无菌冻干制剂车间工程设计 东富龙杯 设计说明书读1

静脉滴注用奥美拉唑冻干粉针剂生产车间项目设计1中南大学春芽团队设计目录第一章 绪论11.1 项目概况11.2 项目设计依据11.3 产品简介11.4 奥美拉唑市场调研报告21.4.1 历史背景21.4.2 属类31.4.3 适应症31.4.4 市场基本情况介绍31.4.5 部分厂家、部分地区中标情况汇总51.4.6 注射用奥美拉唑钠市场情况简介6第二章 工艺概述72.1 产品工艺特色72.2 洁净级别设置72.3 产品工艺简述及要求82.3 工艺过程简介82.3.1 原辅料的准备与称量82.3.2 药液的配制82.3.3 胶塞、铝盖的清洗82.3.4 安瓿的洗、烘、灌封联动生产过程102.3.5 冻干工序102.3.6 扎盖、喷码、灯检112.4 工艺过程主要危险及污染防治112.4.1工艺过程主要危险防治112.4.2冻干针剂的防污染问题12第三章 物料衡算133.1 处方选择133.2 物料衡算基础143.2.1物料衡算的依据153.2.2 物料衡算的基准153.2.3衡算方法和步骤153.3 本设计项目中配料的物料衡算163.3.1 设计规模163.3.2物料衡算163.3.3包装材料消耗定额173.4 本设计能量衡算183.4.1 概述183.4.2 基本原理193.4.3 能量衡算19第四章 厂址选择244.1 厂址选择相关章程244.2 选择厂址254.3 选址原则264.3.1 政策支持264.3.2 厂址位置264.3.3 水、电、汽供给充足274.3.4 节约用地，珍惜土地274.3.5 考虑自然灾害274.3.6 应有长远发展的余地27第五章 设备选型概述285.1 冻干核心区域工艺流程285.2 工艺设备流程图285.3 工艺设备选型与布置原则285.4 制剂设备设计应实现机械化、自动化、程序化和智能化30第六章 配液系统与稀配罐设计316.1 GMP关于药液配制的规定316.2 配液流程316.2.1 物料用量316.2.2 配液中关键控制因素326.3 设备选型346.3.1 罐体346.3.2 管道的选择386.3.3 卫生泵的选取426.3.4 过滤器的选取446.4 CIP与SIP466.4.1 化学在线清洗技术466.4.2 CIP清洗装置476.4.3 CIP清洗与SIP灭菌过程486.4.4 清洗液储罐选型506.4.5 清洗管路和阀门506.5 控制点设计516.5.1 工业生产过程控制简介516.5.2 仪表及自动控制526.6 配液罐的设计和选型566.6.1配液罐简介566.6.2 配液罐的设计566.6.3 CIP SIP的设计576.6.4 配液罐的选择60第七章 西林瓶铝盖和胶塞处理设备617.1 西林瓶选取617.2 胶塞清洗灭菌设备617.2.1 工艺简述617.2.2 胶塞对冻干产品的污染617.2.3 胶塞的放置位置637.2.4 胶塞清洗设备分类637.2.5胶塞清洗灭菌设备选型说明647.2.6 胶塞清洗灭菌设备简介及参数647.3 铝盖清洗设备、烘干设备667.3.1 铝盖清洗、灭菌、烘干设备选型说明667.3.2 BQLG铝盖清洗烘干机简介及设备参数667.4 西林瓶自动理瓶机677.5 贴签机687.6 西林瓶包装自动生产线69第八章 冷冻干燥设备设计及选型说明718.1冻干机结构718.1.1 冻干机工作流程718.1.2冷阱728.1.3 压塞机构738.1.4医药冻干机的控制系统和安全保护装置748.1.5三重热交换捕集器及其制冷系统748.1.6中间取样装置758.1.7 制品干燥用辅助托盘758.2冻干工艺流程758.3 冻干设备及处的环境778.4 冷冻干燥腔室的泄漏788.5 干燥腔室压力的控制和测量788.6 冻干机选型798.7喷码机选型818.7.1 R44喷码机简介818.7.2 R44工业喷码机控制系统特征参数说明818.7.3 FPS高级供墨系统特征参数说明818.7.4 8000系列喷头特征参数说明828.8 灯检机选型828.8.1 设备特点828.8.2设备主要技术参数83第九章 西林瓶处理联线设备选型说明849.1清洗设备849.1.1超声波洗瓶机有特点849.1.2 超声波洗瓶机工作原理849.1.3 超声波洗瓶机洗瓶工艺过程859.2 灭菌设备869.2.1干热灭菌技术参数869.2.2干热灭菌设备分类879.3 药液管装设备879.3.1 灌装设备概述879.3.2灌装工艺要求889.3.3灌装过程的无菌保证889.3.4 制品装量精度899.4 轧盖设备899.4.1轧盖机的分类899.4.3 轧盖过程909.5 洗、烘、灌加塞联动线909.5.1工艺流程919.5.2工作原理939.5.3主要性能特点94第十章 公用介质9510.1 水系统概述9510.2制药用水分类与选择9510.2.1制药用水分类9510.2.2中国制药工艺用水选择9610.3 纯化水的制备9710.3.1制药工艺用水的质量检测标准9710.3.2纯化水的制备方法的选择9710.3.3反渗透法介绍10010.3.4用反渗透法制纯化设备的选择10110.3.5 