二零一八ASCO靶向治疗新进展培训课件

单击此处编辑母版标题样式,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,2018 ASCO,靶向治疗新进展,EGFR,故事新传,杨衿记,肿瘤中心,&,广东省肺癌研究所,广东省医学科学院广东省人民医院,华南理工大学第一临床学院,2018-07-01,昆明,锦上添花：长江后浪推前浪,3,、,2,代,EGFR,TKI,优于,1,代：,如何排兵布阵？,雪中送炭：逆境生存,血管生成微环境,免疫微环境,EGFR,突变伴随其他驱动基因或抑癌基因：,联合治疗精准吗？,EGFR TKI研究的中国声音,3,个臭皮匠好过,1,个诸葛亮？,锦上添花：长江后浪推前浪,3,、,2,代,EGFR,TKI,优于,1,代：,如何排兵布阵？,雪中送炭：逆境生存,血管生成微环境,免疫微环境,EGFR,突变伴随其他驱动基因或抑癌基因：,联合治疗精准吗？,2,代,TKI,vs,.,1代,T,KI,无进展生存率（,%,）,100,80,60,40,20,0,时间（月）,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,26,39,42,45,48,51,阿法替尼,（n=160）,吉非替尼,（n=159）,中位数，月,11.0,10.9,HR（95%CI）,p值,0.74（0.57-0.95）,0.0178*,27%,16%,16%,8%,Daco,（N=227）,Gef,（N=225）,中位PFS,14.7,9.2,HR（95%CI）,0.59(0.47-0.74),p0.0001,0,42,36,30,24,18,12,6,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,PFS,概率,月,删失,PFS,率,30.6%vs 9.6%,LUX-Lung 7,ARCHER-1050,Ramalingam S,et al.Abstract LBA2 ESMO 2017.,FLAURA,研究中的,PFS,3,代,TKI vs.,1,代,TKI,主要终点：PFS（研究者评估）,279262233210178139712640,27723919715210778371020,距随机分组的时间（月）,无进展生存的概率,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,HR 0.46,(95%CI 0.37,0.57),P,0.0001,中位,PFS,月,(95%CI),18.9(15.2,21.4),10.2(3.6,11.1),奥希替尼,厄洛替尼/吉非替尼,奥希替尼,厄洛替尼,/,吉非替尼,存在风险的患者数,数据截止日期2017年6月12日。刻度线表示删失数据。“对于统计学意义，通过OBrien规划方法确定的P值需小于0.0015。CI，置信区间；DCO，数据截取；HR，风险比；NS，不具有统计学意义；PFS，无进展生存期。,一代,EGFR TKIs,奥希替尼,8-1,1,months,10,-12,months,Chemo,1.,3.,二代,EGFR TKIs,奥希替尼,Chemo,12-15,months,T790M+,T790M+,19 months(,AURA,，,FLAURA),奥希替尼,Chemo,2.,10,-12,months,最佳治疗顺序是什么,?,Hirsh V,et al.Ther Adv Med Oncol.2018 Jan 22;10:1758834017753338.,Mok et al.NEJM 2017;376:629.,1+3,模式,一代,EGFR TKI,获得性耐药性,T790M+,标准治疗,奥希替尼,AURA-3,OS,数据尚不成熟,PFS,（月）,ITT,分析人群,中位,PFS,（,m,95%CI,）,患者数,10.1(8.3-12.3),4.4(4.2-5.6),279,140,奥希替尼,卡铂,-,培美曲塞,疾病进展或死亡风险,:,0.3(95%CI,0.23-0.41),P,0.001,奥希替尼,卡铂,-,培美曲塞,月,3+?,模式,一线使用奥希替尼,FLAURA,总生存期中期分析：,OS,数据尚不成熟,DCO,时,556,例患者中有,141,例患者死亡：,25%,成熟度；奥希替尼,组,58,例死亡,(21%),，,SoC,组,83,例死亡,(30%),中位,OS,HR 0.63,(95%,CI 0.45,088,),P=0.0068,奥希替尼,N=279,未达到,SoC,N=277,未达到,0.0,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,时间,(,月,),在当前成熟度下,达到统计学差异要求,P4,年,CI，置信区间；HR，风险比；TKI，酪氨酸激酶抑制剂。,ARCHER,1050,at the ASCO2018,OS data:,模式：,dacomitinib followed by,osimertinib,？