【环境课件】第八章－制药工业清洁生产

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制药工业清洁生产第一节制药工业概述制药工业是国民经济发展重要产业之一。医药产品按其生产工艺或产品特点可分为无机制药、有机制约、中草药制药和口抗生素制药四大类。无机制药大多数为无机盐类，少数为氧化物、个别单体或其它形式。有机药物又可分为大然药物和合成药物。中草药类药品分为中草药和中成药，一般采用天然动植物作原料。抗生素的生产是以微生物发酵进行生物合成为主，少 数也可用化学合成万法。医药产品如按生产工艺过程可分为生物制药和化学制药。化学制药是采用化学方法使有机物质或无机物质通过化学反应生成的合成物。生物制药按生物工程学科范围可分为以下4类：发酵工程制药、基因工程制药、细胞工程制药和酶工程制药。制药工业的特点是：产品种类繁多、更新速度快、涉及的化学反应复杂；所用原材料繁杂，而且有相当一部分原材料是易燃、易爆的危险品或是有毒有害物质；除原材料引起的污染问题外，其工艺环节收率不高（一般只有30%左右，有时甚至更低，有时因为染菌等问题整个生产周期的料液将会废弃），这样，往往是几吨、几十吨甚至是上百吨的原材料才制造出1吨成品，因此造成的废液、废气、废渣相当惊人，严重影响了周边环境。有许多发达国家，如美国、德国、日本等国家，由于对环环境保护的要求日益严格，现已经逐渐放弃了高消耗、高污染的原材料生产，而我国作为一个发展中国家，自然成为原材料药的生产和出口大国，虽然能促进一方经济的发展，为国家赚取一定的外汇。但同时也产生了大量严重污染环境的物质，长此下去，势必会造成环境的极度污染，破坏可持续发展战略，为此，我们必须大力提倡和发展清洁生产，强化原辅材料的代替，改革和发展新工艺、新技术，提高各工艺环节的收率，实现材料、物质的综合利用、物料的闭路循环，加强科学管理将污染排放减至最低，促进我国的可持续发展战略。第二节中草药制药的清洁生产中国已经查明的中药资源已达一万二千八百零七种，居世界之首，中医药文化是我国古老文明的组成部分。中草药在我国有着悠久的历史，是我国药学中的一个不可或缺的组成部分，利用中草药材治病是我国特有的方法，并且在疗效方面具有特效、安全、无副作用等优点，因而也得到了世界各国的瞩目，但由于中草药所含成分复杂，不但含有有效成分，也含有无效成分甚至有毒成分。中草药常规的提取方法有热提取法、浸泡提取法等提取工艺，这些工艺操作复杂、提取时间长、有效成分收率低，产生大量的废液、废渣，因此必须在中草药的提取过程中采用清洁生产技术，才能提高提取收率、减轻废物处理负担。一银杏有效成分提取工艺银杏又名白果，是最古老的中生代的稀有植物之一，有裸子植物活化石之称，是我国特有的树种，主要生长在湖北和河南等地。银杏中含有黄酮类、萜内酯类及银杏酚酸等活性成分，对中枢神经系统、血液循环系统、呼吸系统和消化系统等有较强的生理活性，同时有抗菌消炎，抗过敏，消除自由基等作用，自20世纪60年代起，国内外许多学者对其化学成分及化学成分的提取工艺进行了大量的研究。目前多采用的溶剂提取法：以60%的丙酮作为提取溶剂，经过一系列的过程得到产品EGB761，提取物经测定，含灰分约为0.25%，重金属约为20ug/g。此类工艺的共同特点是：需要进行长时间的提取，多次的洗涤、过滤和萃取，工艺路线长；消耗了大量的有机溶剂，劳动强度大，生产成本高；收率低，工艺过程参数控制较难，产品的质量较差；生产过程中产生大量的废液和废渣，对环境污染大，给企业带来较大的环境污染治理负担；而且产品中含有重金属和有机溶剂的残余，会给用药人带来毒副作用。为克服上述在生产、消费以及后期治理存在的缺点，人们一直在研究寻找一种新途径来提取银杏的有效成分，下面介绍的是开始广泛推广应用的超临界流体萃取（SCFE）银杏有效成分工艺。超临界萃取工艺为：取绿色银杏叶干燥、粉碎，经过预处理后，分装到萃取器中压紧密封，打开萃取器、分离器和系统的其它加热装置，进行整个系统的预热，同时设定萃取分离所需的温度；打开二氧化碳的进气开关，启动压缩机，使压力达到萃取的要求时，保持一定时间；打开分离用的进气阀，进行分离操作；当压力稳定为10Mpa时，进行脱除银杏酚酸和叶绿素等杂质的过程；当压力大于10Mpa并稳定时，进行银杏叶有效成分的萃取分离和收集，同时进行萃取产物的测定。