储罐及其选择10510.3.6纯化水的储存方式10710.3.7 纯化水分配系统的设计10710.4 注射用水的要求11210.4.1注射用水制备方法的选择11310.4.2多效蒸馏水机11410.4.3多效蒸馏水机的选择11410.4.7 储罐及其选择11510.4.8 注射水水的储存11810.4.9 注射水分配系统的设计11810.4.10 配水系统的循环方式12010.4.11换热器12310.4.12 配水管道及阀门12410.4.13 使用点12510.4.14 监控和控制系统12710.4.15 制药用水系统的消毒、灭菌12710.5灭菌注射水的制备12810.5.1 GMP对灭菌注射水的要求12810.5.2灭菌注射用水的制备12810.6 纯蒸汽的制备12910.6.1纯蒸汽发生器12910.6.2 用途13010.6.3纯蒸汽设备的选择13010.6.4主要指标13110.6.5配送系统13210.7整个水系统设备一览表13310.8压缩空气13510.8.1 用途13510.8.2 系统合并13610.8.3设计指标13610.8.4 系统流程和说明13910.8.5 设备的选型14110.8.6 压缩空气输送系统管道设计14610.9 氮气系统14710.9.1 概述14710.9.2 氮气的质量14710.9.3 氮气的净化处理14910.9.4 氮气的制备、贮存与输配149第十一章 空调工程15011.1 工程概况15011.2 工程设计条件15011.2.1.基本气象参数15011.2.2 室内设计参数15111.3 设计要求15111.3.1 室内空调房间设计参数要求15111.3.2 洁净室厂房设计规范500732008要求15111.3.4 GMP要求15611.4 工程计算15611.4.1 冷负荷计算15611.4.2 热负荷计算15811.4.3 计算部分15911.5 设计参数16511.5.1 空调类型与房间参数16511.6 空调系统的选择16711.6.1 洁净空调系统简介16711.6.2 空调系统的选择16711.6.3 洁净厂房送风系统16711.7 净化空调系统三种形式的比较与选取16911.7.1 综合比较16911.7.2 施工周期比较17011.7.3 运行能耗及日常维护17011.7.4 灵活性17011.8 洁净车间的气流组织形式17011.8.1 送风量与换气次数17011.8.2 新风流量的确定17111.8.3 洁净车间风量计算结果17211.9 设备选型17311.9.1综合数据17311.9.2 设备选型17411.10 制冷却装置的选择17611.10.1制冷却装置简介17611.10.2 设备选型17811.11 空调系统的热媒及加热器类型17811.12 管道保温、防腐处理17811.12.1 保温17811.12.2 防腐措施17911.12.3 油漆179第十二章 FLUENT18112.1 概述18112.2 FLUENT 软件介绍18112.3 FLUENT模拟18312.3.1 配液罐选型校验18312.3.2 空调房间（洁净度最高）气流场模拟18612.3.3 RABS气场模拟193第十三章 控制工程19613.1 概述19613.2 仪表设计以及选型的原则19613.2.1 GMP要求19613.2.3 主要仪表选型19713.3 控制方案19813.3.1 卫生泵与鼓风机的控制19813.3.2 储罐的控制199第十四章 洁净厂房布置20014.1 设计依据20014.2 设计范围20014.3 洁净平面布置原则20014.3.1 总则20014.3.2 布置的一般原则20014.4 总体布置20114.4.1 洁净厂房的位置选择20114.4.2 洁净区布置方案20114.4.3 布置说明20214.4.4 车间内部压差说明20714.4.5 人流与物流20814.4.6 设备布置21014.4.7 建筑安全设计210第十五章 主要建筑材料21315.1 洁净厂房建筑材料选择相关章程21315.2 防火与建筑材料21315.2.1 吊顶与隔墙21315.2.2 隔墙的性能也是影响火势蔓延的重要因素21415.2.3 其他装修材料21415.3 地面材料21415.3.1 双层地面21515.3.2 水磨石地面21515.3.3 涂料地面21515.3. 