专家幻灯2：甘草酸构型与安全性解析课件

专家幻灯2：甘草酸构型与安全性解析,专家幻灯2：甘草酸构型与安全性解析,主要内容,甘草酸类制剂的发展历程,-,体甘草酸的构型与安全性解析,-,体甘草酸制剂临床的应用,1,2,3,主要内容123,甘草酸作为多个,指南,明确推荐的保肝药物,肝脏炎症及其防治专家共识,2013,甘草酸,慢性乙型肝炎中医诊疗专家共识,2012,急性药物性肝损伤诊治建议,(,草案,)2007,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南,2010,慢性乙型肝炎联合治疗专家共识,2011,慢性乙型肝炎防治指南,2010,酒精性肝病诊疗指南,2010,3,甘草酸作为多个指南明确推荐的保肝药物肝脏炎症及其防治专,甘草的古往今来,公元前,2100,年，世界上最早的法典,汉莫拉比法典中，已有甘草的记载,公元前,400,年的,希波格拉底全集,中则有甘草的应用记载,最早药物学著作,神农本草经,即有记载，并将其列为上品,南朝医学家陶景弘说：“此草最为众药之王，经方少有不用者”，故有“十方九草”之说，尊称“国老”,东汉张仲景的,伤寒杂病论,中记载的,256,首处方，,60,以上含甘草,1977,年,中国药典,(,一部,),收载,甘草的古往今来,4,甘草的古往今来公元前2100年，世界上最早的法典汉莫拉比,甘草酸制剂的发展历程,体甘草酸为主,体甘草酸单铵,纯,体制剂,第一代,第二代,第三代,第四代,1988,年,2005,年,1948,年,1994,年,天晴甘美,甘利欣,强力新,强力宁,甘草酸粗提混合物,以,体单铵盐为主的混合复方制剂,30%,99.9%,成分不能确定,体含量：,5,甘草酸制剂的发展历程体甘草酸为主体甘草酸单铵纯体制剂第,甘草酸制剂的两种构型,甘草酸,(glycyrrhizin acid,，,GL),属五环三萜皂苷,18,-,甘草酸,(18,-GL),与,18,-,甘草酸,(18,-GL),分子式相同，仅存在,18,位,H,的构相差异,-GL,：反式构型；,18,位,H,在,D/E,环的前面,D,E,D,E,-GL,：顺式构型；,18,位,H,在,D/E,环的后面,Koga K,et al.Journal of Chromatography B.2000;738:165-168.,Asl MN,Hosseinzadeh H.Phytother Res.2008;22:709-724.,6,甘草酸制剂的两种构型甘草酸(glycyrrhizin aci,小 结,甘草酸制剂在临床广泛应用，已明确被众多权威指南推荐,甘草的应用已近千年；目前已至第四代,但是甘草酸的分子构型却有所差异，最大的差别是：,18,位上,H,的构型不同,两种构型的代表药物分别为：异甘草酸镁、复方甘草酸苷,7,小 结甘草酸制剂在临床广泛应用，已明确被众多权威指南推,主要内容,甘草酸类制剂的发展历程,-,体甘草酸的构型与安全性解析,-,体甘草酸制剂临床的应用,1,2,3,主要内容123,为甘草酸“剥璞出玉”，减少不良反应的发生,玉,瑕,-,体,甘草酸,-,体,甘草酸,甘草酸是手性药物,肝脏分布：,体：,体,2,倍,肾脏分布：,体：,体,1/4,倍,9,为甘草酸“剥璞出玉”，减少不良反应的发生 玉瑕-体甘草酸,甘草酸制剂的主要药理作用,肾上腺,皮质激素,(,类固醇,),样,药理作用,抗氧化,抗肿瘤,调血脂,抗炎保肝,抗病毒,免疫调节,解毒,甘草酸,刘金城,等,.,中国药业,.2010;19(9):86-88.,10,甘草酸制剂的主要药理作用肾上腺抗氧化抗肿瘤调血脂抗炎保肝抗病,类固醇样作用导致伪醛固酮增多症的产生,刘金城,等,.,中国药业,.2010;19(9):86-88.,GA,肝脏,4-5-,还原酶,肾脏,11-OHSD2,类固醇激素,作用增强,内源性皮质醇过剩效应,不受调控的盐皮质激素过量,高血压等,伪醛固酮症,肾脏,I,型受体,抑制,抑制,替代了醛固酮,结合,甘草酸类固醇样药理作用机制,11,类固醇样作用导致伪醛固酮增多症的产生刘金城,等.