将SCFE方法与溶剂萃取法进行比较可以得到：SCFE的萃取率达到3.4%，比溶剂萃取法高2倍，大大提高收率；SCFE工艺流程短，萃取分离一次完成，萃取操作时间约为2h，比溶剂萃取法萃取时间24h缩短了11倍，提高了效率；银杏有效成分质量高于国际上公认标准，银杏黄酮含量达到28%，银杏内酯含量达到7.2%；SCFE采用了二氧化碳为萃取介质，萃取操作在3540进行，保持了银杏叶有效成分的天然品质；没有重金属和有毒溶剂的残留。二甘露醇提取工艺甘露醇为渗透性利尿药，并可用于脑瘤、脑外伤、脑水肿所致颅压升高，静滴20%溶液可降低颅内压，也可防治急性水尿症等。传统生产工艺为水重结晶离子交换工艺，该工艺流程复杂，劳动强度大，而且甘露醇的提取率低，耗汽量大，生产成本高。以组合膜法工艺提取甘露醇，动力消耗降低1/3，蒸汽消耗降低2/3，收率从6%升高到7.8%以上，缩短了工艺流程，减轻了劳动强度，提高了成品质量。结合离子交换膜法生产甘露醇，工业生产过程见图81。离子交换海带浸泡液预处理反渗透浓缩离子交换电渗析脱盐产品蒸发结晶超滤澄清透过液浓缩液图81 甘露醇离子交换膜法生产提取工艺海带浸泡液含甘露醇1%左右，经预处理去除糖胶、有机杂质、悬浮物及其它杂质，经进一步净化，反渗透进行甘露醇溶液的预浓缩，可进一步净化海带液，并浓缩至甘露醇含量为3%6%。浓缩液在离子交换膜电渗析装置中除去95%的盐，离子交换后浓缩得到甘露醇产品。第三节 抗生素制药清洁生产抗生素(antibiotics)是微生物、植物、动物在其生命过程中产生(或利用化学、生物或生化方法)的化合物，具有在低浓度下选择性地抑制或杀灭其它种微生物或肿瘤细胞能力的化学物质，是人类控制感染性疾病，保障身体健康及防治动植物病害的重要化疗药物。抗生素发酵是通过微生物将培养基中某些分解产物合成具有强大抗菌或抑菌作用的药物，它一般都采用纯种在好氧条件下进行的。抗生素的生产以微生物发酵法进行生物合成为主，少数也可用化学合成方法生产。此外，还可将生物合成法制得的抗生素用化学、生物或生化方法进行分子结构改造而制成各种衍生物，称为半合成抗生素。抗生素生产始于第二次世界大战期间，英美科学家在早年Fleming发现青霉素的基础上，将玉米浆作为培养基的氮源，采用深层发酵技术。我国抗生素的研究从20年代开始，主要集中在青霉素的发酵、提炼和鉴定上，而生产则始于50年代初。近年来，逐渐采用电脑控制发酵，以基因工程技术来提高发酵效价。但是，目前在抗生素的筛选和生产、菌种选育等方面仍存在着许多技术难点，从而出现原料利用率低、废水中残留抗生素含量高等诸多问题，造成严重的环境污染和原材料及能源的不必要的浪费。抗生素主要用于化学治疗剂，但在生产过程、生产技术和原料设备等方面都与化学合成制药有很大不同。抗生素生产要耗用大量粮食，分离过程（特别是溶剂萃取法）要消耗大量有机溶剂。一般说来，每生产1kg抗生素需耗粮25-100kg，同时，抗生素生产耗电约占总成本的75%。众所周知，由于青霉素的卓越疗效，大大引起人们对抗生素的兴趣。到目前为止，世界各国发现的天然抗生素已达3000多种，临床常用的约50多种，如灰黄霉素、链霉素、多黏菌素、金霉素、头孢霉素、新霉素、土霉素、制霉菌素、四环素、红霉素、螺旋霉素、新生霉素、万古霉素、两性霉素、力复霉素、巴霉素、卡那霉素、林可霉素、庆大霉素、柔毛霉素和博莱霉素等，目前都已投入生产。部分发酵工程制药产品见表81表81部分发酵工程制药行业中主要产品产量名称产量ta-1名称产量ta-1青霉素土霉素洁霉素庆大霉素麦迪霉素链霉素164073903155732851208四坏素金霉素维生素红霉素4215467约1000225总计17318一抗生素生产工艺抗生素生产工艺主要包括菌种制备及菌种保藏、培养基制备(培养基的种类与成分、以及培养基原材料的质量和控制)与灭菌及空气除菌、发酵工艺(温度与通气搅拌等)与设备、发酵液的处理和过滤、提取工艺(沉淀法、溶剂萃取法、离子交换法)和设备、干燥工艺与设备。以粮食或糖蜜为主要原料生产抗生素生产工艺流程见图82：粮食菌种粮食接种配制发酵液液化糖化发酵液稀释与配制糖蜜预处理提取湿产品滤液产品干燥滤液过滤滤渣废发酵滤液图82 抗生素生产工艺流程 由图82可见，抗生素生产工艺流程与一般发酵产品工艺流程基本相同。生产工艺包括微生物发酵、过滤、萃取结晶、化学方法提取、精制等过程。因此，抗生素生产工艺的主要废渣水来自以下三个方面： （1）提取工艺的结晶废母液。抗生素生产的提取可采用沉淀法、萃取法、离子交换法等工艺，这些工艺提取抗生素后的废母液、废流出液等污染负荷高，属高浓度有机废水； （2）中浓度有机废水。