4 卷材板材地面21515.3.5 耐酸瓷板地面21515.3.6 玻璃钢地面21515.3.7 环氧地面21515.4 墙体材料21715.5 天棚材料21815.5.1 洁净室内墙壁和顶棚的装修21815.5.2 一般的天花板材料21815.6 墙面21915.6.1 涂料21915.6.2 板材22015.6.3 卷材22015.7 门22015.7.1 钢门22015.7.2 铝合金门22015.7.3 钢板门22015.7.4 蜂窝贴塑门22015.8 窗22115.9 嵌填用密封材料22115.9.1 使用条件与性能要求22115.9.2 常用的密封嵌缝材料221第十六章 车间管理模式22316.1 公司的管理模式22316.2 车间组织机构22416.2.1各职位责任22416.3 生产班制22616.4 放假制度22716.4.1、国家法定节假日22716.4.2 换休假22716.4.3 事假22816.4.4 病假22816.4.5 年假22816.4.6 婚嫁22816.4.7 工伤假22916.4.8 丧假22916.4.9 产检假22916.4.10 产假、流产假、哺乳假（适用于符合国家计划生育政策的员工）22916.4.11 公假22916.4.12 公司假229第十七章 车间消防与环境保护23017.1 GMP中对车间消防的相关规定23017.1.1防火和疏散23017.1.2消防设施23117.2 车间消防23117.2.1 洁净厂房防火设计注意事项23117.2.2设计依据23417.2.3火灾自动报警系统234第十八章 供电和通信工程23518.1 供电工程23518.1.1 工厂供电的意义和要求23518.1.2 制药车间供电设计的一般原则23518.1.3 供电工程选择23618.1.7 主结线方案的选择23618.1.8 导线、电缆的选择23818.1.9 高、低压设备的选择23818.1.10 变压器的继电保护23918.1.11 电测量仪表与绝缘监视装置24018.2 通信工程24218.2.1 规范24218.2.2 电信设备243 静脉滴注用奥美拉唑冻干粉针剂生产车间项目设计第一章 绪论1.1 项目概况 本项目静脉滴注用奥美拉唑钠无菌冻干制剂车间工程设计。生产方式采用间歇式生产间歇操作是我国制剂工业目前采用的主要操作方式。这主要是受制剂产品的产量小，国产化连续操作设备尚未成熟，原辅料质量不稳定，技术工艺条件及产品质量要求严格等因素影响。年工作日：250天日工作制：每天三班，每班8小时年生产能力：2000万支外包方式：10瓶一小盒、10小盒一大盒、10大盒一箱1.2 项目设计依据 2011年东富龙杯全国大学生制药工程设计竞赛任务书 中华人民共和国药典（2010年） 药品生产质量管理规范（GMP）（2010年修订） 医药工业洁净厂房设计规范,GB50457-2008 建筑设计防火规范 1.3 产品简介本品通俗命名为奥美拉钠，化学系统命名为5-甲氧-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠一水合物。分子式为C17H18N3NaO3SH2O ，分子量为385.41。奥美拉唑为质子泵抑制剂，能特异性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制胃酸分泌，临床上主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡，反流性食管炎等。奥美拉唑有肠溶片剂、肠溶胶囊剂和静脉滴注剂等剂型产品，注射剂适用于急性胃粘膜病变，消化性溃疡引起的急性上消化道出血和不适合口服的重症患者。 奥美拉唑在水中的溶解度为0.5/ml，其钠盐溶解度显著增加，奥美拉唑钠盐稳定性受溶液pH值、光照、金属离子、温度等多种因素的影响。特别是在酸性条件下时，化学结构发生变化，出现聚合和变色现象，因此本品用冻干法制成粉针剂供临床使用。静脉滴注每瓶含奥美拉唑钠42.6mg（相当于奥美拉唑40mg），二水合乙二胺四醋酸二钠1.5mg以及调节pH值为10.5-11.0之间的氢氧化钠适量；附有10ml专用溶媒，为等渗的灭菌生理盐水，调节pH值为10.5-11.0之间的氢氧化钠适量。奥美拉唑注射液说明书规定：本品用溶媒溶解后及时加入0.9%氯化钠注射液100ml或5%葡萄糖注射液中稀释后静滴，静注时间不得少于20min，要求稀释后在4h内使用完毕。我国药典规定葡萄糖注射液pH值为3.25.5，生产厂家一般控制在4左右，氯化钠注射液的pH值为4.57.0，一般控制在6，因此奥美拉唑在pH值较高的0.9%氯化钠注射液比酸性的5%葡萄糖输液中更为稳定。为此，配置输液时应遵循以下几点要求：(1) 用pH值较高的0.9%氯化钠注射液和溶解好的奥美拉唑注射液来配置输液最好。(2) 0.9%氯化钠输液体积以100ml为宜，如使用250ml或500ml输液，由于配置后pH值降低，增加了溶液不稳定性，且滴注时间延长更容易变色。(3) 奥美拉唑注射液应单独使用，配好的输液不应再添加其他药物。(4) 配置奥美拉唑使用的一次性注射器及输液器应单独使用，不宜接触其他药液。(5) 本品输液应现用现配。配置好的输液应在2h内用完。(6) 在整个静脉滴注过程中应注意避光。1.4 奥美拉唑市场调研报告1.4.1 历史背景奥美拉唑是1987年在瑞典首次推出的第一代质子泵抑制药，在1992年法国上市了兰索拉唑，接着泮多拉唑和雷贝拉唑又被推入大多数市场。自1997年本品的销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位，超过了原排名第一的雷尼替丁。