药理学总论：拟抗副交感神经药

第六章第六章 拟副交感神经药拟副交感神经药 parasympathomimetiques拟副交感神经药拟副交感神经药parasympathomimetiques M、N受体激动药受体激动药 乙酰胆碱乙酰胆碱 M受体激动药受体激动药 毛果芸香碱毛果芸香碱 N受体激动药受体激动药 烟碱烟碱胆碱受体激动药胆碱受体激动药 agonists cholinergiques cholinomimetiques抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药anticholinesterases易逆性易逆性 新斯的明新斯的明 毒扁豆碱毒扁豆碱难逆性难逆性 有机磷酸酯类有机磷酸酯类 乙酰胆碱（乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）胆碱能神经释放的胆碱能神经释放的递质递质作用广泛，对作用广泛，对M、N受体选择性差受体选择性差性质不稳定，极性质不稳定，极易被胆碱酯酶水解易被胆碱酯酶水解无临床实用价值无临床实用价值药理研究重要药理研究重要工具药工具药【药理作用】【药理作用】M样作用样作用 心脏心脏 ：M2促进钾外流；主要影响心房促进钾外流；主要影响心房 负性频率：减慢心率 负性传导：窦房结、房室结、浦肯野纤维 负性肌力：减弱心肌收缩力。 血管舒张血管舒张：血管内皮血管内皮M3NO释放释放 平滑肌收缩平滑肌收缩：胃肠道、泌尿道、支气管胃肠道、泌尿道、支气管 腺体分泌增加腺体分泌增加：泪腺、唾液腺、汗腺、呼吸道、泪腺、唾液腺、汗腺、呼吸道、 消化道腺体消化道腺体 眼眼：瞳孔括约肌和睫状肌收缩瞳孔括约肌和睫状肌收缩【药理作用】【药理作用】- N样作用样作用 作用于自主神经节作用于自主神经节 引起节后胆碱能和去甲肾上腺素能神经兴奋引起节后胆碱能和去甲肾上腺素能神经兴奋 作用于骨骼肌神经肌肉接头作用于骨骼肌神经肌肉接头 骨骼肌收缩骨骼肌收缩 不易进入中枢，静脉注射很少产生中枢作用不易进入中枢，静脉注射很少产生中枢作用毛果芸香碱毛果芸香碱 (pilocarpine)M受体，对眼和腺体的作用最明显受体，对眼和腺体的作用最明显全身用药作用广泛，常局部滴眼用药全身用药作用广泛，常局部滴眼用药1.缩瞳缩瞳2.降眼压降眼压3.调节痉挛调节痉挛【药理作用】【药理作用】胆碱能神经胆碱能神经瞳孔括约肌瞳孔括约肌M去甲肾上腺素能神经去甲肾上腺素能神经瞳孔开大肌瞳孔开大肌缩瞳缩瞳缩瞳时虹膜向中心拉动缩瞳时虹膜向中心拉动, ,根部变薄根部变薄前房角间隙增大前房角间隙增大促进小梁网小孔开放促进小梁网小孔开放房水回流通畅房水回流通畅降眼压降眼压图：虹膜、前房角和图：虹膜、前房角和房水出路房水出路房水回流房水回流调节痉挛调节痉挛M受体受体环状睫状肌收缩环状睫状肌收缩悬韧带放松悬韧带放松晶状体回缩变凸晶状体回缩变凸屈光度增加屈光度增加调节痉挛：视近物清楚调节痉挛：视近物清楚图：图：M胆碱受体激动药、阻断药的作用胆碱受体激动药、阻断药的作用M胆碱受体阻断药、激动药的作用胆碱受体阻断药、激动药的作用阻断药的作用阻断药的作用 M-R激激动药的动药的作用作用M-R阻阻断药的断药的作用作用【临床应用及不良反应】【临床应用及不良反应】 青光眼青光眼闭角型、开角型闭角型、开角型 虹膜炎虹膜炎1.慢性青光眼，慢性青光眼，0.54溶液一次溶液一次 1滴，一日滴，一日14次。次。2.急性闭角型青光眼急性发作期，急性闭角型青光眼急性发作期， 12。滴眼时压迫内眦。滴眼时压迫内眦,防止防止 全身吸收全身吸收 调节痉挛，出现视力模糊调节痉挛，出现视力模糊 过量过量:M受体过度兴奋的症状受体过度兴奋的症状N胆碱受体激动药胆碱受体激动药 烟碱烟碱(nicotine) 对对N受体呈双相作用，先短受体呈双相作用，先短暂兴奋后持续抑制暂兴奋后持续抑制 洛贝林洛贝林(lobeline) N1受体激动剂受体激动剂,中枢兴奋药中枢兴奋药 Lobeline, from Lobelia inflata, has many of the same actions as nicotine but is less potentAgonistsMain siteType of actionNotesNicotineAutonomic ganglia. CNSStimulation then blockStimulationLobelineAutonomic gangliaStimulation-Sensory