主要是各种设备的洗涤水、冲洗水； （3）冷却水。 此外，为提高药效，还将发酵法制得的抗生素用化学、生物或生化方法进行分子结构改造而制成各种衍生物，即半合成抗生素，其生产过程的后加工工艺中包括有机合成的单元操作，可能排出其他废水。下面对传统青霉素、土霉素、庆大霉素、以及采用土霉素初产品合成的强力霉素的生产工艺作简单介绍，以便了解抗生素制药的生产工艺。1青霉素的生产工艺青霉素和头孢霉素是内酰胺类抗生素的主要代表，基本流程见图83。发酵液提取脱色碱化结晶产品洗涤干燥图83 青霉素的常规生产方法 生产过程如下：（1）种子制备 以甘油、葡萄糖和蛋白胨组成培养基进行孢子培养，生产时每吨培养基以不少于200亿个孢子的接种量接种到以葡萄糖、乳糖和玉米浆等培养基的一级种子罐内，于（271）通气搅拌培养40h左右。一级种子培养好后，按10%接种量移种到以葡萄糖、玉米浆等为培养基的二级繁殖罐内，于（251）通气搅拌培养1014h，便可作为发酵罐的种子。（2）发酵生产 发酵以淀粉水解糖或葡萄糖为碳源，以花生饼粉、骨质粉、尿素、硝酸铵、棉子饼粉、玉米浆等为氮源，无机盐（包括硫、磷、钙、镁、钾等）类，温度先后为26和24，通气搅拌培养。发酵过程中的前期60h内维持pH6.87.2，以后稳定在pH6.7左右。（3）青霉素的提取和精制 从发酵液中提取青霉素，多用溶媒萃取法，经过几次反复萃取，就能达到提纯和浓缩的目的；另外，也可用离子交换或沉淀法。由于青霉素的性质不稳定，整个提取和精制过程应在低温下快温下快速进行，注意清洗，并保持在稳定的pH值范围。2土霉素的生产工艺土霉素的生产是典型的生物过程，是龟裂链丝经发酵提炼而成，生产过程分三个步骤。 （1）种子培养（2）发酵将各种培养基及种子放入反应器中，经170190h充氧、搅拌充分反应。 （3）提取 发酵后的物质加入硫酸酸化后，加黄血盐、硫酸锌絮凝去除蛋白质，经过滤、吸附结晶、离心分离、干燥、包装即成产品。 土霉素生产过程产生的废水主要由结晶母液、过滤冲洗水及其他废水组成。3庆大霉素的生产工艺 庆大霉素是一种碱性水溶性抗生素，发酵液浓度通常为1500ug/ml。由绛红小单孢菌和棘孢小单孢菌发酵生产的一种氨基糖类光谱抗生素，生产上采用离子交换法进行分离提取。长期以来，发酵单位较低。发酵后的物质再经二步加工制成成品。 （1）加盐酸酸化后中和，再进行树脂吸附。 （2）树脂解吸，解吸液净化后蒸发、脱色、过滤、干燥、包装成产品。 该类药品的废水主要是吸附后筛分过程的筛下液。4强力霉素的生产 强力霉素即脱氧土霉素，是以土霉素为原料制成，属半合成抗生素，其生产过程分四个步骤。 （1）氯代过程：先合成氯代土霉素。 （2）脱水：将氯代物放入氟化氢中去除氢（H）和氧（O）的脱水物质，再加入对甲苯磺酸合成对甲苯磺酸盐。 （3）对甲苯磺酸盐加入氢氧化物及磺基水杨酸盐，再与盐酸乙醇反应生成半成品。 （4）半成品经净化、脱色、过滤、结晶、干燥、包装即为成品。强力霉素生产过程产生的废水主要有两部分。一是氯代过程中的原料即氯代乙酰苯氨生产过程中产生的废水主要有两部分。一是氯代过程中的原料即氯代乙酰苯氨生产过程中产生的废水；二是生产岗位甲醇、乙醇回收产生的废醪。表82为部分抗生素提炼方法。表82 部分抗生素提炼方法抗生素品种提炼方法干燥方法金霉素盐酸盐链霉素、庆大霉素等四环素盐酸盐土霉素盐酸盐红霉素其他大环内脂类抗生素溶媒提炼法、沉淀加溶媒精制离子交换法四环素碱加尿素成复盐再加溶媒精制法沉淀加溶媒精制法溶媒提炼法、大孔树脂加溶媒精制溶媒提炼法气流干燥真空干燥喷雾干燥真空干燥气流干燥真空干燥真空干燥二抗生素废水来源及水质特征1 废水来源抗生素制药的废水可分为：提取废水、洗涤废水和其他废水，其生产工艺流程与废水产生来源见图84。种子罐发酵罐发酵废液预处理（加酸碱、预处理）分离提取抗生素（离子交换、萃取、吸附、结晶、沉淀等）精制提纯（脱色、结晶、干燥等）冲洗废水冷却废水冲洗（罐）废水倒灌废水冲洗废水废菌丝水成品图84 抗菌素生产工艺流程及其排污示意图废水 抗生素生产废水的来源主要包括以下几个方面。（1） 发酵废水 本类废水如果不含有最终成品，BOD5为400013000mg/L。当发醇过程不正常，发酵罐出现染菌现象时，导致整个发酵过程失败，必须将废发酵液排放到废水中，从而增大了废水中有机物及抗生素类药物的浓度，使得废水中COD、BOD5值出现波动高峰，此时废水的BOD5可高达（23）104mg/L。