钯催化heck偶联反应

JINGGANGSHAN UNIVERSITY本科毕业论文题 目 苯硼酸参与的Heck偶联反应 学 院 _化材学院_ 专 业 化学 _班 级 _学 号 _ 姓 名 xxx 指导教师 ooo 起讫时间 _ 教 务 处 印 制11井冈山大学化学化工学院本科毕业论文摘 要钯催化的Heck偶联反应是形成C-C键的一种重要的方法。与其他的偶联反应相比，Heck偶联反应具有较强的区域选择性和立体专一性。本论文主要研究了在氯化钯催化体系下，以苯硼酸和丙烯酸叔丁酯的反应为模板反应，讨论了氧化剂，不同离子液体，离子液体与水比例等因素对反应产率的影响。该反应的最优化条件是：空气，K2CO3，TBAB，CuSO4，85，10小时。关键词: Heck反应；离子液体/水；苯硼酸Abstract The palladium-catalyzed Heck coupling reaction is one of the most useful tools for the formation of C-C bonds. Compared with other coupling reaction, Heck coupling reaction showed strong regioselectivity and stereospecificity. In this thesis, phenylboronic acid and t-butyl acrylate were chosen as the model reaction, the effect of Oxidants, different ionic liquids, ionic liquids and water ratio on this transformation was investigated, respectively. The optimized reaction conditions were approved as: air, K2CO3, TBAB, CuSO4, 85 , 10 hours. Keywords: Heck reaction; Ionic liquids/Water; Phenylboronic acid井冈山大学化学化工学院本科毕业论文目 录摘 要iAbstractii目 录11引 言21.1 Heck偶联反应的研究背景21.l.1 Heck偶联反应的定义21.1.2 Heck偶联反应的机理21.2 绿色反应体系下Heck偶联反应的最新研究进展32实验部分42.1 实验准备42.1.1 薄层硅胶板的铺制和活化52.2主要仪器和试剂62.2.1仪器62.2.2试剂62.3实验方法73 结果和讨论93.1不同种类氧化物对反应的影响93.2不同种类离子液体对反应的影响93.3离子液体与水不同混合比例对反应的影响94总 结10参考文献10致 谢121引言 Heck 反应是一类重要的形成C-C键的反应, 在过去的30多年中已经逐渐发展成为一种应用日益广泛的有机合成方法1 ，而在有机合成中，以过渡金属催化进行高选择性的合成研究一直是有效的C-C形成的重要方法2 。使用过渡金属作为催化剂，可以使常规条件下难于实现的反应，在温和的条件完成。同时，过渡金属催化剂有利于实现反应的有高选择性，高转化率。在有机合成领域，常用的过渡金属有钯、铑等，其中钯络合物应用最为广泛，显示出多样性的催化效果3 。根据金属催化剂种类的不同，偶联反应分为多种，其中Heck偶联反应以其高选择性、立体专一性等优势，占有独一无二的地位，一直以来都是科技工作者热衷研究的方向。 1.1 Heck偶联反应的研究背景 1.l.1 Heck偶联反应的定义Heck偶联反应，也称MizorokiHeck反应，是不饱和卤代烃与烯烃在强碱和钯催化下生成取代烯烃的偶联反应。它得名于美国化学家理查德赫克和日本人沟吕木勉，赫克凭借此贡献得到了2010年诺贝尔化学奖。（如图1） 图1 Heck偶联反应原料卤代烃的R基可以是芳基、苄基或酯基。