nerve terminalsStimulationEpibatidine地棘蛙素 Autonomic ganglia, CNSStimulationIsolated from frog skin. Highly potent. No clinical useVarenicline伐仑克林CNS, autonomic ganglia(alpha4beta2) partial agonistStimulationUsed for nicotine addictionSuxamethonium琥珀胆碱Neuromuscular junctionDepolarisation blockUsed clinically as muscle relaxantDecamethonium十甲季铵Neuromuscular junctionDepolarisation blockNo clinical useagonists des recepteur nicotinique 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)ACh胆碱胆碱乙酰化胆碱乙酰化胆碱酯酶酯酶乙酸乙酸AChEAChE水解水解 与与AChE结合，但较牢固，使结合，但较牢固，使AChE活性抑活性抑制，水解制，水解ACh减慢减慢, ACh堆积堆积拟胆碱拟胆碱作用作用易逆性易逆性：新斯的明、毒扁豆碱（外周）新斯的明、毒扁豆碱（外周） 多奈哌齐多奈哌齐(Donpzil)、利凡斯的明、利凡斯的明、他克林（中枢）他克林（中枢） 难逆性难逆性: 有机磷酸酯类有机磷酸酯类分分类类抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药新斯的明新斯的明（neostigmine）抑制抑制AChEACh N样作用样作用M 样作用样作用骨骼肌骨骼肌+平滑肌平滑肌+腺体腺体+心血管心血管-重症肌无力重症肌无力 肌松药过量解救肌松药过量解救腹气胀腹气胀尿潴留尿潴留阵发性阵发性室上速室上速临床临床应用应用胆碱能危象胆碱能危象肌震颤肌震颤恶心呕吐恶心呕吐 腹痛腹泻腹痛腹泻心动心动过缓过缓禁忌症禁忌症 机械性肠或尿路梗阻，支气管哮喘机械性肠或尿路梗阻，支气管哮喘不良不良反应反应其它抗胆碱酯酶药其它抗胆碱酯酶药 吡斯的明：重症肌无力吡斯的明：重症肌无力 毒扁豆碱：时间久，青光眼毒扁豆碱：时间久，青光眼 多奈哌齐多奈哌齐(Donpzil)：中枢，：中枢，阿尔茨海默病阿尔茨海默病 利凡斯的明：利凡斯的明： 他克林他克林第七章第七章 胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药（cholinoceptor blocking drugs) 与胆碱受体结合，本身无药理活性与胆碱受体结合，本身无药理活性 但阻止激动药与受体结合但阻止激动药与受体结合M受体阻断药受体阻断药(antimuscarinics)N受体阻断药受体阻断药(antiniconics)分分类类N1：美加明：美加明 N2：琥珀胆碱：琥珀胆碱阿托品阿托品M胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药muscarinic-receptor antagonists 天然莨菪生物碱天然莨菪生物碱消旋莨菪碱消旋莨菪碱(阿托品阿托品)，东莨菪碱，山，东莨菪碱，山莨菪碱莨菪碱 人工合成品人工合成品合成扩瞳药：后马托品合成扩瞳药：后马托品合成解痉药：溴丙胺太林合成解痉药：溴丙胺太林曼陀罗曼陀罗洋金花洋金花颠颠 茄茄莨莨 菪菪1. 抑制腺体分泌抑制腺体分泌:0.5mg2. 眼眼3. 松弛内脏平滑肌松弛内脏平滑肌4. 解除迷走神经对心脏的抑制作用解除迷走神经对心脏的抑制作用5. 扩张血管扩张血管6. 兴奋中枢神经系统兴奋中枢神经系统阿托品阿托品(atropine)【药理作用】【药理作用】竞争性拮抗竞争性拮抗M 受体受体 腺体、眼、平滑肌、心脏、血管、中枢腺体、眼、平滑肌、心脏、血管、中枢 腺体腺体敏感程度依次为：敏感程度依次为：唾液腺唾液腺汗腺汗腺呼吸道腺体呼吸道腺体泪腺泪腺胃液胃液 阿托品热阿托品热(atropine fever)汗腺分泌减少，机体散热减少汗腺分泌减少，机体散热减少1. 扩瞳：松弛瞳孔括约肌扩瞳：松弛瞳孔括约肌 2. 眼内压升高眼内压升高3. 