第九章细胞周期及其调控机制

细胞周期及其调控机制高微微一、细胞周期概念细胞周期:指连续分裂的细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂完成所经历的整个序贯过程,它可分为4个时相，BPG1、S、G2和M期。细胞周期进程的实现有赖于各级调控因子对细胞周期精确而严密的调控，这些 调控因子的核心是细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CyclinDependent Kinase , CDK) CDK的正性调控因子一细胞周期蛋白 (Cyclin) CDK的负性调控因子一细胞周期蛋白依赖 性蛋白激酶抑制剂(CKI)二、CDKs与细胞周期调控MPF （Mphase promoting factor ,M期促发因子）：是M期细胞中的一些可诱 导间期细胞提前进入分裂期的因子，它遍 存于所有真核生物的M期细胞中。MPF 的组成部分是：催化亚基CDK：量保持恒定，受Cyclin调 节调节亚基Cydim在细胞周期的不同时相 中周期性地积累与分解MPF =CDK2-cyclin A复合物左为催化亚基CDK2 ,右为调节亚基cyclin A, cyclin A 的保守区插入到CDK2的催化部位，并以氢键结合MPF活性、Cdcl3、Cdc2的表达水平MPF activity Expression level of CdcIS- Expression of Cdc2G1SG211 Association with4. Association wih Cdk inhibitors (CKLs).2. Activating phosphorylation of threonine around position 161.11 Association with11 Association with3. Inhibitory phosphorylation of threonine 14 and tyrosine 15.ThrThr.11 Association with生物城CDK1的激活需要Th14和Tyd5去磷酸化和Tyrl61的磷酸化Cyclin作为蛋白激酶复合体的调节亚基，对CDKs起 正性调节作用。它们分别在细胞周期的不同时相中合成、 积累，并与相应的CDK结合，激活CDK的蛋白激酶活性, 从而调节细胞周期进程。表1cyclin-CDK复合物在特定的细胞周期时相被激活细胞周期依赖性激萌(CDK$)周期蛋白(cyclin)激离复合物的活性CDK4cyclin DL：D2,D3G期CDK6cyelm DL D2r D3G期CDK2cvclin E丿G/S转换CDK2cvclin AS期CDK1(CDC2)cvclin AJg2.m转换CDK1(CDC2)cyclin B分裂期CDK7cyclin 且CAK.细胞周期所有时相各亚型cyclin D1-3,在不同细胞中的表达量不同，但具有 相同的功效。Cdk4/6Mid G1Cyclin DCyclin ECdk2 (Rb ) + ( E2FLate细胞在生长因子的刺激下，G1期cyclin D表达，并与CDK4、CDK6结合，使下游的蛋白质如Rb磷酸化，磷酸化的Rb释放出转录因子E2F,促进许多基因的转录，如编码cyclinE. A和CDK1的基因。AnimalcellRestriction pointC(lk2/CycACdk2/CycECdk4, 6/CycDCyclin的周期性变化CDK的负性调控因子一CKI CKI :通过与Cydin对CDK的竞争性结合，拮抗Cyclin的作用，从而调节细胞周期的进程。CKI家族功能宝族成员INK4家族抑制CDK4/6的活性P15(INK4b)pl6(INK4a)P18(INK4c)P19(INK4d)Cip Kip家樓抑制q期的cyclui-CDKP21(Wafl,Cipl)复合物以及cyclia B-CDK1p27(Cip2)的活性P57(Kip2)CKI单独与CDK结合或与CDK-cyclin复合物结合以调节CDK活性五、细胞周期的关卡调控,IV卡翊芜条y Q2/M关卡Improper spindle formation (M arrest)S Phase生物城四个主要的检验点、_ _厶ATM （臼也乂也门也电d gm门m丿7 了/施“,抑制MCDK的活性 抑制G1-S期CDK的活性1CDC2&CHK1Damaged DNAATMtphorylation SitesTy roslne ferineV的 5MYTTDir14 1=CDK4780伴 P Ser795PSer807ZB11ATMS白参与Gt/S、S期、G2/M的关卡调控DNA damagep21 mRNACdkt| 200G ftSM ini Smwrr AswcibX InzIncrease in level of pS3| PCNA |Inhibition of Inhibition of cell cycleDNA rep1i(c仪除能 抑制CDK的激酶 活性，使细胞G1 期阻滞不进入S 期，还能与DNA 聚合酶6的辅助 因子PCNA(proliferatin g cell nuclear antigen)结合, 直接抑制DNA的 合成。基因活化引起靶基因p21转录，使细胞阻滞在G1期；p53蛋 白水平增加,细胞停滞在G2 _M期若週能通过共价键与cyclinB形成耦合物而被蛋白酶水解，使细胞由中期进入后期CMKr*44lionMDMJS phane CDNASfntfi40 RiVAWiWW是人类研究的第一个抑癌基因，去磷酸化Rb与促进 细胞分裂的某些转录因子（E2F, CAB-1蛋白等）结合，转录因子 活性被抑制，细胞周期停滞于G1期；cyclinD/CDK 4等激酶复 合体使Rb磷酸化失活,失活的Rb释放E2F等转录因子，促使细胞 进入S期。CDM 1特异性结合CDK4从而抑制cyclinD-CDK4的活性，P16蛋白可阻止 Rb的磷酸化，从而调节细胞周期，阻滞G1-S期的转变。可与cyclinECDK2、cyclinA-CDK2 cyclinD-CDK4 复合物结合 抑制其对底物的磷酸化作用，使细胞不能发生G1-S期的转换，停滞于G1期。. CDK、cyclin. CKI对细胞周期的调控Positive regulatorsGOMNegative regulatorsGrowth factors（CDC25A）G1b|p2?KIPl|（GycilnE）CDK2Cyclin BCDC2p19P21WAF1pl 30G1dDP1E2FCr-|p27KIPl|Cyclin ACDC2Cyclin ACDK2Proteins bordered in gray havebeen found to beO defective （mutant） in some cancer cells