如何做好临床医学研究

如何做好临床医学研究如何做好临床医学研究如何做好临床医学研究（Clinical Trial）如何做好临床医学研究 为获得诺贝尔奖而进行科学研为获得诺贝尔奖而进行科学研 究是极其危险的究是极其危险的 丁肇中丁肇中如何做好临床医学研究 为发表论文而从事临床医学研为发表论文而从事临床医学研究是更加危险的究是更加危险的如何做好临床医学研究临床医学研究的目的临床医学研究的目的* 揭示疾病的发病机制揭示疾病的发病机制* 认识疾病的发展规律认识疾病的发展规律* 探索防治疾病和促使机体康复的方法探索防治疾病和促使机体康复的方法如何做好临床医学研究临床医学研究的规律临床医学研究的规律 根据临床实践观察提出问题，通过研根据临床实践观察提出问题，通过研究证实新的科学发现究证实新的科学发现如何做好临床医学研究Dausset 与与HLA系统系统60年代，法国医生年代，法国医生Jean Dausset 在输血病人在输血病人体内发现抗白细胞同种抗体，揭示了人类体内发现抗白细胞同种抗体，揭示了人类HLA系系统；建立了血液学方法鉴定人类统；建立了血液学方法鉴定人类HLA抗原系统抗原系统（类抗原：类抗原：A、B、C；类抗原：类抗原：D、DR、DQ、DP）奠定了现代器官移植组织配型的基础，获奠定了现代器官移植组织配型的基础，获1980年诺贝尔医学奖年诺贝尔医学奖如何做好临床医学研究Brenner 与肾脏保护与肾脏保护Barry Brenner 发现早期慢性肾功能不全发现早期慢性肾功能不全病人残余肾单位肥大，揭示了肾小球局部血液动病人残余肾单位肥大，揭示了肾小球局部血液动力学变化与力学变化与RAS系统的关系，提出了残余单位三系统的关系，提出了残余单位三高学说。在此基础上建立了通过阻断高学说。在此基础上建立了通过阻断RAS系统延系统延缓慢性肾衰的疗法。缓慢性肾衰的疗法。同时获同时获ASN表彰临床研究和基础研究的最高表彰临床研究和基础研究的最高奖励奖励如何做好临床医学研究临床医学研究在医学发展中的作用临床医学研究在医学发展中的作用* 淋巴瘤的发现与分类淋巴瘤的发现与分类* 肾性骨病的发现肾性骨病的发现* 肿瘤治疗中多药耐药性问题肿瘤治疗中多药耐药性问题* 成人多囊肾基因（成人多囊肾基因（PKD-1、PKD-2）的发现）的发现如何做好临床医学研究“提出一个问题往往比解决一个问题更重要。提出一个问题往往比解决一个问题更重要。因为解决一个问题也许是实验技巧问题，而提出因为解决一个问题也许是实验技巧问题，而提出新问题、新的可能性，从新的角度看旧问题，却新问题、新的可能性，从新的角度看旧问题，却需要创造性的想象力，而且标志着科学的真正进需要创造性的想象力，而且标志着科学的真正进步步”。爱因斯坦爱因斯坦1938年年如何做好临床医学研究临床医学研究的规律临床医学研究的规律将基础研究的最新成就引入临床实践，将基础研究的最新成就引入临床实践，通过临床研究检验基础研究成果的临床通过临床研究检验基础研究成果的临床价值价值如何做好临床医学研究临床研究是评价医学研究成果临床研究是评价医学研究成果价值的最好方法价值的最好方法* 任何与人体健康有关的因素，评价的最终标准任何与人体健康有关的因素，评价的最终标准只能是机体对该因素的反应情况只能是机体对该因素的反应情况* 由动物实验得到的结果不能直接应用于临床由动物实验得到的结果不能直接应用于临床如何做好临床医学研究早产儿的氧治疗早产儿的氧治疗* 动物实验提示早产新生动物吸高浓度氧可防治动物实验提示早产新生动物吸高浓度氧可防治因缺氧造成的脑损伤因缺氧造成的脑损伤* 医疗条件好的城市中早产儿发生球后纤维增生医疗条件好的城市中早产儿发生球后纤维增生并导致失明者明显高于乡村并导致失明者明显高于乡村* 临床实验证实，球后纤维增生与吸入高浓度氧临床实验证实，球后纤维增生与吸入高浓度氧有关有关如何做好临床医学研究肾移植发展史肾移植发展史* 1951年，年，Joseph Murray，人类首次肾移植，人类首次肾移植* 1954年，年，Murray，人类首次同卵孪生间肾移植（存活，人类首次同卵孪生间肾移植（存活8年，死于心肌梗塞）年，死于心肌梗塞）* Elion合成合成BW 57-322（硫唑嘌呤）。（硫唑嘌呤）。