烯烃的双键碳必须连有氢，且烯烃通常为缺电子烯烃，如丙烯酸酯或丙烯腈。钯催化剂可以是氯化钯(II)或乙酸钯(II)。碱可以是三乙胺、碳酸钾或乙酸钠。1.1.2 Heck偶联反应的机理Heck偶联反应的催化循环过程与stille、suzuki等相似，需要经过氧化加成、离子配位，金属转移和顺反异构化以及还原消去几步，是目前比较合理并且能够得到广泛认可的反应机理(如图2）。图2 Heck偶联反应的机理Heck反应的催化循环是围绕催化的钯中心而展开，如上图所示。循环中所需的活性钯(0)一般是由钯(II)前体在反应中原位产生.循环中，首先是电子不饱和的含钯物种与卤代烃氧化加成，钯插入到卤-碳键中。然后，钯原子与烯烃作用产生配合物，配位的烯烃再顺式插入到钯-碳键中.经旋转异构化为扭张力较小的反式异构体后，发生-氢消除，获得另一个钯与烯烃配位的中间体。经解配，即得反应产物烯烃，同时还产生钯(II)物种 ，而钯(II)物种在碳酸钾作用下发生还原消除，又转化为钯(0)，从而获得再生。可见，反应中用到的碳酸钾是计量的，但钯却是催化性的。1.2 绿色反应体系下Heck偶联反应的最新研究进展烯烃与有机亲电试剂的偶合是钯络合催化的基石，而这个理论基础依据Mizoroki4和Heck5的早期研究成果，Heck反应通常是在无水的有机溶剂条件下进行的，溶剂一般选用DMF, MeCN, MeOH 等，辅以季铵等表面活性剂。最早的催化剂是PdCl2但催化剂与产物的分离很困难.所以人们开始研究采用水溶性配体使之不易在有机溶剂中溶解，从而同时具备均相和多相催化剂的优点。由于采用水溶性配体，选用纯水或含水混合溶剂的绿色反应体系就随之出现。最先进行此尝试的是Beletskaya6, 他报道了丙烯酸和丙烯腈与卤代烯烃在纯水, DMF-H2O, HMPA-H2O中成功进行偶合反应, 在反应温度70100 、醋酸钾作碱的温和条件下取得了很好的产率。Vallin 等7研究了溴代苯和烯基醚在DMF/H2O介质中, 二齿配体DPPP 与Pd 的配合物作催化剂, 并用K2CO3 替代有毒的铊和银添加剂得到很好的收率, 并发现水对该反应有很好的促进作用(如图3)。 图 3Devasher 等8使用水溶性的、原子空间匹配的叔丁基苯基膦作催化剂配体, 产率较TPPTS 大大提高（如图4）。 图 4 胡荣华等9在催化剂量的醋酸钯、溴化四丁基铵和碳酸钾的存在下, 丙烯酰胺与芳基碘在纯水相中顺利地进行了芳基化反应。研究表明，在此条件下，该反应的产率较高，并具有良好的立体选择性（如图5）。 图 5 本文主要研究在绿色反应体系中的Heck偶联反应，分别以离子液体和离子液体与水的不同混合比例作为溶剂，探究苯硼酸与丙烯酸叔丁酯的反应，化学反应方程式如下： 2实验部分 2.1实验准备 2.1.1薄层硅胶板的铺制和活化 (1) 硅胶板的制作 浆料制备： 在60恒温水浴中，将甲基纤维素钠慢慢加入蒸馏水中并不断搅拌，配置0.5%羧甲基纤维素钠溶液，直到羧甲基纤维素钠全部溶解，停止加热，使其自然冷却。将薄层层析硅胶(GF-254)慢慢的加入冷却后的0.5%的羧甲基纤维素钠溶液中，边加边搅拌，加料完毕后，剧烈搅拌，使之混合均匀，达到合适的粘度。 铺展： 本文使用倾注法，将调好的浆料加在事先清洗干净且干燥的玻璃板上，用手左右摇晃，使其在玻璃板的表面均匀铺满。然后把薄层板放于已校正水平的平板上自然晾干。 硅胶板的活化： 将晾干后的硅胶板放于烘箱中活化，80烘1 h即可。(2) 硅胶色谱柱的制备 柱色谱是有机混合物分离纯化的最常见的实验手段，所有柱色谱都是利用有机物在固定相和流动相两相间的不同分布来达到分离目的。固定相大多为固体并被首先装入柱中，流动相大多为液体，在有机物样品上样后再加入柱中进行洗脱。本实验中使用的是简化的层析柱，利用各种物质的极性不同，以正己烷作为流动相，各种物质随着流动相的流出顺序不同，从而将其分离。