（2） 酸、碱废水和有机溶剂废水 该类废水主要是在发酵产品的提取过程，需要采用一些提取工艺和特殊的化学药品造成的。（3） 设备与地板等的洗涤废水洗涤水的成分与发酵废水相似，BOD5为5001500mg/L。（4） 冷却水 废水中污染物的主要成分是发酵残余的营养物，如糖类、蛋白质、无机盐类（Ca2+、Mg2+、K+、Na+、SO42-、HPO42-、Cl-、C2O42-等），其中包括酸、碱、有机溶剂和化工原料等。2 水质特征 从抗生素的制药的生产原料及工艺特点中可以看出，该类废水成分复杂，有机物浓度高，溶解性和胶体性固体浓度高，pH经常变化，温度较高，带有颜色和气味，悬浮物含量高，含有难降解物质和有抑菌作用的抗生素，并且有生物毒性等。其具体特征如下。（1） COD浓度高（580g/L） 其中主要为发酵残余基质及营养物、溶媒提取过程的萃余液，经溶媒回收后排出的蒸馏釜残液，离子交换过程排出的吸附废液，水中不溶性抗生素的发酵滤液，以及染菌倒罐废液等。这些成分浓度高，如青霉素COD为1500080000mg/ L，土霉素COD为800035000mg/ L。（2） 废水中SS浓度高（0.525mg/L） 其中主要为发酵残余培养基质和发酵产生的微生物丝菌体。如庆大霉素SS为8g/L左右，青霉素为523g/L。（3） 存在难生物降解和有抑菌作用的抗生素等毒性物质 由于抗菌素得率较低，仅为0.13（质量分数），且分离提取率仅6070（质量分数），因此废水中残留抗生素含量较高，一般条件下四环素残余浓度为1001000mg/L，土霉素为5001000mg/L。废水中青霉素、四环素、链霉素浓度大于100mg/L时会抑制好氧污泥活性，降低处理效果。（4） 硫酸盐浓度高 如链霉素废水中硫酸盐含量为3000mg/L左右，最高可达5500mg/L，土霉素为2000mg/L左右，庆大霉素为4000mg/L，青霉素为5000mg/L。一般认为好氧条件下硫酸盐的存在对生物处理没有影响，但对厌氧生物处理有抑制。（5） 水质成分复杂 中间代谢产物、表面活性剂（破乳剂、消沫剂等）和提取分离中残留的高浓度酸、碱、有机溶剂等原料成分复杂，易引起pH波动大,影响生物反应活性.（6） 水量小周期变化大，且间歇排放，冲击负荷较高 由于抗生素分批发酵生产，废水间歇排放，所以其废水成分和水力负荷随时间也有很大变化，这种冲击给生物处理带来极大的困难。部分抗生素生产废水水质特征和主要污染因子见表83。表83 部分抗生素生产废水水质特征和主要污染因子（mg/L）抗生素品种废水生产工段COD(SS)(SO42-)残留抗生素(TN)其它青霉素提取150008000050002300050005001000氨苄青霉素回收溶媒后50007000050000开环物：54%NH3-N2：0.34%链霉素提取10000160001000200020005500800甲醛：100卡那霉素提取250003000025000080600庆大霉素提取25000400001000025000400050701100四环素结晶母液2000015002500草酸：7000土霉素结晶母液1000035000200020005001000500900草酸：10000麦迪霉素结晶母液150004000010004000760750乙酸乙酯：6450洁霉素丁醇提取回收后150002000010001000501006002000金霉素结晶母液250003000010005000080600三 抗生素制药清洁生产（一）抗生素废料的综合利用 抗生素生产的主要原料为豆粉饼、玉米浆、葡萄糖、麸质粉等，经接入菌种进行发酵产生各种抗生素，然后再经固液分离，滤液进一步提取抗生素，滤渣即为药渣。不言而喻，将药渣采用掩埋或直接排入下水道，不仅严重污染环境，还会占用大量土地，同时，还浪费了宝贵的资源。实际上抗生素生产的主要原料均为粮食和农副产品，因此，药渣及处理污水的活性污泥都含有较高含量的蛋白质，可以生产高效有机肥废料或饲料添加剂。1污水处理产生的活性污泥肥料化（1）污泥直接干燥和造粒生产该工艺是将未经消化的污泥通过烘干进行杀灭病菌后，再混合造粒成为有机复合肥，工艺流程如图85：脱水污泥有机质烘干 灭 菌粉碎集贮混合搅拌粉碎造粒筛选成品烘干包装N、P、K养份图85 污泥直接干燥和造粒生产工艺此工艺存在问题为污泥烘干过程中臭味较大，生产成本控制主要表现在燃料方面，燃料成本比较高。（2）污泥堆肥发酵污泥经过堆肥发酵后，可使有机物腐化稳定，把寄生卵、病菌、有机化合物等消化，提高污泥肥效。