最早由阿斯利康开发销售。于1998年、1999年、2000年连续三年排在全球畅销药之首。1.4.2 属类奥美拉唑属于抗溃疡药物。抗消化性溃疡药物一般分为：抗酸药、抑制胃酸分泌药、增强胃粘膜屏蔽功能药物、抗幽门螺杆菌药物等四大类。奥美拉唑属于抑制胃酸分泌药。抑制胃酸分泌药根据其作用机理主要分H2受体阻断药、H+-K+-ATP酶抑制剂（质子泵抑制剂）、M胆碱受体阻断药等三个类别。其中以质子泵抑制剂占据市场份额为最大。奥美拉唑属于H+-K+-ATP酶抑制剂（质子泵抑制剂）。奥美拉唑为质子泵抑制剂中第一代药物，经典药物。1.4.3 适应症在化合物中，结构决定功能，奥美拉唑在体外无活性，进入胃壁细胞后，在H+的作用下，转化成一系列活性代谢物，其中之一为次磺酰胺，与H+-K+-ATP酶上的硫基作用，形成二硫键的共价结合，使H+-K+-ATP酶失活，产生抑制的作用。根据以上原理，奥美拉唑的适应症一般有：可用与治疗消化性溃疡出血，吻合口溃疡出血；应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；亦常用于预防重症疾病（如脑出血，严重创伤等）胃手术后预防再出血等；全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。1.4.4 市场基本情况介绍(1) 本品为医保乙类，无限制适用范围。(2) 截止2011年3月，SFDA审核通过的批文数为136个。注册的顶峰时间在2005年，该年度共获批47个批文，2006年次之，为26个批文获得审核。2010年审核通过的批文为3个。(3) 主要规格有：20mg、40mg、60mg，以40mg最为普遍，中标数以40mg为主。占较大市场份额。(4) 价格信息：20mg江苏省定价在60元左右，根据不同企业的不同情况而定表1-1 20mg药品江苏省定价表表1-2 40mg药品江苏省定价表表1-3 原研药厂家阿斯利康40mg药品的定价表1.4.5 部分厂家、部分地区中标情况汇总表1-4 部分中标情况汇总厂家规格中标地区中标价格常州四药40mg江苏51.88武汉八福40mg江苏31.68阿斯利康40mg江苏124.23苏州二叶40mg江苏20.10丽珠集团40mg江苏1500苏州第六制药厂40mg江苏48.10江苏奥赛康40mg江苏38.50江苏奥赛康40mg浙江82.52开封康诺40mg浙江55.39阿斯利康40mg山东123.00江苏奥赛康40mg山东68.00晋城海斯40mg山东61.00晋城海斯20mg山东35.80武汉普生60mg山东56.00山东罗欣20mg安徽11.80汕头八达制药20mg安徽19.89海南灵康20mg安徽15.00北京凯因生物技术40mg安徽4.90浙江亚泰40mg安徽9.70上海第一生化药业40mg安徽15.501.4.6 注射用奥美拉唑钠市场情况简介 (1) 奥美拉唑市场竞争格局表1-5 奥美拉唑市场竞争情况厂家规格/剂型商品名市场份额20072008金额增长阿斯利康10mg/20mg/40mg，注射剂/片剂洛赛克39.86%48.01%46.49%扬州奥赛康20mg/40mg，注射剂/片剂奥西康10.7%16.35%85.92%常州四药10mg/20mg/40mg，注射剂/片剂奥克14.97%16.11%30.91%注：2003年-2009年之间，其竞争格局基本保持此态势。(2) 奥美拉唑是最成功的质子泵抑制剂，其世界专利保护于2001年4月到期，美国市场的专利于2001年10月底到期。该品2002年全球销售46.23亿美元，2003年大幅下降，2004年持续下降24%，2005年同比又下降17%。中国市场情况相反，2003、2004、2005年三年均呈递增趋势第二章 工艺概述2.1 产品工艺特色冷冻干燥工艺是以高真空、低温方式进行物料干燥的工艺。其原理是将经无菌过滤及灌注后的物料在低温下冻结，抽真空成固体，再在一定真空度和低温下使水分从冻结状态下直接进行升华干燥。其产品具有以下特点： (1) 因物料处于冷冻状态下干燥，水分以冰的形式直接升华成水蒸气，不产生形状收缩，故物料的物理结构和分子结构变化极小。 (2) 物料在低真空条件下进行干燥操作，所以物料能在保持原来性质的条件下长期保存，产品十分稳定。 (3) 干燥后物料组织的多孔性能不变，所以如果添加水，也可在短时间内回复干燥前的状态。 (4) 干燥后物料的残存水分很低，如果防湿包装良好，可在常温下长时间贮存。 (5) 药剂的定量配制为水溶液调制并定量灌注，比普通粉体准确。使用时复溶性优良。 (6) 本品生产过程中容易实现无菌操作，冷冻干燥工序是冻干制剂的后期工序，药液配制和灌装容易实现无菌化生产，对操作人员无菌化和一次大量处理都比较方便。2.2 洁净级别设置 冻干粉针剂属于非最终灭菌的无菌制剂，GMP附录规定：非最终灭菌无菌制剂的灌封、压塞和直接接触药品的包装材料最终清洗后的暴露环境应设置为A级或B级背景下局部A级。轧盖、直接接触药品的包装材料最后一次清洗的最低要求为C级。