1961年年Murray首首次用于临床肾移植，打破次用于临床肾移植，打破1年存活记录年存活记录* Hench，Kendall，Reichstein发现皮质醇激素及生理效发现皮质醇激素及生理效应获应获1950年诺贝尔医学奖，年诺贝尔医学奖，60年代初年代初Hume等首次用于等首次用于肾移植临床，之后发展成经典二联用药法（激素加硫肾移植临床，之后发展成经典二联用药法（激素加硫唑嘌呤）唑嘌呤）如何做好临床医学研究如何做好临床医学研究临床医学研究在医学发展中的作用临床医学研究在医学发展中的作用* 肿瘤免疫疗法的发展肿瘤免疫疗法的发展* HIV鸡尾酒疗法的成功鸡尾酒疗法的成功* 单克隆抗体技术的突破与临床应用单克隆抗体技术的突破与临床应用* 基因与疾病联系的研究基因与疾病联系的研究如何做好临床医学研究基础医学研究的发现犹如希望的种子，它基础医学研究的发现犹如希望的种子，它只有在临床实践的土壤中结出果实，才能体现只有在临床实践的土壤中结出果实，才能体现对人类的真正价值对人类的真正价值临床医学研究是促使临床医学研究是促使“希望希望”变成变成 “价值价值”的耕耘的耕耘临床医学研究的意义临床医学研究的意义如何做好临床医学研究 一个能提出问题的临床医师，同时又一个能提出问题的临床医师，同时又是具有回答问题能力的科学家，将更有可是具有回答问题能力的科学家，将更有可能在医学发展中作出贡献能在医学发展中作出贡献临床医学科学家的作用临床医学科学家的作用如何做好临床医学研究临床医学研究的特点临床医学研究的特点* * 以人为研究对象，必须考虑伦理问题和受试者的以人为研究对象，必须考虑伦理问题和受试者的依从性依从性* * 前瞻性研究（必须有确定的起点，前瞻性研究（必须有确定的起点，base line）* * 研究中至少要施加一种新的处理（研究中至少要施加一种新的处理（Intervention）* * 必须设立对照，使处理的效应可与之比较必须设立对照，使处理的效应可与之比较如何做好临床医学研究临床医学研究遵循的原则临床医学研究遵循的原则* 伦理学原则伦理学原则 科学依据：临床前研究，受试药品和设备科学依据：临床前研究，受试药品和设备 经批准，权衡危险性经批准，权衡危险性 知情同意知情同意 研究者的设计、条件和实验过程研究者的设计、条件和实验过程* 科学性原则科学性原则 对照、重复、随机化对照、重复、随机化如何做好临床医学研究临床医学研究实施中的一些问题临床医学研究实施中的一些问题* 选题的创新性和应用价值选题的创新性和应用价值* * 前期研究（设计依据）前期研究（设计依据）* * 研究方案的设计（登记）研究方案的设计（登记）* * 对受试患者的教育和选择（提高顺应性）对受试患者的教育和选择（提高顺应性）* * 有一支经过培训的研究队伍有一支经过培训的研究队伍如何做好临床医学研究临床医学研究实施中的一些问题临床医学研究实施中的一些问题对照方式的选择对照方式的选择* * 安慰剂对照安慰剂对照* * 空白对照空白对照* * 标准治疗对照标准治疗对照* * 自身对照自身对照* * 历史对照历史对照如何做好临床医学研究临床医学研究实施中的一些问题临床医学研究实施中的一些问题随机的常用方法随机的常用方法* 配对随机配对随机 受试者按均衡条件配对，而后随机入组受试者按均衡条件配对，而后随机入组如何做好临床医学研究临床医学研究实施中的一些问题临床医学研究实施中的一些问题随机的常用方法随机的常用方法* * 分层随机分层随机 研究儿童淋巴瘤化疗，年龄和肿瘤转移是影响预研究儿童淋巴瘤化疗，年龄和肿瘤转移是影响预后的两个条件：后的两个条件： 分成四层次：分成四层次：a.a.年龄年龄555岁，肿瘤局限于淋巴结岁，肿瘤局限于淋巴结 c.c.年龄年龄555岁，淋巴结以外有肿瘤岁，淋巴结以外有肿瘤 分别对各层次随机方法分为实验组和对照组分别对各层次随机方法分为实验组和对照组如何做好临床医学研究临床医学研究实施中的一些问题临床医学研究实施中的一些问题随机的常用方法随机的常用方法* * 交叉设计（随机对照和自身对照的结合）交叉设计（随机对照和自身对照的结合） 如二阶段交叉设计如二阶段交叉设计 AA结果结果研究病人研究病人BB随机随机 A A或或B B的先后顺序由随机决定的先后顺序由随机决定如何做好临床医学研究临床医学研究实施中的一些问题临床医学研究实施中的一些问题 随机的常用方法随机的常用方法 * 组分配设计组分配设计 一组病人或一个单位被随机分配到某一处理或一组病人或一个单位被随机分配到某一处理或对照组中，基本样本单位是组，而不是个例对照组中，基本样本单位是组，而不是个例 