挖掘类风湿性关节炎的遗传致病因素课件

山东大学控制科学与工程学院,School of,Control Science and Engineering,1,2,3,4,选题背景,设计理论,仿真优化,结论分析,Contents,Shandong University,School of,Control Science and Engineering,山东大学控制科学与工程学院,School of,Control Science and Engineering,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,山东大学控制科学与工程学院,School of,Control Science and Engineering,School of,Control Science and Engineering,Shandong University,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,姓 名：董桂英,指导老师：高瑞教授,时 间：,2018,年,5,月,18,日,基于基因共表达网络的类风湿性关节炎遗传致病因素研究,姓 名：董桂英基于基因共表达网络的类风湿性关节炎遗传致,目录,CONTENTS,选题背景及意义,研究现状,研究方案,研究结果,创新与不足,1,2,3,4,5,目录,Contents,目录CONTENTS选题背景及意义12345目录Conten,目录,CONTENTS,选题背景及意义,研究现状,研究方案,研究结果,创新与不足,1,2,3,4,5,目录,Contents,目录CONTENTS选题背景及意义12345目录Conten,选题背景与意义,1,环境污染、能源紧张,节能减排,1,类风湿性关节炎被称为,“不死癌症”,，是一种：,慢性的、长期的,自身免疫系统疾病,世界范围内患病率：,0.5%1%,患者,人群,的,死亡率,将近是正常人群的,两倍多,主要特征：,滑膜,炎症,关节肿胀,自身抗体产生,骨或软骨损坏,选题背景与意义1环境污染、能源紧张节能减排1 类风湿性,选题背景与意义,1,节能减排,2,由于类风湿性关节炎患者自身抗体攻击自身组织及长期服用激素类药物，通常会产生一系列的,并发症,，例如：,肺炎,泌尿系统感染,柯兴氏综合症,心血管疾病,口腔溃疡,选题背景与意义1节能减排2由于类风湿性关节炎患者自身抗体攻击,选题背景与意义,1,环境污染、能源紧张,节能减排,3,据统计，类风湿性关节炎的,高发期是,30,50,岁,，该阶段是人们发挥自身价值的关键时期，而类风湿性关节炎及其引起的全身性并发症通常会导致,患者生产能力降低甚至丧失,，给家庭和社会带来,严重的经济损失,。,选题背景与意义1环境污染、能源紧张节能减排3 据统计，,选题背景与意义,1,节能减排,4,研究表明其是由,遗传因素和环境因素,共同导致的,高通量测序技术,的出现使得大批量,获得样本的遗传数据,成为可能,早期诊断,仍然存在一定的困难,没有能根治该病,的治疗方法,发病机理尚不明确,局限性,机遇,选题背景与意义1节能减排4研究表明其是由遗传因素和环境因素共,选题背景与意义,1,节能减排,5,有助于深层次的了解类风湿性关节炎及其导致的全身性并发症的发病机制，并可以根据研究结果开展类风湿性关节炎的,早期诊断,和,基因靶向治疗,的研究，具有较强的理论意义和现实意义。,目标,从,基因的角度,挖掘类风湿性关节炎的,遗传致病因素,，并进行,生物学分析,。,意义,选题背景与意义1节能减排5有助于深层次的了解类风湿性关节炎及,目录,CONTENTS,选题背景及意义,研究现状,研究方案,研究结果,创新与不足,1,2,3,4,5,目录,Contents,目录CONTENTS选题背景及意义12345目录Conten,研究现状,2,实验条件对结果影响较大,对仪器和材料要求高,1,耗时,2,耗资,生物实验,3,耗,力,数据分析方面花费大量的计算时间,4,可重复性差,需要专业人员分析,目的：挖掘类风湿性关节炎的遗传致病因素,研究现状2实验条件对结果影响较大对仪器和材料要求高1 耗时2,研究现状,2,3,计算学方法,基于基因序列方法,基于基因表达方法,找到和疾病相关的单核苷酸多态性位点（,GWAS,）,线性,模型,非线性模型,基因差异表达分析方法,基因共表达分析方法,找到和疾病相关的基因,优点：比较直观,局限：没有考虑基因之间的调控关系,优点：考虑了基因之间的调控关系,局限：没有考虑正常人和患者基因共表达的差异,目的：挖掘类风湿性关节炎的遗传致病因素,研究现状23计算学方法基于基因序列方法基于基因表达方法找到和,问题,1,：未考虑基因之间的调控关系,计算方法现存问题,差异共表达模块的识别,研究现状,问题,2,：未考虑正常人和患者共表达的差异,基因共表达网络的构建,2,目的：挖掘类风湿性关节炎的遗传致病因素,问题1：未考虑基因之间的调控关系计算方法现存问题差异共表达模,目录,CONTENTS,选题背景及意义,研究现状,研究方案,研究结果,创新与不足,1,2,3,4,5,目录,Contents,目录CONTENTS选题背景及意义12345目录Conten,3,研究,方案,16,1.,网络构建,RA,的基因共表达网络,HC,的基因共表达网络,2.,模块识别,RA,的基因共表达模块,HC,的基因共表达模块,3.,模块可重复性过滤,RA,模块（可重复）,HC,模块（可重复）,4.,差异共表达模块识别,特异基因共表达模块,5.,功能富集分析,Go,和,Pathway,6.,关键的致病因素分析,遗传致病因素,RA,（,rheumatoid arthritis,）,HC,（,healthy control,）,总体方案概览,3研究方案16 1.