工艺流程如图86：脱水污泥堆肥发酵混合搅拌粉碎造粒烘干包装N、P、K养份添加粉煤灰、秸杆图86 污泥堆肥发酵工艺脱水污泥按1 : 0.6的比例掺混粉煤灰，降低含水率，自然堆肥发酵。其中加入锯末或秸秆作为膨胀剂，也可增加养份含量。该工艺优点为恶臭气体产生相对减少，病菌通过发酵过程基本被消除，缺点是占地面积较大。（3）复合微生物肥料的生产复合微生物肥料是一种很有应用前景的无污染生物肥料，此类肥料目前主要依赖进口，国内应用与生产也刚刚起步。生产工艺如图87：脱水污泥有机质烘干 灭 菌粉碎集贮混合搅拌粉碎造粒烘干包装N、P、K养份微生物添加剂图87 复合微生物肥料的生产本工艺与普通工艺并无多大区别，仅在混合部分增加了一个掺混微生物的工序。本工艺以烘干工序为关键，控制不当对有机质及微生物均有一定影响。主要问题为目前微生物添加剂主要依赖技术引进，转让费较高，以及除臭除尘等。微生物复合肥由于技术含量较高，生产厂家较少，利润空间相对较大。2药渣生产饲料添加剂 江西某制药有限公司（年生产1000吨青霉素）为处理每年3500吨药渣，即筹建了年生产500吨饲料添加剂生产线，取得了明显的经济效益、环境效益和社会效益。 （1）药渣生产饲料添加剂的可行性 新鲜青霉素药渣（含水可达85左右），在25C以上易受杂菌感染，几小时即开始腐败，因此不宜长久堆放与运输。经研究，将药渣产品（干基）检测，18种氨基酸含量达平衡，综合营养优于豆粕1倍，无残留青霉素、无毒性、通过喂养试验，完全可以作为畜禽及养殖业的喂养饲料使用的高蛋白质饲料添加剂。 大家都知道，抗生素在畜牧业中的广泛应用，促进了畜牧业的发展，但近年来研究发现，抗生素的普遍应用也带来了难以克服的弊端，在杀死病原菌的同时，也破坏了肠道菌群的平衡，影响了畜禽的健康。为此，反对饲料中添加抗生素已成为欧美一些国家的共同呼声，并计划用10年左右时间将其淘汰。这就迫使人们寻求新的生物制剂代替抗生素，改善畜禽的健康。抗生素废药渣中是否残存有引起问题的抗生素是一个值得注意的问题。 美、欧一些国家相继限用和禁用抗生素，大大推动了微生态制行业的发展。实践证明，微生态制剂具有组成复杂、性能稳定、功能、广泛，无毒、无害、无残留物、无耐药性、无污染等特点，是一种很好的饲料添加剂。经大量喂养试验证明：它具有防病、抗病、促生长、提高消化吸收率和成活率及除臭、净化环境、节约饲料等功能，改善肉、蛋、奶的品质和风味有较好的功效，是高附加值的菌体蛋白饲料，有利于改善生态环境，保障人体健康。世界卫生组织（WHO）、联合国粮农组织（FAD）及美、日等国积极开展高蛋白质饲料的研制工作。美国自20世纪70年代开发直接饲用的微生物研究并已用于生产。美国FDA和美国饲料控制官员协会曾公布可直接饲用的安全微生物42种，而真正用于配合饲料的活体微生物主要有乳酸菌（以嗜酸乳杆菌为主）、粪链球菌、芽孢杆菌属及酵母等 。1990年从直接饲用的微生物制剂中分离出常见的菌种有嗜酸乳杆菌，保加利亚乳杆菌、植物乳杆菌、干酷乳杆菌、双歧杆菌等。日本80年代初研制成的EM-微生态制剂，其微生物种群由光和细菌、酵母菌、乳酸菌、放线菌、丝状真菌等 5科10属80种微生物组成。1989年全球微生态制剂总销售额已达7500万美元，1993为1.22亿美元，近几年发展更为迅速，估计销售额达到5亿美元。 （2）生产工艺流程新鲜药渣经离心分离机及高速脱水后，滤渣经粉碎后经高温气流干燥器干燥，滤液仍含有丰富的营养成分，经减压浓缩后也进气流干燥器干燥，成品经粉碎后装袋即为产品。其生产工艺流程即图88。浓缩物滤渣减压浓缩排气排气产品包装新鲜药渣干燥粉碎离心分离图88 青霉素药渣生产高蛋白饲料添加剂工艺流程 青霉素药渣生产饲料的主要技术经济指标可见表84。表84 主要技术经济指标生产规模/t.a-1药渣/t.a-1包装袋/只.a-1水/t.a-1电量/kw.h蒸汽/t.a-1定员/人占地面积/m2设备投资/万元总投资/万元500350020000150015万150012360194291.78 （3）效益分析 该产品质量好、成本低，在市场上有很强的竞争力。销往韩国，每吨销售价格320美元，年销售收入约16万美元（折合人民币约135万元）。扣去生产成本（能耗、包装费、维修费、管理费、工资、设备折旧等）36万元，该项目年利润可达到99万元人民币。同时，项目总投资回收期为3年，效益比可达到3.8。 该项目可消除青霉素药渣污染环境。同时不产生二次污染。