首先取一层析柱将其洗净烘干，在柱底塞一团大小适应的棉花，将事先搅拌均匀的硅胶装入柱内，在装柱的过程中必须填充均匀，严格排除空气，不能出现裂缝。装柱的方法可以有干法和湿法。在本论文的实验中，我们采取的是湿法填柱。利用高压氮瓶冲压溶剂，从而使得各种混合物随着溶剂的流出而先后分离。 吸附剂： 本论文以硅胶为吸附剂，硅胶为多孔物质，用通式SiO2xH2O表示，具有多孔性硅氧环交联结构，由于其骨架表面具有很多游离和键合活性状态硅氧醇基基团，硅胶能通过氢键与极性或不饱和分子相互作用。 装柱： 本文使用湿法装柱：将硅胶混悬于装柱溶剂中，不断搅拌，待空气泡除净后，连同溶剂一起倾入层析柱中，层析柱中硅胶段直径与长度之比为1(2030)。若硅胶较细，粒度分布窄，则可采用短柱，直径与长度之比为15，这样不仅增大了表面积，也增加了样品的载量。硅胶最好一次性倾入，否则由于粒度大小不同硅胶沉降速度不一，使硅胶有明显的分段现象，影响分离效果。装柱时轻敲管壁，使均匀紧密。 2.2主要仪器和试剂 2.2.1仪器 RE-52A旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）、SHZ-D循环水式真空泵（上海东玺制冷设备有限公司）、WFH-203三用紫外分析仪（上海精科实业有限公司）。2.2.2试剂丙烯酸叔丁酯 分析纯 上海阿拉丁试剂有限公司 氯化钯 分析纯 上海阿拉丁试剂有限公司 溴化四丁基胺 分析纯 上海成捷化工试剂厂 氟化四丁基胺 分析纯 上海成捷化工试剂厂 溴化1-乙基-3-甲基咪唑 分析纯 上海阿拉丁试剂有限公司 溴化N-甲基乙基哌啶 分析纯 上海阿拉丁试剂有限公司 溴化N-乙基吡啶 分析纯 上海阿拉丁试剂有限公司 叔丁基过氧化氢 分析纯 上海阿拉丁试剂有限公司 碳酸钾 分析纯 天津巴斯夫试剂厂 醋酸铜 分析纯 上海阿拉丁试剂有限公司 醋酸银 分析纯 上海阿拉丁试剂有限公司 硫酸铜 分析纯 天津巴斯夫试剂厂 氯化铜 分析纯 天津巴斯夫试剂厂 苯硼酸 分析纯 天津巴斯夫试剂厂 正己烷 分析纯 国药集团化学试剂有限公司 乙酸乙酯 分析纯 国药集团化学试剂有限公司 二氯乙烷 分析纯 国药集团化学试剂有限公司 四氢呋喃 分析纯 国药集团化学试剂有限公司 2.3实验方法(1) 加料 在干净且干燥的反应器中准确加入丙烯酸叔丁酯 51.3 mg (0.4 mmol)，苯硼酸73.2 mg (0.6 mmol)，5 mol%PdCl2 1.77 mg (0.4 mmol)，离子液体/H2O，K2CO3 55.2 mg (0.8 mmol)，85，空气，10小时。(2) 点板本文用薄层色谱法（TLC）来监测实验进程，并对产物进行定性分析。薄层色谱法是快速分离和定性分析少量物料的一种非常重要的技术，常常用来跟踪反应的进程。点板时，首先将被检样品用合适溶剂溶解，尽量稀释至浓度的0.011%，最好采用与展开剂极性相近且有高挥发度的溶剂如乙酸乙酯。定性分析可用管口平整的毛细管（内径一般为0.5 mm）吸取样品轻轻接触到薄层板下端1 cm处。定量分析需用刻度精确的微量注射器点样，如果一次加样量不足，可在溶剂挥发后，重复点样。如果一块薄板点几个样品时，样品间隔在0.51 cm，而且需要在同一水平线上。(3) 展开 点样后，待溶剂挥发干，然后放入展开剂中展开，展开的过程即是混合物样品分离的过程。样品展开前，要选择好展开溶剂。通常展开溶剂用某种低沸点的有机溶剂或若干种溶剂的混合物。展开剂选择时首要考虑因素是使混合物样品的显著分离。一般要考虑被分离物质的极性及其和展开剂的亲和力，选择原则为“相似性原理”。强极性试样用强极性展开剂，弱极性试样用弱极性展开剂。(4) 显色 若待分析的试样无色，并且TLC板上不能直接看到被分离的化合物，这就需要运用显色法，以找到被分开的物料的位置。本论文中使用的是三用紫外分析法来显色，在紫外灯照射下，利用物质产生的荧光即可对其进行定性及半定量分析；还可以使用高锰酸钾为显色剂，不饱烃以及酚类会在TCL板上呈现相应的斑；也可用碘蒸汽法来显色，当薄层展开结束后，取出让展开剂挥发干，必要时可用电吹风风干，放入碘蒸气饱和密闭色谱缸中，许多物质都能与碘生成棕色的斑点。