网络构建RA的基因共表达网络HC的基因共,3,研究,方案,1.,基因芯片数据,2.,基因表达数据,样本,数据处理,Pearsons,correlation,软阈值，采用无标度网络的标准去选择,3.,基因的相关性矩阵,4.,基因共表达网络,邻接函数,3研究方案1.基因芯片数据2.基因表达数据样本数据处理Pea,3,研究,方案,拓扑重叠系数,距离参数,平均距离层次聚类算法,动态混合剪切树算法,基因共表达模块,图,8.,实验组正常样本基因系统树图和共表达模块,图,9.,实验组患病样本基因系统树图和共表达模块,结论：,15,个患病样本基因共表达模块,18,个正常样本基因共变表达模块,3研究方案拓扑重叠系数距离参数平均距离层次聚类算法动态混合剪,3,研究,方案,16,外部验证,（独立数据集）,内部验证,（原本数据集随机分割）,图,10.,正常样本共表达模块的可重复性验证,图,11.,患病样本共表达模块的可重复性验证,基于和共存在模块的基因重合的,显著性,结论：正常样本的,darkgrey,和,paleturquoise,模块,只,与,grey,共存在模块显著重叠,，因此这两个模块在独立数据集上不具有可重复性，将这两个模块的颜色改为,grey,.,3研究方案16外部验证（独立数据集）内部验证（原本数据集随机,3,研究,方案,基于模块内部拓扑保持的显著性：参数 和,图,12.,共表达模块的可重复性验证（内部验证）,外部验证,（独立数据集）,内部验证,（原本数据集随机分割）,结论：图,12(A)dark _ magenta,和,orangered4(,标号,34,和,39),的,Zsummary 10,但是在图,12(B),中这两个模块的,medianRank,排名在,pink,模块之前,，,pink,模块具有显著的可重复性,，,因此我们认为,这两个模块在内部数据集上是可重复的。最后所有模块都通过了内部验证,。,3研究方案基于模块内部拓扑保持的显著性：参数 和图,3,研究,方案,外部验证,（独立数据集）,内部验证,（原本数据集的随机分割）,结论：,通过外部验证和内部验证的调整，我们最终得到了,16,个正常样本的基因共表达模块和,15,个患病样本的基因共表达模块,（包含,grey,模块），这些模块都具有可重复性。,3研究方案外部验证（独立数据集）内部验证（原本数据集的随机分,3,研究,方案,基于基因组成的方法,基于拓扑改变的方法,图,13.,正常共表达模块和患病共表达模块的基因重叠性,结论：,（,1,）,1,个正常人的,特异共表达模块,（,2,）,3,个患者的特异,共表达模块,患者,-,正常人共表,达模块基因重叠,个数,Fishers exact,test,P_value0.01,3研究方案基于基因组成的方法基于拓扑改变的方法 图13.正,3,研究,方案,16,基于基因组成的方法,基于拓扑改变的方法,图,14.,正常共表达模块和患病共表达模块的拓扑改变,方法：计算,density,和,connectivity,的,Z,统计量，选择,2,为显著性阈值。,结论：基于基因组成识别出的,4,个特异共表达模块（红色五角星），他们的拓扑结构都发生了明显的变化，除此之外还找到了,4,个拓扑结构显著改变的特异共表达模块（蓝色五角星）。,3研究方案16 基于基因组成的方法基于拓扑改变的方法图14.,3,研究,方案,16,拓扑结构分析,结论：类风湿性关节炎患者对应的模块共表达关系增强,(density,更加密集,),表明相应功能可能增强。,正常人,患者,3研究方案16拓扑结构分析结论：类风湿性关节炎患者对应的模块,3,研究,方案,16,模块,基因,Health Tan,JADE2,CYFIP2,VNN2,CD6,FAM65B,RA Darkgreen,KDR,ADAM12,BACE2,RA Green,CD6,GZMB,TDO2,表,7.,不同模块中,Connectivity,显著改变的基因,结论：基因之间的共表达关系存在反转，存在基因主导作用的变化。,3研究方案16模块基因Health TanJADE2CYFI,3,研究,方案,基于基因组成的方法,基于拓扑改变的方法,结论：,基于基因组成识别到了,4,个特异共表达模块，这,4,个模块中的基因之间的,共表达关系消失,，这相当于对应模块的,功能失调,。,基于拓扑结构改变识别到了,4,个特异共表达模块，这,4,个模块中的基因虽然共表达关系仍然存在，但是从,density,可以看出在类风湿性关节炎患者中这些基因的,共表达关系增强,了，这可能是由于个别基因之间,共表达关系发生了反转,和,主导基因变化导致,的，这相当于对应模块,功能增强,。,3研究方案 基于基因组成的方法基于拓扑改变的方法结论：,3,研究,方案,16,David:functional annotation tool,特异共表达模块：,Gene symbol,GO,和,Pathway,遗传致病因素,3研究方案16David:functional annot,目录,CONTENTS,选题背景及意义,研究现状,研究方案,研究结果,创新与不足,1,2,3,4,5,目录,Contents,目录CONTENTS选题背景及意义12345目录Conten,4,研究结果,16,溶酶体（,4.93E-05,）,粘多糖的分解（,0.004,）,T,细胞共刺激（,9.12E-05,）,T,细胞受体信号通路中（,0.001,）,B,细胞受体信号通路（,2.79E-07,）,B,细胞活性的正调节（,2.89E-04,）,细胞外基质受体相互作用（,6.30E-07,）,细胞外基质的组成（,5.41E-06,）,蛋白激酶活性的负调控（,2.72E-05,）,JAK-STAT,通路级联的负调节（,0.008,）,细胞黏附（,0.