药物制剂工艺学课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,资料仅供参考,不当之处，请联系改正。,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,资料仅供参考,不当之处，请联系改正。,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,资料仅供参考,不当之处，请联系改正。,第,十二章 绪论,重要术语,药物剂型的分类,药物剂型选择原则,药剂工作的依据,中药制剂技术的地位,/,作用,综合性学科,联系中医与中药的桥梁,中药现代化的主要载体,第一节 重要术语,药物,:,预防、治疗、诊断疾病的物质，包括原料和制剂,药品,:,原料药经加工制成的成品，可直接应用,剂型,:,原料药经加工制成的、适合于应用的形式,制剂：,根据标准制成的、具有一定规格、可直接应用的药品；剂型中的具体品种,中药：传统医药理论,天然药物：现代医药理论,中成药：中药成药,成药：,处方：,制剂处方,Formulation,广义，药品数量、名称或制备,医师处方,Prescription,狭义，开具、审核、调配、核对后的医疗文书,非处方药：,OTC Drug,Over The Counter,物料原料、辅料、包装材料,原料药无法直接服用,半成品需进一步加工,成品完成并检验合格,新药,未,在我国国内上市,销售过,的药品或已销售过的药品凡,增加新的适应证、改变,给药,途径,和,改变剂型,的亦属新药范围。,国家食品药品监督管理局, 。,毒性中药,毒性剧烈、致人中毒或死亡,麻醉中药依赖性、成瘾性,贵细药,用量小，疗效高/作用特异/价格较高,标准操作规程,企业单位对每一项独立的生产作业所制订的,书面标准程序。,生产工艺规程原料、辅料、,制剂、包装工艺、注意事项等文件,物料平衡,药物制剂发展的阶段,三效,高效、速效、长效,三小,剂量小、毒性小、副作用小,三定,- 定量、定时、定位,五方便,-服用、携带、生产、运输、贮藏,普通制剂,缓释长效制剂,控释制剂,靶向制剂,智能给药,中药药剂研究进展,中药制剂新技术；,超细粉碎技术,提取分离纯化技术,浓缩、干燥技术,制粒技术,包衣技术,固体分散技术,包合技术,其他,新剂型的研究；,新辅料的研究；,中药制剂质量标准的研究；,指纹图谱,生物药剂学和药物动力学；,中药制剂基础理论的研究；,第二节 药物剂型,一、剂型的重要性,剂型可以适应不同的临床要求,剂型可适应药物性质要求,剂型可以改变药物的生物利用度或改变作用性质,药物制成不同剂型可以降低或消除药物的毒副作用,某些药物剂型具有靶向作用,二、 药物剂型的分类,按物态,液体剂型汤剂、酒剂、露剂、注射剂,半固体剂型软膏剂、糊剂,固体剂型颗粒剂、片剂、栓剂、膜剂,气体剂型气雾剂、吸入剂,例如固体制剂制备时多需粉碎、混合；半固体制剂制备时多需熔化或研匀；液体制剂制备时多需溶解、搅拌。,这种分类方法在制备、贮藏和运输上较为有用，但这种分类方法不能反映给药途径对剂型的要求。,按制备方法,采用同样方法制备的剂型列为一类。,浸出制剂用浸出方法制备（汤剂、合剂、酊剂、酒剂、流浸膏剂与浸膏剂等）,灭菌制剂采用灭菌方法或无菌操作法制备（注射剂、滴眼剂）,此分类方法因带有归纳不全等局限性，故较少应用。,按分散系统,按剂型的分散特性将剂型分为,真溶液类芳香水剂、溶液剂、甘油剂等,胶体溶液类胶浆剂、涂膜剂等,乳浊液类剂型乳剂等,混悬液类剂型合剂、洗剂、混悬剂等,气体分散气雾剂,固体分散散剂、丸剂、片剂等,该分类方法便于应用物理化学的原理说明各类剂型的特点，但,不能反映给药途径与用药方法对剂型的要求,。