这里把灌封间设计为A级，洗瓶和洗胶塞间设计为C级，配制、轧盖及其他辅助房间设计为B级。把轧盖间放在A级洁净区内，主要是基于以下考虑：所用铝盖经过专用清洗、烘干、灭菌设备清洗灭菌后进入轧盖间，不会引入外来污染；在净化通风设计中，保证轧盖间与洁净廊和灌封间之间维持相对负压，减少对洁净区的污染；可以节省一套更衣系统，更利于合理利用车间有效面积。2.3 产品工艺简述及要求将生产所需西林瓶、胶塞、铝盖等用具进行清洗和无菌处理。按处方量称取原辅料(将奥美拉唑钠折算后投药)。将辅料加入无菌注射用水中，搅拌溶解。将按处方称量的奥美拉唑钠加入到上述滤液中，搅拌使溶解完全。补加无菌注射用水至全量，搅拌使混合均匀。检查药液澄明度并将药液灌装于西林瓶中。将样品放入冻干机冷冻干燥。冻干结束，样品加塞，压盖。成品全检，包装入库。图2-1为冻干粉针剂工艺流程图。2.3 工艺过程简介2.3.1 原辅料的准备与称量本车间原料必须符合中国药典所规定的各项杂质检查与含量限度。物料是指原辅料、包材及进入洁净区的容器具、模具等其他用品。物料进入洁净区之前需在外清间对外包装进行必要的处理，清洁并剥为外包装，对于不能拆为外包装的应清洁或擦拭，保证其表面干净，然后经缓冲间进入洁净区。原辅料从暂存室送至称量室，在A级层流罩下拆包进行称量。用无菌塑料封口袋盛装好后送至配液室待用。2.3.2 药液的配制(1) 检查各设备的完整性。(2) 将按处方量称量好的原辅料在C级层流罩的保护下加入浓配灌，搅拌溶解，加入适量氢氧化钠调节pH值至10.511.0。(3) 将(1)项中搅拌均匀的溶液中加0.15%活性炭，室温搅拌15min，脱炭过滤。(4) 检查滤液质量和过滤器的完整性，合格后将脱炭后的滤液输送至稀配罐。(5) 将稀配溶液经除菌过滤及保安过滤后，取样检测溶液澄明度、pH值及含量合格后，送至灌装室备用。2.3.3 胶塞、铝盖的清洗(1) 在胶塞拆外包室拆除最外层包装，同时对装胶塞的内包装的表面进行清洁，用传递窗将其运送到胶塞暂存室。(9) 从胶塞暂存室取出送至胶塞清洗灭菌室，拆除内包装，将胶塞直接倾倒入胶塞清洗灭菌一体化设备，进行清洗灭菌。(3) 将注射水、纯化水用水经0.45m过滤器过滤后送至胶塞清洗机对胶塞进行清洗，清洗后取胶塞清洗水进行澄明度检查合格后，对胶塞进行干燥灭菌。(4) 用备用的无菌塑料呼吸袋盛装清洁灭菌后的胶塞,人工输送至灌装半加塞间，进行灌装半加塞。铝盖西林瓶EDTA等奥美拉唑注射水胶塞灭菌纯化水洗注射用水洗粗洗配液称量酸碱处理干热灭菌纯化水洗入库注射用水洗除菌过滤*灌装*冷冻干燥*待验贴签装箱压塞*压盖目检装盒干燥半压塞*蒸汽灭菌图2-1 冻干粉针剂工艺流程图(6) 将注射用水、纯化用水经0.45m过滤器过滤后送至铝盖清洗机对铝盖进行清洗，清洗后取铝盖清洗水进行澄明度检查合格后，对铝盖进行湿法灭菌。2.3.4 安瓿的洗、烘、灌封联动生产过程西林瓶作为盛放药液用品的容器，在其制造及运输过程中难免会被微生物及尘埃粒子所污染，西林瓶在外脱包装室脱为外包装并对内包装进行清洗，传送至理瓶机（107）理瓶后，送至洗、烘、灌封联动机（108）用注射用水、纯化水分别通过0.45m过滤器过滤检查澄明度合格后，将西林瓶进行洗涤。清洁完成检查澄明度合格后，输入A级层流保护下的隧道灭菌干燥箱内进行干燥灭菌。 烘干灭菌以及药液灌封三个步骤联合起来的生产线，实现了冻干制剂生产承前联后同步协调操作。2.3.5 冻干工序经灌装后西林瓶聚集在近灌装机的装载台上，AVG小车停靠在在装载台，然后通过一块平板把一定量的西林瓶装上小车，并将对小车装料的门关闭，小车运行至冻干机（110）的前面。当某一块板层运行到上料小门的位置时，上料小门打开，西林瓶通过小门装到板层上。但此系统每次只能对一块板层进行加料，加料完后小车再次回到西林瓶装料处反复进行以上过程，直至整个冻干机装满。冻干过程结束后，西林瓶在轻微的加压下自动压塞，小车回到装料小门处，小门打开，小车和第一块板层对接，然后有一套机械的回收装置进入冻干机把西林瓶再回收到小车上，冻干机小门关闭，小车移动至卸料区进行卸料，此过程反复循环直至卸空整台冻干机。冻干具体流程：首先将制品冷冻至-40，保温2h；再将冷凝器温度降至-55以下，开启真空泵将真空度降至10Pa以下对制品进行升华干燥，此过程，制品温度从-40慢慢升至-5，干燥箱真空度维持在10Pa以下，需时约15小时，当制品温度升至-5，制品冰层全部消失后进入制品升温干燥过程，此时将搁板温度逐渐升至35，冷凝器温度仍保持-55，干燥箱真空度在10Pa以下，制品在此条件下温度逐渐升高至25并保持恒定。约8小时左右，当关闭大蝶阀干燥箱真空度3min内变化不超过3Pa时，可判定冷冻干燥全过程结束，总需时约25小时左右。2.3.6 扎盖、喷码、灯检从冻干机出来的西林瓶送至轧盖机（111）在A级送风的保护下进行扎盖。扎盖后送至帖签机（114）进行帖签，最后送至包装工作台(115)进行包装。图2-2 工艺管道流程图 2.4 工艺过程主要危险及污染防治2.4.1工艺过程主要危险防治(1) 气体及液体输送过程在化工生产中，经常要将各种原料、产品、副产品输送到相关工序。