（二）抗生素清洁生产 从抗生素制药废水的水质特点可以看出，该种废水的生物处理具有一定的难度。因此，在对该类废水进行处理时，应尽可能考虑将整个生产过程实现清洁生产，使进入废水处理前的水质得到改善，既可以减少污染，又降低污水的处理费用。 事实上，抗生素废水中的物质大都是原料的组分，综合利用原料资源提高原料转化率始终是清洁生产技术的一个重要方向，因此需要对原料成分进行分析，并建立组分在生产过程中的物料平衡，掌握它们的流向，以实现对原料的“吃光榨尽”；同时生产用水也要合理节约，一水多用，采用合理的净水技术。生产工艺和设备的改进是一个关键性的问题，工艺改进主要是在原有发酵工艺的基础上，采用新技术使工艺水平大大提高。所采用的新技术主要应用于三个方面：工艺改进、新药研制和菌种改造，加强原料的预处理，提高发酵效率，减少生产用水，降低发酵过程中可能出现的染菌等工艺问题；逐渐采用无废少废的设备，淘汰低效多废的设备；菌种改造主要利用基因工程原理及技术。在废水生物处理前，主要的工作任务则是微生物制药用菌的选育、发酵以及产品的分离和纯化等工艺，研究用于各类药物发酵的微生物来源和改造、微生物药物的生物合成和调控机制、发酵工艺与主要参数的确定、药物发酵工程的优化控制、质量控制等。目前，生物新技术已得到了广泛的应用，主要包括大规模筛选的采用与创新，高效分离纯化系统的采用，对于制药厂为改善排放污水水质，大大地提高了微生物发酵技术和效率，使该类制药废水的可处理性得到提高。另外，应充分考虑生产过程中废水的回收和再利用，既可以回收废水中存在的抗生素等有用物质，提高原料的利用率，又可以减少废水排放量，改善排放废水水质。具有较为可观的综合利用价值，能产生较好的环境、经济和社会效益。 我国在这方面做了大量的研究，取得了一定成绩。例如，从庆大霉素工艺废水中回收提取菌丝蛋白；从土霉素提炼废水回收土霉素钙盐；从土霉素发酵废液中回收制取高蛋白饲料添加剂；从生产中间体氯代土霉素母液蒸馏回收甲醇；从淀粉废水中回收玉米浆、玉米油、蛋白粉。又如生产四环素，对其中一股草酸废水投加硫酸钙，反应得到草酸钙，再经酸化回收草酸。以青霉素生产废水为例，其发酵废水在中合并分离戊基醋酸盐后，废水水质有了很大的提高。如表85所示。表85 预处理后的青霉素发酵废水水质单位：mg/L参 数预处理前含量预处理后含量BOD5（总固体）（挥发性固体）（还原性碳水化合物（按葡萄糖计）（总碳水化合物）（NH3-N）（亚硝酸钠）（硝酸氮）13500280301100065024012003501054190268001080041621391281.91青霉素清洁工艺青霉素是目前生产规模最大、应用最广的抗生素之一，具有抗菌作用强，疗效高和毒性低的优点，是治疗敏感性细菌感染的首选药物。 在提取过程中，应用最广泛的是溶媒萃取方法，而且多用醋酸丁酯为萃取剂，碳酸氢钠水溶液为反萃取剂，此工艺存在明显的缺点：.在pH酸性条件下萃取，青霉素降解损失严重；.低温操作，生产能耗大；.醋酸丁酯水溶性大，溶剂损失大而且回收困难；.反复萃取次数很多，导致废酸和废水量大。为了降低成本，减少污染物排放，提高成品收率，进而增强企业竞争力，改革旧工艺实施清洁生产工艺迫在眉睫，下面几种提取新工艺能较好的克服上述弊端。（1）液膜法提取青霉素工艺液膜法提取青霉素工艺见图88，系将溶于正癸醇的胺类试剂（LA-2）支撑在多孔的聚丙烯膜上，利用青霉素与胺类的化学反应，把青霉素从膜一侧的溶液中的选择性吸收转入另外一侧，而且母液中回收青霉素烷酸（6-APA）的收率也较高。膜分离是一种选择性高、操作简单和能耗低的分离方法，它在分离过程中不需要加入任何别的化学试剂，无新的污染源。支撑液膜发酵液罐反萃取罐图88 液膜法提取青霉素（2）双水相萃取提取青霉素工艺采用双水相体系（ATPS）从发酵液中提纯青霉素见图89。醋酸钾醋酸丁酯聚乙二醇固体硫酸铵过滤后的发酵液PEG富集相双水相解体系萃取结晶产品图89 双水相萃取青霉素ATPS萃取青霉素工艺过程为：首先在发酵液中加入8%（质量分数，下同）的聚乙二醇（PEG2000）和20%的硫酸氨进行萃取分相，青霉素富集于轻相，在用醋酸丁酯从轻相中萃取青霉素。其操作工艺条件和结果如下。料液：1L，10.25g/L。双水相体系富集：pH=5.0，T=293K，Yt=93.67。醋酸丁酯萃取：pH=1.7，T=293K，Yt=92.42。结晶：晶体质量7.228g，纯度为88.48。双水相体系从发酵液中直接提取青霉素，工艺简单，收率高，避免了发酵液的过滤预处理和酸化操作；不会引起青霉素活性的降低；所需的有机溶剂量大大减少，更减少了废液和废渣的排放量。