,按给药途径与方法,胃肠给药合剂、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、片剂等,直肠给药灌肠剂、栓剂等,非胃肠给药,注射静脉、肌内、皮下、皮内及穴位注射剂,皮肤洗剂、搽剂、软膏剂、糊剂、涂膜剂、透皮贴膏等,黏膜滴眼剂、滴鼻剂、口腔膜剂、舌下片剂、含漱剂等,呼吸道气雾剂、吸入剂等,这种分类方法与临床用药联系较好，能反映给药途径与方法对剂型制备的工艺要求，但,同一剂型往往有多种给药途径，,可能多次出现于不同分类的给药剂型中。上述分类方法各有特点与不足，实际工作中常采用综合分类法。,三、 药物剂型选择原则,剂型是药物使用的,必备形式。,药物疗效主要决定于药物本身，但在一定条件下，,剂型对药物疗效的发挥也起到关键作用，,同一药物，由于剂型不同，即使其含量相同，给药途径不变，疗效和不良反应仍会有差异。,药物剂型的选择，在制剂的开发研究、工业生产以及临床应用中均有,重要意义，在创制、改进剂型时，一般应依据下述原则综合考虑。,药物制剂设计的目的：,1.根据,临床用药需要,2.药物理化性质,确定合适的给药途径和药物剂型。,药物制剂设计的内容：,处方前工作：理化性质、药理学、药动学。,确定最佳给药途径选择合适剂型。,选择辅料、处方和,工艺优选,、,质量指标。,（一）临床用药目的及,给药途径和剂型的确定,1.,口服给药：经口摄入全身作用。最常用。,适于慢性病长期用药。,（片、散、丸、胶囊、液体）设计要求：,胃肠道吸收好（崩解、溶出）,对胃肠道无刺激,首过作用小,口感好便于吞咽,适于特殊用药人群（吞咽困难小体积）,制剂的剂型与药物吸收速度,静脉注射吸入给药舌下给药肌内注射皮下注射直肠或口服给药皮肤给药,2.,注射给药：,皮下、肌肉、血管内、脊髓腔等。,起效快多起全身作用。用于急救或需快速起效。,设计要求：,根据需要和药物性质制成溶液剂、混悬剂、乳剂、无菌粉末、冻干制剂、缓释。,无菌、无热原、无刺激,3.,皮肤或粘膜给药：,局部或全身作用。,设计要求：,与皮肤有亲和性、铺展性、粘着性，无刺激性不影响正常功能。,用于粘膜腔道要容量小、剂量小、刺激性小,（二）药物理化性质及给药途径和剂型确定,1.溶解度：易溶于水，适于各种给药途径，可制成各种固体或液体剂型。难溶于水溶出是吸收的限速过程。不适于制成溶液剂，更不适于制成注射剂。如必须制要增溶。,2.稳定性：遇水不稳定要制成固体剂型。光线不稳定避光、包衣。遇热不稳定，低温、冷冻。,3.安全性：胃肠道刺激性大或首过作用大,不宜制成口服制剂，可制成栓剂。,治疗指数低，要制成缓控释制剂，减少峰谷现象，维持稳定血浓，减少副作用。,4.有效性：与给药途径、剂型、剂量有关。,硝酸甘油舌下（最快）、透皮（长效）、普通片吸收慢，首过作用强，不宜急救。,5.可控性：制剂质量的可预知性和重现性。,6.顺应性：指病人及医护人员的接受程度。,第,三节 药物制剂处方前工作,一、处方前工作主要内容,原料药的理化性质、,生物学性质、相容性、,相关辅料性质的研究,剂型和给药,途径的确定,临床治疗需要、顺应性,文献调研、实验,处方前工作,二、药物理化性质,溶解度（,Solubility,）和,pKa,分配系数（,Partition Coefficient,）,多晶型（,polymorphism,）,吸湿性（,hygroscopicity,）,粉体学性质,稳定性研究,药物的配伍研究,药物的生物药剂学特征,三、给药途径和剂型的选择,药物的理化性质和生物学性质,临床治疗的需要,临床用药的顺应性,四、处方组成考察,（一）原料药,（二）辅料,1. 理化性质,2. 生物学特征,3. 相容性研究：药物-辅料、药物-药物,1. 辅料选择的一般原则,2. 相容性研究：辅料-辅料，辅料-药物,3. 理化性质研究,4. 