在输送过程中，要注意危险品的输送安全。液态物料尽量借助位能沿管道向低处输送，不可采用压缩空气压送，全程连接要紧密、牢固。气体物料的输送要采用压缩机，避免吸入空气，要配备回阀、水封、阻火器等安全装置。(2) 加热及干燥过程化工生产中，加热和干燥是经常采用的工序。加热过程中要严格按照规定控制温度的范围和升温速度，尽量避免直接加热，必要时采用像惰性气体保护一类的措施。干燥过程中要严格控制干燥温度，保证物料受热的均匀性，防止局部过热造成物料分解爆炸控制并处理好因干燥散发出来的有害气体。2.4.2冻干针剂的防污染问题为了保证冻干针剂的生产质量，对冻干设备的设计、安装、操作等必须保证无菌和防止污染，并定期对冻干针剂进行培养基灌装无菌验证。(1) 西林瓶压塞机构 采用压塞，防止干燥后药品的污染并且方便装卸产品。(2) 设备灭菌 冻干机、管线、冷凝器、液压活塞杆等均需灭菌，应该采用蒸汽灭菌法此时设备内不能积存冷凝水。(3) 冻干箱和冷凝器的连接 冻干箱与冷凝器应加阀门，用以保持两设备不同的洁净度。采用液压或启动阀门。阀门在操作的时候应该缓开以防药品在容器内喷粉；关闭时应该尽量快，以防停真空泵后外界空气渗入干燥器。(4) 就地清洗 在冻干箱密闭的条件下进行不需拆卸的就地清洗（CIP），同时不妨碍其它岗位的操作。采用CIP冲洗冻干系统，喷射杆和喷嘴安装在冻干箱及冷凝器内，将器壁、搁板、冷凝管等进行均匀的表面清洗，并能用蒸汽进行就地灭菌，间断的进行水喷射可达到最佳的清洗效果并减少水的消耗量。(5) 真空卸压 真空卸压时，排气管需加过滤器，防止外界污染物质进入冻干系统，过滤介质的过滤效果需能滤过细菌和微粒。(6) 管道和出入口 清洗水和蒸汽入口管道必须有坡度，防止积存在管道中。(7) 冻干机的装卸系统 尽量采用自动化的装卸方式，以防止人工装卸污染产品。第三章 物料衡算3.1 处方选择 按照竞赛组的要求，本设计是制取奥美拉唑钠冻干剂，由于注射剂中的冻干粉针剂比较易于贮藏、方便运输，且更能保证无菌无热原。根据其上市规格，参考其用法用量，并考虑到临床用药方便，所研制的注射用奥美拉唑钠的规格定为40mg(以奥美拉唑C17H19N303S计)。现将该冻干剂几种处方进行比较及选择。表3-1 产品处方一(生产1瓶)名称用量奥美拉唑钠（以奥美拉唑计）40mg甘露醇150mg乙二胺四乙酸二钠1.5mgNaOH适量无菌注射用水加至2ml 其中甘露醇是作填充剂，乙二胺四乙酸二钠(EDTA)是为了防止金属离子对药物自身氧化的催化作用。经中试生产及正式批量生产的实践验证。该处方设计合理，筛选及实验方法科学，因此该品种的审批及上市工作得以顺利进行，取得了较大的社会效益和经济效益。表3-2 产品处方二（生产1000瓶）名称用量奥美拉唑钠（以奥美拉唑计）20g甘露醇100mg依地盖酸钠0.2g羟丙基-环糊精100g亚硫酸钠4g硼砂-碳酸钠缓冲剂适量无菌注射用水加至2000L 其中甘露醇做填充剂，依地盖酸钠做金属离子螯合剂，羟丙基-环糊精做稳定剂，亚硫酸钠做抗氧化剂，硼砂-碳酸钠缓冲剂做pH调节剂。采用该处方制得的产品，形状色泽稳定，其具有副作用小，稳定性好，复容性好的优点。表3-3 产品处方三（生产1000瓶）名称用量奥美拉唑钠（以奥美拉唑计）40g依地盖酸钠1.5gNaOH适量无菌注射用水加至1000L 其中依地盖酸钠做金属离子耦合剂，NaOH起调节pH的作用。本处方制得的产品碱性较强，产品性状白色疏松状块状，不可见异物等均符合要求。 三种配方从形状、碱度、可见异度、不溶性微粒、有关物质含量进行比较，表3-4 处方一、二、三比较处方形状碱度可见异物不溶性微粒主要含量%杂质含量%处方一白色疏松块状10.83符合规定符合规定100.010.449处方二白色疏松块状7.8符合规定符合规定101.90.34处方三白色疏松块状10.8符合规定符合规定100.10.22 经过对比发现，在这个三个处方中处方二的综合效果最好，但是考虑到处方二添加的配料比较多，而且处方一，处方三在各方面的要求均已待到要求，另外配方一是已经有比较长时间的生产实际，在各方面表现均较优秀，选择处方一作为本设计冻干制剂的处方。即：表3-5 产品最终处方(生产1瓶)名称用量奥美拉唑钠（以奥美拉唑计）40mg甘露醇150mg乙二胺四乙酸二钠1.5mgNaOH适量无菌注射用水加至2ml3.2 物料衡算基础 根据质量守恒定律，以生产过程或生产单元设备为研究对象，对其进出口处进行定量计算，称为物料衡算。通过物料衡算可以计算原料与产品间的定量转变关系，以及计算各种原料的消耗量，各种中间产品、副产品的产量、损耗量及组成等。3.2.1物料衡算的依据 物料衡算的基础是物质的质量守恒定律，即进入一个系统的全部物料量必等于离开系统的全部物料量，再加上过程中的损失量和在系统中的积累量。G1=G2+G3+G4式中：G1输人物料量总和；G2输出物料量总和；G3物料损失量总和；G4物料积累量总和。当系统内物料积累量为零时，上式可以写成：G1=G2+G3 物料衡算是所有工艺计算的基础，通过物料衡算可确定设备容积、台数、主要尺寸，同时可进行热量衡算、管路尺寸计算等。