中国药业,伪醛固酮增多症的临床表现,水钠潴留,高血压,低血钾,内源性肾素、醛固酮抑制,肌病,(,严重时可致横纹肌溶解,),假性醛固酮,增多症,秦刚,等,.,中华传染病杂志,.2005;23(5).,甘草酸制剂的不良反应多轻微，但不可忽视,采用,-,体甘草酸,避免方法,12,伪醛固酮增多症的临床表现水钠潴留高血压低血钾内源性肾素、醛固,GA,3MGA,一、伪醛固酮增多症与甘草酸代谢产物密切相关,甘草次酸,(,GA,),、,3-,单葡糖醛酸甘草次酸,(,3MGA,),是甘草酸,(,GL,),的主要代谢产物,静注,GL,GL,GL 3MGA,GL 3MGA,GL,GA,3MGA,GA,GA,GA,口服,GL,肝肠循环,GL,3MGA,GA,GL,3MGA,GA,伪醛固酮增多症,GL,3MGA,肝脏,肾脏,胆汁,胃肠道,血液,Ohtake N,et al.Life Sci.2007;80(17):1545-52.,13,GA3MGA一、伪醛固酮增多症与甘草酸代谢产物密切相关甘草,1,、,18,-GL,抑制,11,-,OHSD2,的强度明显低于,18-GL,甘草酸最常见的不良反应是假醛固酮症，主要由于甘草次酸抑制肾脏,11-HSD,2,的活性所致，构象分析表明，,18,-,GL,的,D/E-,环为顺式构型，是抑制肾,11-OHSD,2,所必须的,GL,大鼠体内药代动力学参数数据证实，,-GL,组氢化可的松,/,可的松比例低，,-GL,对,11-OHSD2,抑制弱，假性醛固酮增多症发生少,van Rossum TG,et al.Aliment Pharmacol Ther.1998;12:199-205.,丁楠,等,.,中国现代应用药学,.2011;28(13):1312-1314.,Xu R,et al.Drug Res,2013;63(12):620-624.,Akao T,et al.Chem Pharm Bull,1992;40(5):1208-1210.,Pippal JB,et al.J Mol Endocrinol.2008;41:405-413.,注：,1,8-GLD/E-,环为顺式构型，是抑制肾,11-OHSD2,所必须的；而,18-GL,的,D/E-,环为反式构型，和泼尼松龙相似，是抗炎所必须的，它对,11-HSD2,的作用很弱,2,11-OHSD1,促使皮质酮向皮质醇,(,活性,),转化；,11-OHSD2,促使皮质醇,(,活性,),向皮质酮转化，且抑制,11-OHSD2,活性增加伪醛固酮增多症的不良反应风险,3,假醛固酮症发生率，,%,*,14,1、18-GL抑制11-OHSD2的强度明显低于18-,2,、,18,-GL,较,18,-GL,肝脏含量,更高,小鼠经静脉注射给药后，,18,-GL,与,18,-GL,快速分布,18,-GL,早期肝含量显著高于,18,-GL,，血或其他组织脏器中含量均低于或与,18,-GL,接近,范益,等,.,中国临床药理学与治疗学,.2004;9(6):619-662.,浓度,(,血：,/mgL,-1,组织：,/mgg,-1,小鼠,iv,后,15min,时甘草酸异构体在组织内的分布,浓度,(,血：,/mgL,-1,组织：,/mgg,-1,小鼠,iv,后,5min,时甘草酸异构体在组织内的分布,c,b,与同组织,-GL,比较，,b,P,0.05,，,c,P,0.01,c,c,c,b,b,与同组织,-GL,比较，,b,P,0.05,，,c,P,0.01,15,2、18-GL较18-GL肝脏含量更高小鼠经静脉注射给药,3,、,18,-GL,较,18,-GL,在,肾脏蓄积少,研究显示：大鼠经静脉注射给药后，尾静脉注射,5min,后,-GL,在肾脏组织中分布仅为,18-GL,的,1/4,。