(5) 提纯 首先粗提纯。点板确定有产物后，在反应器中加入适量乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液，过滤后致于分液漏斗中，充分震荡，静置分层后分出下层液体，重复洗涤3次后，取上层液致于烧杯中，加入适量的无水硫酸镁干燥，用洁净干燥的玻璃棒搅拌均匀，待充分分层后过减压滤，滤去干燥剂后的溶液收集于50 mL圆底烧瓶中，然后在旋转蒸发仪上旋蒸。 但是，经过粗处理的产物是不纯的，含有未完全反应的反应物以及可能存在的各种副产物，为了获得纯度较高的产物，我们利用柱色谱法对产品进行精提纯。柱色谱法是利用混合物中各物质在吸附剂和溶剂之间的不同分配比来使混合组分得到分离的一种方法，此方法简单易行，且能够满足实验数据准确度的要求。本文中所使用的吸附剂是硅胶，溶剂是正己烷，洗脱剂是正己烷：乙酸乙酯（4:1）。用少量二氯乙烷将经过粗处理的产物溶解，用长胶头滴管将其小心滴加到已预先装好硅胶的色谱柱中，因为不同物质的极性不同，所以随着流动相的流出顺序不同，从而将其分离，用薄层色谱法确定含有产物的组数。(6) 干燥、称量及数据记录 将含有目标产物的溶液倒入事先准备好的已称重的干净的圆底烧瓶中，在旋转蒸发仪上蒸干，取下后用洗耳球轻轻吹干，在分析天平上称量直到两次结果相差小于1mg，记录实验数据。3结果和讨论3.1不同氧化剂对反应的影响 我们对不同的氧化剂进行了考察，当选用叔丁基过氧化氢时产率只有19%，选用醋酸银时产率有21%，选用氯化铜时产率达79%，当选用醋酸铜时产率有83%，而选用硫酸铜时产率达91%，所以综合考虑选用硫酸铜作为此反应的最佳的氧化剂（如表1）。 表1 不同氧化剂对反应的影响entry氧化剂碱离子液体/H2O产率1Cu(OAc)2K2CO3TBAB/H2O(1:1)83%2TBHPK2CO3TBAB/H2O(1:1)19%3AgOAcK2CO3TBAB/H2O(1:1)21%4CuCl2K2CO3TBAB/H2O(1:1)79%5CuSO4K2CO3TBAB/H2O(1:1)91%反应条件:丙烯酸叔丁酯 51.3 mg (0.4mmol),苯硼酸73.2mg (0.6mmol)，Cu(OAc)2159.7mg(0.8mmol)，TBHP72.1mg(0.8mmol)，AgOAc133.5mg（0.8mmol），CuCl2136.4mg(0.8mmol)，CuSO4127.7mg（0.8mmol），K2CO3 55.2 mg (0.8mmol)，TBAB/H2O(1:1) 1g，85，空气条件下反应10小时。 3.2不同种类离子液体对反应的影响 在选用醋酸铜作氧化剂，纯的离子液体作为溶剂的情况下，不同的离子液体反应结果如下（如表2）。结果表明TBAB作为溶剂时反应的产率达到最高83%。表2 醋酸铜作氧化剂时不同种类溶剂对反应的影响entry氧化剂碱离子液体/H2O产率1Cu(OAc)2K2CO3TBAF/H2O(1:1）25%2Cu(OAc)2K2CO3溴化1-乙基-3-甲基咪唑/H2O(1:1）10%3Cu(OAc)2K2CO3溴化N-甲基乙基哌啶/H2O(1:1）28%4Cu(OAc)2K2CO3溴化N-乙基吡啶/H2O(1:1）26%5Cu(OAc)2K2CO3TBAB/H2O(1:1）83%反应条件：丙烯酸叔丁酯51.3mg (0.4mmol)，苯硼酸73.2mg (0.6mmol)，Cu(OAc)2 159.7mg（0.8mmol），K2CO3 55.2 mg（0.8mmol)，离子液体各1g，85，空气条件下反应10小时。3.3离子液体与水不同混合比例对反应的影响 选用硫酸铜做氧化剂，以离子液体和水的混合液作溶剂的情况下，反应的结果如下（如表3）所示，表明混合液作溶剂时水的比例对反应的结果影响不同，其中当离子液体与水的比例在1:1时反应产率达到最高的91%（如表3）。