3.2.2 物料衡算的基准 (1) 对于间歇式操作的过程，常采用一批原料为基准进行计算。 (2) 对于连续式操作的过程，可以采用单位时间产品数量或原料量为基准进行计算。物料计算的结果应列成原材料消耗定额及消耗量表。 消耗定额是指每吨产品或以一定量的产品(如每千克针剂、每万片药片等)所消耗的原材料量；而消耗量是指以每年或每日等时间所消耗的原材料量。 制剂车间的消耗定额及消耗量计算时应把原料、辅料及主要包装材料一起算入。3.2.3衡算方法和步骤 (1) 明确衡算目的。 (2) 确衡算对象，划定衡算范围，绘出物料衡算示意图，并在图上标注与物料衡算有关的已知和未知的数据。 (3) 收集与物料衡算有关的计算数据，包括生产规模和年生产日；原辅料、中间体及产品的规格；有关的定额和消耗指标；有关的物理化学常数。 (4) 选定衡算基准。 (5) 列出物料平衡方程式，进行物料衡算。 (6) 编制物料平衡表。3.3 本设计项目中配料的物料衡算3.3.1 设计规模 (1) 年生产能力：2000万支/年 (2) 包装规格：42.6mg/5ml西林瓶 (3) 外包形式：10瓶/小盒、10小盒/大盒、10大盒/箱 (4) 年工作日：250天 (5) 生产班别：其中冻干工序3班/天、其它岗位1班/天； (6) 冻干时间：13.4生产周期 以生产一批次（一台冻干箱）8万支计算：菌检需要7天，产品生产周期10天，其中：洗瓶洗塞第1天，配制第1天，灌装第1天，冷冻干燥第1-2天，轧盖第2天，灯检第3天，包装第4天，成品检验第2-10批/天。 按照设计要求的规定一年有250是个工作日，每个工作日生产8万支。则生产八万支的物料如表3-7所示。表3-6基本处方奥美拉唑钠42.6gEDTA2Na1.5gNaOH适量注射用水加至2000ml表3-7 生产八万支奥美拉唑钠注射液总需物料如下表名称最终物料（g） 奥美拉唑钠3408EDTA-2Na120NaOH适量注射用水1603.3.2物料衡算 (1) 根据任务书规定的规格的处方进行物料衡算。 本设计工艺主要流程为配液、灌装、冷冻干燥，其物料在这些工艺中的损失可一般较少，配制药液损耗为2%；灌装药液损耗为3%，药液利用率为95%；灯检合格率98%；管道损耗因为跟管道长短有关，取3%进行计算。每箱可冷冻干燥 80000支2.0ml=160000ml 药液配制量 160000ml95%=168421ml除为管道损耗 16842197%=173630ml (2) 原辅料消耗定额（每毫升药料含原料20mg） 原料消耗定额：奥美拉唑钠定额：173630ml20mg/ml=3472.6g/8万支=434.075g/万支， EDTA-2Na定额：173630ml0.75mg/ml=130.22g/8万支。按照前面设计的工艺流程，以单个设备为一个系统，倒推进行物料衡算。以下过程均以其中的主要成分来进行，产率以93%记，得到最终投入配液的物料量见表3-8。 表3-8 最终投入配液的物料名称加入损耗总投入奥美拉唑钠3472.6gEDTA-2Na130.22gNaOH适量注射用水173630ml3.3.3包装材料消耗定额3.3.3.1 西林瓶消耗定额 以万支西林瓶计算，原包装破损率为0.1%，西林瓶利用率为99.9%；理瓶损耗度为1%，西林瓶利用效率为99.9%；灌装损耗率为1%，西林瓶利用率为99%；全加塞损耗率为0.1%，西林瓶利用率为99.9%；轧盖损耗率为0.3%，西林瓶利用率为99.7%；灯检废品损耗率为2%，西林瓶利用率为98%；包装损耗率为0.05%，西林瓶利用率为99.95%。 西林瓶总利用率：99.9% 99%99%99.9%99.7%98%99.95%=95.52%万支成品西林瓶消耗定额:80000支95.52% =83752支。3.3.3.2 胶塞消耗定额 以万只胶塞计算，洗塞损耗率为0.1%，胶塞利用率为99.9%；灌装损耗率为0.1%，胶塞利用率为99.9%加塞损耗率为0.2%，胶塞利用率为99.8%；轧盖损耗率为0.3%，胶塞利用率99.7%；灯检废品率2%，胶塞利用率为98%；包装损耗率为0.05%，胶塞利用率为99.95%。胶塞总利用率= 99.9% 99.9%99.8%99.7%98%99.95%=97.3%，胶塞消耗定额:80000支97.3% =82220支。3.3.3.3铝盖消耗定额 以万只铝盖计算，原包装破损度为0.3%，铝盖利用率为99.7%；洗铝盖损耗率为2%，铝盖利用率98%；轧盖铝盖损耗率为2%，铝盖利用率为98%；灯检废品率为2%，铝盖利用率为98%；包装损耗率为0.5%，铝盖利用率为99.95%。铝盖总利用率：99.7%98%98%98%99.95%=93.37%，铝盖消耗定额:80000支97.37% =82160支。 3.3.3.4 外包材料消耗定额以万支计算，外包材料消耗定额= 单位产品数量（100%-损耗率） 结果见表3-9和表3-10。 