调节麻痹调节麻痹 睫状肌松弛睫状肌松弛,退向外缘退向外缘,悬韧带悬韧带拉紧拉紧,晶状体变扁平，晶状体变扁平，看近物模看近物模糊糊,看远物清楚看远物清楚 松弛多种内脏松弛多种内脏平滑肌平滑肌, ,尤其对过度活尤其对过度活动和痉挛者更显著动和痉挛者更显著 抑制胃肠平滑肌痉挛抑制胃肠平滑肌痉挛 降低尿道和膀胱逼尿肌张力和收缩降低尿道和膀胱逼尿肌张力和收缩幅度幅度 对胆管和子宫平滑肌解痉作用弱对胆管和子宫平滑肌解痉作用弱 心率加快心率加快：需要较大剂量（：需要较大剂量（ 1mg） 取决于迷走神经张力取决于迷走神经张力阻断窦房结阻断窦房结M2受体，解除迷走神经对受体，解除迷走神经对心脏的抑制作用心脏的抑制作用 促进房室传导促进房室传导拮抗迷走神经过度兴奋所致的房室传导拮抗迷走神经过度兴奋所致的房室传导阻滞，缩短阻滞，缩短P-R间期间期 治疗量治疗量引起局部血管扩张引起局部血管扩张, ,面部潮红、面部潮红、温热温热 大剂量大剂量引起全身血管扩张引起全身血管扩张, ,尤其是处尤其是处于痉挛状态的微血管于痉挛状态的微血管 中毒量中毒量扩血管作用扩血管作用:与与M受体无关受体无关,可可能是代偿性散热反应或直接扩血管能是代偿性散热反应或直接扩血管血管与血压血管与血压1. 全麻前给药全麻前给药减少呼吸道腺体和唾液腺分减少呼吸道腺体和唾液腺分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及泌，防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎吸入性肺炎严重盗汗、流涎症严重盗汗、流涎症【临床应用】【临床应用】2. 眼科用药眼科用药：0.5-1% 虹膜睫状体炎虹膜睫状体炎 松弛松弛,充分休息充分休息 与缩瞳药交替使用与缩瞳药交替使用,防粘连防粘连 验光配镜验光配镜 睫状肌充分松弛，晶状体固睫状肌充分松弛，晶状体固定，屈光度测量准确定，屈光度测量准确 3.平滑肌痉挛性疼痛平滑肌痉挛性疼痛 各种内脏绞痛各种内脏绞痛 对胃肠绞痛，膀胱刺激症状效对胃肠绞痛，膀胱刺激症状效果好，但对胆绞痛、肾绞痛和果好，但对胆绞痛、肾绞痛和输尿管绞痛效差输尿管绞痛效差4. 缓慢性心律失常缓慢性心律失常 心动过缓、窦房阻滞、房室传心动过缓、窦房阻滞、房室传导阻滞导阻滞5. 感染性中毒性休克感染性中毒性休克：大剂量：大剂量 解除外周血管痉挛，改善微循解除外周血管痉挛，改善微循环环6. 解救有机磷酸酯类中毒解救有机磷酸酯类中毒【不良反应】【不良反应】 作用广泛，副作用多作用广泛，副作用多 小剂量：口干、视力模糊、心率小剂量：口干、视力模糊、心率 加快、扩瞳、皮肤潮红加快、扩瞳、皮肤潮红 大剂量：上述所有症状加重，中枢症状出现，甚大剂量：上述所有症状加重，中枢症状出现，甚至中毒至中毒 中毒中毒: 散瞳散瞳,心悸心悸,烦躁烦躁,发热发热,谵妄谵妄,小便困难小便困难,肠胀气肠胀气幻觉幻觉,惊厥惊厥昏迷昏迷,呼吸麻痹呼吸麻痹(最低致死量最低致死量80-130mg，儿童，儿童10mg)禁忌症:青光眼,前列腺肥大东莨菪碱东莨菪碱 (scopolamine)洋金花所含主要生物碱洋金花所含主要生物碱CNS:抑制抑制-困倦、疲乏、遗忘困倦、疲乏、遗忘外周：对腺体作用强外周：对腺体作用强麻醉前给药麻醉前给药晕动病：预防给药效果好晕动病：预防给药效果好帕金森病：中枢抗胆碱作用帕金森病：中枢抗胆碱作用 改善其流涎、震颤和肌肉强改善其流涎、震颤和肌肉强山莨菪碱山莨菪碱 (anisodamine 654) 从唐古特莨菪中提取，也可人工合成从唐古特莨菪中提取，也可人工合成 松弛平滑肌作用强：血管和内脏松弛平滑肌作用强：血管和内脏 扩瞳和抑制唾液分泌作用弱，扩瞳和抑制唾液分泌作用弱，1/20-1/10 中枢作用小中枢作用小【临床应用】【临床应用】 解痉：内脏平滑肌绞痛解痉：内脏平滑肌绞痛改善微循环：感染性休克改善微循环：感染性休克人工合成品人工合成品 扩瞳药扩瞳药后马托品：维持时间短，眼科检查后马托品：维持时间短，眼科检查托吡卡胺（双星明）托吡卡胺（双星明） 解痉药解痉药溴丙胺太林（普鲁本辛）溴丙胺太林（普鲁本辛）贝那替秦（胃复康）贝那替秦（胃复康）CompoundPharmacological propertiesClinical usesNotesAtropineNon-selective antagonistWell absorbed orallyCNS stimulantAdjunct for anaesthesia (reduced secretions, bronchodilatation)Anticholinesterase