复合终点天的复合终点 1依诺肝素依诺肝素是唯一被证实优于是唯一被证实优于UFH的的LMWH依诺肝素是唯一被指南推荐在依诺肝素是唯一被指南推荐在NSTEACSNSTEACS中优于中优于UFHUFH的的LMWHLMWH大量研究证明，低分子肝素可以有效治疗中危大量研究证明，低分子肝素可以有效治疗中危- -高危高危ACSACS短期使用依诺肝素短期使用依诺肝素2-82-8天，对患者提供至少天，对患者提供至少1 1年的保护年的保护在依诺肝素治疗在依诺肝素治疗8 8小时内，能保证小时内，能保证PCIPCI所需足够抗凝水平所需足够抗凝水平依诺肝素在依诺肝素在UA/NSTEMI中的作用总结中的作用总结依诺肝素在依诺肝素在ACS的剂量的剂量（基于临床研究的剂量）（基于临床研究的剂量）治疗治疗UA UA NSTEMI: NSTEMI: 1 mg/kg Q12h 1 mg/kg Q12h S.cS.c. . 联用阿司匹林联用阿司匹林2 28 8天天/ /直到稳定直到稳定PCI患者（按研究的用法）：患者（按研究的用法）：对于对于PCI前前8小时内皮下使用依诺肝素的小时内皮下使用依诺肝素的ACS患者患者=不追加不追加最后一剂最后一剂LMWH在在PCI前前 8小时小时 = = 在在PCI时追加依诺肝素时追加依诺肝素(0.3mg/kg) PCI前未用前未用LMWH抗凝的抗凝的ACS患者，患者，PCI时时用用0.5mg/kg或或0.75mg/kg静推静推本学术信息源于临床研究，仅供参考，详细用法用量请参见详细说明书；本学术信息源于临床研究，仅供参考，详细用法用量请参见详细说明书；赛诺菲安万特不推荐任何适应症以外的应用赛诺菲安万特不推荐任何适应症以外的应用平衡抗栓治疗的获益和出血风险平衡抗栓治疗的获益和出血风险BleedingriskThromboticrisk ESC Guidelines for the Management of NSTE-ACS 20071. 出血带来死亡，心肌梗塞和卒中的高风险出血带来死亡，心肌梗塞和卒中的高风险2. 大出血的发生率与大出血的发生率与NSTE-ACS急性期的死亡率一样高急性期的死亡率一样高3. 预防出血与预防缺血事件同等重要，可以明显减少死预防出血与预防缺血事件同等重要，可以明显减少死亡，心肌梗塞和卒中的风险亡，心肌梗塞和卒中的风险4. 对出血风险的评价应该成为治疗决策的一个重要组对出血风险的评价应该成为治疗决策的一个重要组成部分成部分平衡风险平衡风险缺血事件的危险因素缺血事件的危险因素停停OAT后复发后复发ACSLVEF30%多支血管病变多支血管病变不完全的血运重建不完全的血运重建出血事件的危险因素出血事件的危险因素颅内手术颅内手术经尿道前列腺切除术经尿道前列腺切除术需作广泛分离的手术需作广泛分离的手术基本危险因素基本危险因素老年人老年人女性女性肥胖肥胖心力衰竭心力衰竭肾功能衰竭肾功能衰竭并存疾病并存疾病1. Bertrand ME et al. Eur Heart J 2002; 23; 18091840.临床怀疑临床怀疑ACSACS体格检查体格检查ECG 监测监测,采集血样采集血样诊断明确诊断明确持续持续ST段抬高段抬高非持续性非持续性ST段抬高段抬高溶栓溶栓PCI高危高危低危低危强化：强化：GP IIb/IIIa,早期介入：冠脉造影早期介入：冠脉造影应激试验，冠脉造影应激试验，冠脉造影第二次肌钙蛋白测定第二次肌钙蛋白测定阳性阳性两次阴性两次阴性ASAPCI, CABG 或内科治疗取决于临床和造影情况或内科治疗取决于临床和造影情况*如果患者在5天内有可能进行CABG的话省略氯吡格雷总总 结结1 1、非非STST段抬高段抬高性性ACSACS治疗治疗的精髓的精髓抗栓抗栓2 2、抗栓与出血风险、抗栓与出血风险3 3、循证到实践循证到实践 Early days:Impression-based medicineYesterday:Eminence-based medicineToday:Evidence-based medicineThank you for attention.