2维生素C清洁工艺维生素C（Vc）又名抗坏血酸，它不仅是重要的医药产品，近年来其应用范围已扩大到食品和饲料等方面，随着全球对维生素C的需求量不断扩大，其工艺得到了不断的改进。传统的生产方法是莱氏法，此方法早在20世纪30年代就研究开发成功，其合成路线见图89：此工艺两次用到酸催化，生产中产生大量的废酸液，中间产物纯化难，而且反应步骤长，劳动强度大，对环境污染严重。图89 维生素C的莱氏合成法目前工业上采用的二次发酵法，是20世纪70年代研究出来的，它由发酵、提取和转化三大步骤组成，属我国首创，其先进性已得到国际上的公认，其合成路线如图810。图810 维生素C的二次发酵合成路线该合成中以生物氧化过程代替莱氏路线的部分醇化过程，利用假单胞菌选择的氧化L-山梨糖C1上的醇羟基成为羧基，省略了丙酮保护步骤，缩短了工艺，节约了原料，提高了收率；利用可再生的离子交换树脂进行酸化，避免了两次酸化，同时避免了使用发烟硫酸，减少了对设备的腐蚀，是一条较清洁的生产路线。经过二次发酵后，发酵液中维生素C的含量只有8%，且残余的菌丝体、蛋白质和悬浮的微粒等杂质，从中分离提纯维生素C非常苦难，为了减少废物排放量，降低后处理的费用，必须改变传统的加热沉淀工艺。加热沉淀法的合成路线见图811，其缺点是：它是通过氢型树脂调解pH值至蛋白质等电点后，加热除去蛋白质，既耗能又造成有效成分的巨大浪费；发酵液直接进入离子交换树脂柱，使树脂表面污染严重，交换容量下降，使柱效率降低；两次通过交换树脂柱，带进大量的水分，势必会增大浓缩的能耗，而超滤法则有效克服了上述缺点。发酵液加热凝聚静置沉降调pH值结晶除盐高速离心冷却产品图811 加热沉淀法分离维生素C超滤是一种膜分离技术。维生素C的钠盐发酵液通过超滤膜，使维生素C的钠盐溶液与菌丝体、蛋白质和悬浮微粒等大分子杂质分离。超滤提取工艺如图812。发酵液超滤除盐脱色结晶产品图812 超滤技术分离提取维生素C超滤工艺流程图见图813。图813 超滤工艺流程1发酵液储藏罐；2泵；3预滤器；4超滤装置；5清液储罐；6背压阀维生素C发酵液由泵控制在一定压力和适当流量等条件下，通过纤维超滤装置，古洛酸钠清液就不断透过膜流出，发酵液中残余的菌丝、蛋白质和微粒则就被截留在另一侧，从而达到提取分离的目的，收率达到98%，其主要优点如下：.本工艺适合碱法和酸法转化生产维生素C。超滤清液也可用离子交换树脂酸化为故龙酸溶液，脱色浓缩获得古洛酸晶体。由于解决了树脂的污染，使树脂再生简化，利用率大为提高，节省了树脂用量，降低能耗约10%。.超滤在常压下操作，能耗低，收率高。由于避免了发酵池加热损失，可提高古洛酸的收率。.简化了提取环节，缩短了产品生产周期，提高了效率。.大大降低污染物排放，降低生产成本。四抗生素废水治理（一）抗生素废水处理概况 早在20世纪40年代，随着抗生素大规模的生产，人们就开始对抗生素生产废水的处理进行研究。美国、日本等生物技术发达国家于20世纪五六十年代试验和建设的处理设施，几乎全部采用好氧生物处理技术。20世纪六七十年代后，人们对抗生素生产废水的处理研究更加深入细致。表86是国内外关于抗生素生产废水处理试验和实际应用情况。表86国内、外制药行业生物处理方法生产企业废水类型处理方法BOD5停留时间/h进水/mg.L-1出水/mg.L-1去除率/%去除BOD5负荷 / kg.m-3.d-1礼莱抗生素厌氧+曝气等三级生物处理10002500379095明治岐阜发酵废水鼓风曝气60042931.2雅培发酵废水表面曝气3100稀至16953园田赖青霉素接触氧化100001400862.3法门塔发酵废水鼓风曝气400010097.51.95天台制药洁霉素缺氧+接触氧化35010094.810.5施贵宝发酵废水表面曝气16002598.00.6921天津制药抗生素气浮+好氧+气浮3349101仙居制药合成废水接触氧化+气浮20002009024浦城生化金霉素废水厌氧消化33944501685200上药三厂四环素接触氧化84741951.910红霉素流化床95030972.614济宁药厂抗生素流化床20005007513.3东北制药黄链素流化床168324985.24.4110上药四厂氨苄青霉素接触氧化1000200801.52.01014镇江制药红霉素、疬特灵厌氧消化20178339783480东北制药抗生素单级高效消化器27350300102000902300上药四厂核糖霉素厌氧+好氧1000040000200010000804624350 为BOD5的数据 我国除少数大型企业具有二级生物处理设施并运行正常以外，相当大的一部分企业没有筹建生物处理设施或已建成但运行不正常。