poisoningBradycardiaGastrointestinal hypermotility (antispasmodic)Belladonna alkaloidMain side effects: urinary retention, dry mouth, blurred visionDicycloverine (dicyclomine) is similar and used mainly as antispasmodic agentHyoscine(Belladonna alkaloid, scopolamine)Similar to atropineCNS depressantAs atropineMotion sicknessCauses sedation; other side effects as atropineHyoscine butylbromideSimilar to atropine but poorly absorbed and lacks CNS effectsSignificant ganglion-blocking activityMainly for gastrointestinal hypermotilityQuaternary ammonium derivativeSimilar drugs include atropine methonitrate, propanthelineTiotropiumSimilar to atropine methonitrateDoes not inhibit mucociliary clearance from bronchiBy inhalation for asthma, bronchitisQuaternary ammonium compoundIpratropium similarTropicamideSimilar to atropineMay raise intraocular pressureOphthalmic use to produce mydriasis and cycloplegia (as eye drops)Short acting-DarifenacinSelective for M3 receptorsUrinary incontinenceFew side effectsMuscarinic antagonistsAntagonistsMain siteType of actionNotesHexamethonium六甲铵Autonomic gangliaTransmission blockNo clinical useTrimetaphan咪噻吩Autonomic gangliaTransmission blockBlood pressure-lowering in surgery (rarely used)Tubocurarine筒箭毒碱Neuromuscular junctionTransmission blockNow rarely usedPancuronium潘库铵Neuromuscular junctionTransmission blockWidely used as muscle relaxants in anaesthesiaAtracurium阿曲库铵Vecuronium维库铵antagonists des recepteurs nicotiniques Ganglionic blocking agents such as mecamylamine (INVERSINE) and trimethaphan were the first effective therapy for the treatment of hypertension and were used extensively during the 1950s and 1960s. Due to the role of ganglionic transmission in both s y m p a t h e t i c a n d p a r a s y m p a t h e t i c neurotransmission, the antihypertensive action of ganglionic blocking agents was accompanied by numerous undesirable side effects