表3-9 外包材料消耗定额一览表名称损耗率%单位定额备注小纸盒1%个1010说明书1%张1010大纸盒0.5%个100标签1%张10100纸箱0%个10装箱单1%张10表3-10 装瓶材料日投入量名称实际投入量西林瓶83752胶塞82220铝盖821603.4 本设计能量衡算3.4.1 概述 本车间需主要设备有压缩机、泵、换热器、反应器。输入整个生产系统的能量主要有电能、加热介质带入的能量和进入物料的焓，输出的能量有冷却剂带走的能量和输出物料的焓。3.4.2 基本原理 热量衡算的基础是能量守恒定律，在无轴功的条件下，进入系统的热量与离开热量相互平衡。实际生产中传热设备的热量衡算可由下式表示。Q1+Q2+Q3=Q4+Q5+Q6式中：Q1物料进入设备带入热量，KJ；Q2由加热剂或冷却剂传给设备和物料的热量，KJ；Q3过程热效应，KJ；Q4物料离开设备带出的热量，KJ；Q5消耗在加热设备各个部件上的热量，KJ；Q6设备向四周散失的热量，KJ。3.4.3 能量衡算 根据本车间的实际情况车间的能量衡算主要计算换热器的能量衡算。 换热器设计采用Aspen HFTS+进行设计，设计结果如下，并根据GB150-1998钢制压力容器和GB151-1998管壳式换热器对模拟的结果进行圆整和结构的设计。E302是用来冷却注射水的，选择固定管板式U型换热器，管程通冷凝水，壳程通注射水，最高温度为81，度，冷却到35度。壳程316L，列管材料选择316L。列管排列采用正三角形排布，前端管箱为封头管箱，后端为与封头管箱相类似的固定管板式结构，壳体与列管温差较大，壳体设计波形膨胀节，列管与管板的连接采用采用胀接。最后设计结果如下。图3-1 换热器数据图3-2换热器基本数据图3-3换热器基本数据图3-4换热器基本数据 图3-5换热器结构 E301是用来加热回流的注射水，保证回流的注射水温度保持在80摄氏度。下面是设计结果图3-6 换热器数据图3-7 换热器基本数据图3-8 换热器基本数据图3-9 换热器基本数据图3-10 换热器结构 更多换热器的数据请参看换热器源文件。第四章 厂址选择4.1 厂址选择相关章程药品生产质量管理规范（GMP）（2010年修订）中第四章(厂房与设施)的第一节(原则)和第二节(生产区)的有关规定： 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：(1) 生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。(2) 应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。(3) 洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。 (4) 各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。 (5) 排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。 (6) 制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。 (7) 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。 (8) 用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。 (9) 处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。 药品生产质量管理规范（GMP）（2010年修订）中第四章的第五节（辅助区）的有关规定： (1) 休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。 (2) 更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。 (3) 维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。 4.2 选择厂址根据GMP要求，格按照国家的有关规定、规范，结合当地地理气候条件，及空调系统的有关计算等，选择湖南省长沙市宁乡金州大道旁作为本设计的厂址。详细信息见附图4-1和附图4-2。图4-1 A点为厂址所在地（卫星定位图）图4-2 A点为厂址所在地（地形图）4.3 选址原则4.3.1 政策支持在宁乡县新出台的关于加速推进当前重点工业项目和园区基础设施建设文件里，宁乡县将新增预算3000万元贴息资金全力扶持工业发展，深入开展服务经济建设百日大行动活动。在财政直接扶持工业发展的同时，宁乡县还通过采取大力削减行政事业性收费、规范政务行为、优化经济环境等刚性措施，全力为项目建设分忧减负，为企业发展保驾护航。全县行政服务性收费标准总体下降30%以上，现行审批时间再压减20%。宁乡财政新增3000万元预算用于贴息扶持重点工业项目建设的政策一出台，有效缓解了项目业主对当前项目建设成本不断上升的担忧，得到了项目业主的积极响应，楚天科技、华良电器等企业