如河北省石家庄市某制药厂是生物化学制药中抗生素的主要生产厂，该厂采用的厌氧好氧法治理厂区废水，其COD去除率达到80%以上，而且很稳定。再如辽宁省某制药厂，该厂采用二级生物处理废水，其COD、硝基苯等污染物去除率也在70%75%。抗生素生产废水中主要的污染物是发酵母液，为高浓度有机废水，含有相当数量的有机物，其主要成分及含量随抗生素品种数提取方法不同而有显著的差别。但COD高达5000mg/L20000mg/L，总氮量为600mg/L1000mg/L。对于不同的抗生素废水需选择适当的工艺组合，方可满足排放标准要求。一般而言对于这一类废水采用图814所示的抗生素废水处理基本工艺流程。表87为部分抗生素废水采用厌氧好氧工艺的情况。表88为部分制药废水厌氧处理情况。加药污泥加药后处理预处理废水调节池厌氧反应器好氧沉淀污泥处理排放曝气回流水或稀释水生活污水预处理图814 高浓度制药废水处理的基本工艺流程表87 国内部分制药废水治理工程及试验成果序号抗生素种类规模/m3.d-1处理工艺进水COD/mg.L-1出水COD/mg.L-1去除率/%1洁霉丁醇提取200水解-厌氧-好氧-混凝吸附2157583.599.62利福平、氧氟沙星、环丙沙星450筛网-调节-气浮-缺氧-好氧-沉淀-气浮-过滤15000320008023099.33螺旋霉素中试调节-气浮-厌氧-好氧-沉淀-过滤14000150994青霉素、土霉素、麦迪霉素、庆大霉素小试、中试调节-气浮-厌氧-好氧-沉淀-过滤400010000110200985某原料及中间体药厂1500调节-隔油-AB法160012092.5表88 部分制药废水厌氧处理情况序号种类进水COD/mg.L-1COD负荷/kg.m-3.d-1COD去除率/%1卡那霉素及味精废水5000101380902庆大、螺旋霉素及柠檬酸2345011.759093.53维生素C10000011.2964抗生素提取废水40000600003905链霉素废水760013000202675856青霉素等抗生素废水40003575851深井曝气工艺处理制药废水（1）深井曝气工艺在制药行业的应用北京市某设计院从20世纪70年代起，首先进行了深井工艺的开发研究，并在研究的基础上，吸取国外的新成果，推出多种型式的深井装置，进行技术的推广应用工作。该计院在对深井曝气工艺研究探讨的基础上，19801983年同辽宁某制药厂协作，开展了深井曝气处理制药废水的试验研究。试验井规模0.5mH80m，同心圆式结构，分离采用真空脱气加重力沉淀方式。处理制药工业废水的效果如表89所示。结果表明，深井曝气法能在高COD负荷（27kg/m3.d）和BOD负荷(2kg/kgMLSS.d)条件下运转，处理废水快速高效，且具有占地省、能耗低，能直接处理高浓度废水，产泥量少，耐受冲击负荷能力强，不发生污泥膨胀，处理效果不受严寒气温影响，操作管理简单等突出优点。表86 深井法与普通曝气法处理制药废水试验数据项 目深井法普通法处理水量/m3.d-19680.4360.05停留时间/h4.95.813.214.5进水COD浓度/mg.L-131056707111423300进水BOD浓度mg.L-12021414164681900COD去处率/%84.584.68277.7BOD去处率/%94.596.596.193.3（MLSS）/g.L-16.5910.111.644.9（MLVSS）/g.L-15.487.939.123.63（SVI）/mL.g-1849672160280COD-V负荷/kg.m-3.d-115.227.620.35.52COD-VSS负荷/kg.kg.d-12.693.492.221.52BOD-V负荷/kg.m-3.d-19.917.111.83.14BOD-VSS负荷/ kg.kg.d-11.872.151.290.86BOD（去除）处理电耗/kW.h.kg-10.4190.2770.4010.76 在已经取得试验研究成果的基础上，结合目前国内深井施工设备与技术的现状，按照因地制宜和充分吸取国外深井技术发展的新成果的原则，深井曝气工艺已得到很好的推广，先后多个制药厂家采用深井曝气工艺处理制药废水，其概况示于表810。