,-GL,在体内分布广泛，代谢较慢，有蓄积的可能,GL,大鼠体内药代动力学参数数据证实，无论单次或者多次给药，,-GL,清除率均高于,-GL,-GL,代谢产物,GA,在肾脏中未检测出,曾春香,等,.,中国药房,.2006;17(20):1543-1545.,Xu R,et al.Drug Res.2013;63(12):620-624.,组别,-GL,-GL,平均值,标准差,平均值,标准差,单次给药,GL,清除率,(ml/h/kg),20.72,7.75,96.47,*,39.67,给药第,1,天,GL,的,AUC,0-24,(h*ug/ml),1071.64,362.14,238.44,*,97.72,给药第,1,天,GA,的,AUC,0-24,(h*ug/ml),13.05,5.20,5.62,*,1.51,给药第,1,天,3MGA,的,AUC,0-24,(h*ug/ml),2.91,1.67,0.10,*,0.14,给药最后,1,天,GL,的,AUC,0-24,(h*ug/ml),1520.95,453.80,560.25,*,351.36,给药最后,1,天,GA,的,AUC,0-24,(h*ug/ml),31.10,4.46,11.49,*,2.52,给药最后,1,天,3MGL,的,AUC,0-24,(h*ug/ml),15.24,8.26,0.92,*,0.69,GA,肾组织浓度,(ng/g,肾组织,),302.77,65.67,-,-,-,：未检测到；与,-GL,相比存在显著差异：*,P,0.05,，*,P,0.01,16,3、18-GL 较18-GL在肾脏蓄积少研究显示：大鼠经,4,、,18,-,GL,代谢产物含量,较,18-GL,少,GL,GA,3MGA,Xu R,et al.Drug Res,2013;63(12):620-624.,考察,18,-,GL,、,18-GL,大鼠体内药代学研究。检测不同异构体的,PK-TD,关系，检测不同异构体,GL,的代谢产物,GA,、,3MGA,含量,结果显示：,18,-,GL AUC0-144h,低于,18,-,GL,，系统暴露低，消除快,在,6,次给药过程中，,18-GL,产生的,GA,远低于,18-GL,在,6,次给药过程中，,18-GL,产生的,3MGA,极低,17,4、18-GL代谢产物含量较18-GL少GLGA3MGA,二、治疗病毒性肝炎，,18,-GL,优于,18,-GL,赵宇,等,.,中国医疗前沿,2011;6(10):23-24.,吴锦瑜,等,.,实用临床医药杂志,.2011;15(3):65-67.,100,例慢乙肝患者,异甘草酸镁,(18,-GL),实验组与复方甘草酸苷,(18,-GL),对照组两组在治疗前后,AST,、,TBIL,、,ALT,等肝功能指标相比，,治疗后较治疗前明显下降,(P0.05),两组治疗有效率为,90.0%vs.74.0%,350,例慢乙肝患者,治疗,2,周及,4,周后，,A,组,(,异甘草酸镁,),各项疗效评判指标,(ALT,、,AST,、,Tbil),均明显优于,B,组,(,复方甘草酸苷,)(P0.05),两组治疗,4,周总有效率为,88.69%vs.57.05%,异甘草酸镁,(18,-GL),治疗慢乙肝，能促进患者肝功能快速恢复，有效率高,A,组,(n=168),B,组,(n=156),ALT,(U/L),AST,(U/L),Tbil,(umol/L),ALT,(U/L),AST,(U/L),Tbil,(umol/L),治疗前,387.4,181.2,286.7,168.3,57.6,31.3,389.1,178.9,233.9,11.5,56.8,32.4,治疗,2,周后,203.6,138.7,*,155.3,125.8,*,47.2,33.8,*,268.6,197.3,179.2,133.5,53.2,38.7,治疗,4,周后,88.7,72.8,*,76.5,40.4,*,36.9,28.6,*,126.3,112.6,99.8,63.7,44.8,32.2,与,B,组比较，*,P,0.05,，*,P,0.01,2,组治疗前后血