所以考虑选用TBAB/H2O(1:1)作为此反应的最佳溶剂。表3 硫酸铜作氧化剂时不同种类溶剂对反应的影响entry氧化剂碱离子液体/H2O产率1CuSO4K2CO3TBAB/H2O(1:1)91%2CuSO4K2CO3TBAB/H2O(7:3）75%3CuSO4K2CO3TBAB/H2O(3:7)76%反应条件：CuSO 4 127.7 mg（0.8mmol），TBAB/H2O (1:1) 1g，TBAB/H2O (7:3) 1g，TBAB/H2O (3:7) 1g，K2CO3 55.2 mg (0.8mmol)，TBAB 1g，85，空气条件下反应10小时。4总结本文主要研究了在氯化钯催化条件下，各种影响因素对苯硼酸与烯烃的Heck偶联反应的影响。从氧化剂、离子液体及离子液体与水的混合比例等方面对反应条件进行了探讨，结果表明Heck反应在离子液体体系下有很高的产率。与此同时反应在离子液体与水混合的绿色反应体系下的产率产率虽然比不上前者，但是考虑到其在催化剂再利用及环保方面的优势，此体系仍具有相当的应用价值。Heck绿色催化体系的研究将是未来Heck反应研究的重要方向，是一个方兴未艾的研究领域，必将引起越来越多化学家的注意。参考文献1 王宗廷, 张云山, 王书超, 夏道宏. Heck反应最新研究进展J.有机化学, 2007, 27: 143-1522 吴劫. 金属催化下芳基磺酸酷偶联反应的研究进展J. 有机化学, 2006, 26: 299-309 3 Littke A F, Gregory C F, Palladium-Catalyzed Coupling Reactions of Aryl Chlorides J. Angew Chem Int Ed. 2002, 41: 4176-42114 Mizoroki, Tsutomu, Mori, Kunio, Ozaki, Atzumu . Arylation of Olefin with Aryl Iodine Catalyzed by PalladiumJ. Bull Chem Soc Jpn, 1971, 44: 581-5815 Heck R F, Nolley J P, Palladium-catalyzed Vinylic Hydrogen Substitution Reactions with Aryl, Benzyl, and Styryl HalidesJ. J Org Chem, 1972, 37 : 232023226 Beletskaya I. P. New Aspects of Organic Chemistry II M, Kodansha, Tokyo, 1992, 31-317 Vallin K S A. Larhed, M Hallberg, A J Aqueous DMF-potassium carbonate as a substitute for thallium and silver additives in the palladium-catalyzed conversion of aryl bromides to acetyl arenesJ. J Org Chem, 2001, 66: 4340-43438 DeVasher, R B Moore, L R Shaughnessy, K H J. Aqueous-phase, palladium-catalyzed cross-coupling of aryl bromides under mild conditions, using water-soluble, sterically demanding alkylphosphinesJ. J Org Chem, 2004, 69: 7919-7927 9 胡荣华, 方小牛, 许亚平.钯催化丙烯酰胺与芳基碘在水相中的芳基化反应J. 井冈山师范学院学报(自然科学), 2003, 24:8-10