该设计的论证性较低该设计的论证性较低如何做好临床医学研究临床医学研究实施中的一些问题临床医学研究实施中的一些问题随机的常用方法随机的常用方法* * 混合设计混合设计 多数病例（如多数病例（如3/43/4）随机分配到实验组）随机分配到实验组 少量病例（如少量病例（如1/41/4）随机分配到对照组）随机分配到对照组如何做好临床医学研究临床医学研究实施中的一些问题临床医学研究实施中的一些问题 效应指标的选择效应指标的选择* 必须和临床实验要回答的主要问题密切相关必须和临床实验要回答的主要问题密切相关* 必须能在全部受试者当中进行观察必须能在全部受试者当中进行观察* 尽可能采用客观指标尽可能采用客观指标如何做好临床医学研究临床医学研究的终点临床医学研究的终点 硬终点硬终点* 死亡率或死亡危险性（全因死亡、单病因死亡）死亡率或死亡危险性（全因死亡、单病因死亡）* 脏器衰竭率或危险性（如肾衰竭、心力衰竭）脏器衰竭率或危险性（如肾衰竭、心力衰竭）* 重要临床事件（如心肌梗塞）重要临床事件（如心肌梗塞） 替代终点替代终点* * 已证实能预示硬终点的临床指标（如蛋白尿、已证实能预示硬终点的临床指标（如蛋白尿、LVH、微量蛋白尿）微量蛋白尿）如何做好临床医学研究临床医学研究实施中的一些问题临床医学研究实施中的一些问题 效应指标的评估效应指标的评估*公开标识的实验公开标识的实验*单盲法（研究者知道分组情况）单盲法（研究者知道分组情况）*双盲法（研究者和受试者均不知道分组情况）双盲法（研究者和受试者均不知道分组情况）*三盲法（研究者、受试者和资料分析人员均不三盲法（研究者、受试者和资料分析人员均不 知道分组情况）知道分组情况）如何做好临床医学研究RCT（随机对照临床研究（随机对照临床研究）* * 多中心、随机分组、双盲、安慰剂（或标准治多中心、随机分组、双盲、安慰剂（或标准治疗）对照疗）对照* * 合理样本量、合理的观察时间合理样本量、合理的观察时间* * 硬终点为效应指标（死亡率、器官衰竭率）硬终点为效应指标（死亡率、器官衰竭率）* * 合理的统计分析，样本的脱落量合理的统计分析，样本的脱落量1010如何做好临床医学研究投稿杂志的选择投稿杂志的选择综合性医学杂志（综合性医学杂志（NEJM，JAMA. Lancet）* * 鼓励较广泛临床医生感兴趣的临床课题研究鼓励较广泛临床医生感兴趣的临床课题研究* * 鼓励可能改变当前临床实践策略的研究鼓励可能改变当前临床实践策略的研究* * 鼓励高质量的鼓励高质量的RCTRCT研究研究* * 鼓励揭示目前还未被认识的新的疾病的研究鼓励揭示目前还未被认识的新的疾病的研究如何做好临床医学研究著名综合性医学杂志的稿件录取情况著名综合性医学杂志的稿件录取情况6-12 wks6-12 wks10 wkswks87% 14.7814.78Ann Intern Med4-6 wks4-6 wks92-93%25.8Lancet6 wks6 wks5-14 wkswks92-93%23.17523.175JAMA8-12 wks8-12 wks4-6 wkswks92-93% 51.296NEJM利用周期利用周期审稿周期审稿周期退稿率退稿率IF杂志名杂志名如何做好临床医学研究稿件的准备稿件的准备* * 认真阅读选投杂志的认真阅读选投杂志的Instruction to the authors* * 稿件包括稿件包括Cover letter, Title page, Abstract, Text, Table, Figures, Figure legends* * 申请该杂志的投稿注册号申请该杂志的投稿注册号* * 在线投稿在线投稿如何做好临床医学研究Cover LetterProf. Jeffrey M. DrazenEditor-in-chief New England Journal of Medicine10 Shattuck StreetBoston, MA02115-6094 Dear Prof. Drazen, Submitted for publication in New England Journal of Medicine is the manuscript entitled “Efficacy and Safety of Benazepril in Patients with Advanced Chronic Renal Insufficiency (ESBARI): A Randomized Controlled Trial”. Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEIs) have proven renoprotective effects in patients with mild to moderate renal insufficiency (ie, serum creatinine level 1.53.0 mg/dl), but data are limited to patients with serum creatinine values up to 3.0 mg/dl. 如何做好临床医学研究Title PageEfficacy and Safety of Benazepril in Patients withAdvanced Chronic Renal Insufficiency (ESBARI): A Randomized Controlled Trial Fan Fan Hou, M.D., Ph.D., Guo Hua Zhang, M.D., Ph.D., Di Xie, M.D., Ping Yan Chen, M.D.,Ph.D.,Xun Zhang, M.D., Wei Ru Zhang, M.D., Ph.D., Ren Wen Geng M.D. From the Renal Division, Nanfang Hospital, Nanfang Medical University, Guangzhou, P.R.China Correspondence to Dr. Fan Fan Hou at the Renal Division, Nanfang Hospital, 1838 North Guangzhou Avenue, Guangzhou 510515, P.R.China or at 如何做好临床医学研究Figure LgendsFigure 1. Kaplan-Meier Curve of the Percentage of Patients Not Reaching the Primary Composite End Point of a Doubling of the Serum Creatine Concentration, ESRD, or Death. Figure 2. Blood pressure, proteinuria and creatinine clearance during follow up. A. Mean systolic and diastolic blood pressure during follow up; B.Median Changes from Base Line in the Level of Proteinuria; C. Mean creatinine clearance during follow up如何做好临床医学研究稿件的修改稿件的修改* * 认真阅读、理解审稿人（认真阅读、理解审稿人（Reviewers）的）的意见和问题意见和问题* * 补充实验、逐条修改（或解释），并标注补充实验、逐条修改（或解释），并标注修改部分修改部分* * 给给Editor的正式信函，对审稿者的意见作的正式信函，对审稿者的意见作出反应，并提供逐条列出的修改内容和所出反应，并提供逐条列出的修改内容和所在页码在页码( (itemized response to the Reviewers) )如何做好临床医学研究稿件的校样稿件的校样* * 文字校样文字校样* * 电话（语音）校对和文字校对电话（语音）校对和文字校对 （N Engl J Med）如何做好临床医学研究临床研究成功的关键（临床研究成功的关键（IDEA）创新的理念（创新的理念（Idea）合理的设计（合理的设计（Design）训练好研究者和受试者（训练好研究者和受试者（Education）坚持到底的勇气（坚持到底的勇气（Aspiration）如何做好临床医学研究如何成为合格的临床医学科学家如何成为合格的临床医学科学家* 更多的学习与思考更多的学习与思考* 更多的努力与付出更多的努力与付出* 更多的耐心与毅力更多的耐心与毅力如何做好临床医学研究如何做好临床医学研究