,ARCHER 1050,：最终,OS(,主要分析,),达克替尼,(n=227),吉非替尼,(n=225),死亡数，,n(%),103(45.4),117(52.0),中位,OS,，月,(95%CI),34.1,(29.5,37.7),26.8,(23.7,32.1),HR*(95%CI),0.760(0.582,0.993),双侧,P*=0.0438,30,个月,OS,率，,%,56.2,46.3,进展时,CNS,转移，,n,1,11,0,6,12,18,24,30,36,42,时间,(,月,),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,OS(%),48,达克替尼,吉非替尼,Mok TS,et al.2018 ASCO Abstract 9004.,ARCHER 1050,：,OS,亚洲患者,达克替尼,(n=170),吉非替尼,(n=176),死亡数，,n(%),74,86,中位,OS,，月,(95%CI),34.2(30.1,NR),29.1(25.2,NR),HR(95%CI),0.812(0.595,1.108),P=0.1879,30,个月,OS,率，,%,58.9,49.9,0,6,12,18,24,32,48,42,36,0.0,0.6,0.4,0.2,1.0,0.8,时间,(,月,),OS(%),达克替尼,吉非替尼,Mok TS,et al.2018 ASCO Abstract 9004.,ARCHER 1050,：后续治疗影响分析,a,后续治疗,b,达克替尼,(n=227),吉非替尼,(n=225),化疗,c,患者，,n(%),63,(27.8),80(35.6),死亡，,n(%),35/63(55.6),47/80(58.8),中位,OS,，月,(95%CI),29.5,(25.1,37.7),24.6(21.3,29.1),第,3,代,EGFR,TKI,d,患者，,n(%),22(9.7),25,(11.1),死亡，,n(%),8/22(36.4),4/25,(16.0),中位,OS,，月,(95%CI),36.7(30.1,NR),NR(NR,NR),其他,EGFR,TKI,e,患者，,n(%),20(8.8),19(8.4),死亡，,n(%),10/20,(50.0),10/19,(52.6),中位,OS,，月,(95%CI),34.7,(15.6,NR),32.1,(20.5,NR),a,这些并非预设和随机化的亚组,b,患者在第一次后续治疗时被删失,c,包括培美曲塞、顺铂、卡铂、紫杉醇、贝伐珠单抗,(,联合化疗,),、奈达铂、替吉奥、长春瑞滨、博来霉素、卡铂,/,培美曲塞、卡铂,/,吉西他滨、卡培他滨、顺铂,/,紫杉醇、顺铂,/,培美曲塞、顺铂、,库司替森,(,与化疗联合使用的反义分子,),、依托泊苷、洛铂、紫杉醇,/,卡铂、替莫唑胺、沙利度胺、甲氨蝶呤、“化疗药物”、顺铂,/,吉西他滨、多西他赛、吉西他滨、,TAS-102(,口服含胸腺嘧啶核苷酸,类似物和胸苷磷酸化酶抑制剂,),和盐酸伊立替康水合物,d,包括奥希替尼,(,奥希替尼,),、,olmutinib(HM61713),、,rociletinib(CO-1686),、艾维替尼,(AC0010),、,TAS-121,和未指定的“,EGFR TKI,抑制剂”,e,包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和未指定的“,EGFR TKI,抑制剂”,NR=,未报告,Mok TS,et al.2018 ASCO Abstract 9004.,ARCHER 1050,：研究结论,ARCHER 1050,是第一项旨在比较两种,EGFR TKIs,作为,EGFR,突变阳性晚期,NSCLC,患者的一线治疗并证实,OS,改善的随机,III,期研究,达克替尼在,PFS,和,OS,方面优于吉非替尼,PFS,：疾病进展或死亡风险降低,41%(HR 0.59;P0.0001),，中位,PFS,改善,5.5,个月,(,分别为,14.7 vs.9.2,个月,),OS,：死亡风险降低,24%(HR 0.76;P=0.0438),，中位,OS,改善,7.3,个月,(,分别为,34.1 vs.26.8,个月,),达克替尼后接受第三代,EGFR TKI,治疗的患者的中位,OS,为,36.7,个月,达克替尼的安全性方面显著高于吉非替尼，有,66.5%,的患者因为毒性需要调整剂量,Mok TS,et al.2018 ASCO Abstract 9004.,两者的耐药谱相似吗？,两者耐药后,T790M,inhibitor,治疗的比例太少,需要头对头,RCT,：,2,代,followed,by,3,代,VS.,3,代,followed,by,chemo,or,others,9077,中国,NSCLC,患者中奥希替尼耐药机制的发现：,来自,AURA 17,研究的分析,Hu M,et al.2018 ASCO Abstract 9077.,研究方法与结果,AURA17,研究第二次数据截止日*时，选取,76,例中国患者的血浆样本分析得到奥希替尼耐药特征,从基线到研究者判断为疾病进展期间连续收集系列血浆游离细胞,DNA(cfDNA),采用以捕获为基础的,75,基因,NGS Panel,，通过比较配对基线和,PD,时血浆,cfDNA,以发现耐药机制,采用,ddPCR,来动态检测治疗期间,EGFR,突变的变化,分析了,cfDNA,生物标志物与,ORR,和,PFS,的相关性,研究结果：,76,例患者中，,PD,时,61,例的血浆,cfDNA,有可检出,EGFR,敏感突变,(L858R,或外显子,19del),8,例为获得性,EGFR C797S(,全部为顺式,T790M),没有出现,L858R,或外显子,19del,富集,(5:3),PD,前，中位从血浆检出,C797S,的时间为,2.8(1.4-8.4),个月,13,例患者携带,EGFR,扩增、,L718Q,、,I744T,、,C775Y,、,G796S/D,和,T854,突变,35,例患者携带旁路异常：,ERBB2/3,、,FGFR3,、,HRAS,、,JAK1/2,、,MET,、,MTOR,、,NTRK1,、,PIK3CA,等,Hu M,et al.2018 ASCO Abstract 9077.,亚组,N,中位,PFS