合理用量范围,满足制剂成型、有效、稳定、,方便,所,要求的最低用量,无不良影响,五、处方设计,列出几个基本合理处方（预实验）,初步确定,六、处方筛选和优化,1.筛选优化的指标,制剂的基本性能（不同制剂考察项目不同）,制剂的稳定性,临床药动学、药效学研究,2.,优化的方法,优化参数（限制和非限制性）,正交设计（多因素、多水平）,均匀设计（次数少、数据少）,单纯形优化法（多因素优化法）, ,七、处方的确定,八、质量研究和稳定性研究,九、药品注册,依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并作出是否同意进行药物临床研究、生产药品或者进口药品而决定的审批过程，包括对变更药品批准证明文件的申请及其附件中声明内容的审批,。,第四节 药品注册,第三节 药剂工作的依据,药品标准,国家标准：,药典 Pharmacopoeia,国家药品监督管理局标准,卫生部标准,新药转正标准,药品管理法规,中国药典,Ch. P,1930 中华药典,1985 TLC正式应用,1990 TLC始设对照药材,HPLC,GC,TLCS,用于含量测定,1995,2000首次收入生物技术产品：重组人胰岛素,各类制剂微生物限度,新增有机氯类农残测定法,第一个注射用中药粉针：双黄连冻干粉针,世界上的其他药典,Pharmacopoeia of the United States,U.S.P,British Pharmacopoeia, B.P.,Pharmacopoeia of Japan, J.P.,Pharmacopoeia Internationals, Ph. Int.,European Pharmacopoeia, E.P.,药品管理法规,中华人民共和国药品管理法规,1985.7.1,2002.9.15 实施条例,新药审批办法,2002.12.1 药品注册管理办法,GMP,：,药品生产质量管理规范,GLP,：,药品非临床试验质量管理规范,GCP,：,药品临床试验质量管理规范,GSP,：,药品经营质量管理规范,GAP,：,中药材生产质量管理规范,我国的GMP,1982 参照，试行本,1985 修订,1988 卫生部颁布,1992 修订,1993年2月16日正式实施,1995 开展GMP认证,China Certification Committee for Drugs, CCCD 成立,1998 SDA，认证管理中心,GMP思想与内容,药品质量形成是设计和生产出来的，不是检验出来的,预防为主,质量保证体系,GMP,的三大要素,人员素质要素,：指对全体人员（包括各级人员、工人和厂长）的管理；,物质要素,：指对全部物质（包括生产用原辅料、包装材料、机器、厂房、器械）的管理；,管理要素,：指对全过程（从原辅料的购买到生产再到售后服务）的管理。,汤剂,酒剂,酊剂,流浸膏剂与浸膏剂,煎膏剂,丸剂,、散剂,中药传统制剂,汤剂的制备方法,制备,方法,1,2,3,4,5,煎器的选择：,砂锅、陶器、搪瓷、不锈钢,药材的加水量：,药材量的510倍,饮片浸泡时间和煎煮时间、煎煮次数,药材的加工：,切制成饮片或粗颗粒,药物的加入顺序与特别处理,二、酒 剂,酒剂,(medicinal liquor),：指药材用蒸馏酒浸取的澄清的液体制剂，又名药酒。药酒多供内服，为矫味着色可加适量糖或蜂蜜。,制备方法：,（,1,）冷浸法,（,2,）热浸法,（,3,）渗漉法,（,4,）回流提取法,注意事项：,澄清度,蒸馏酒浓度,酊剂与酒剂的比较,酊剂,的,浓度,有一定的规定， 而,酒剂,多按验方或秘方制成，没有一定的,浓度,规定；,酊剂,：,浸出、,稀释,法、,溶解,法,制备,，而,酒剂,一般采用浸出方法；,酊剂,以不同浓度的,乙醇,为,溶剂,，而,酒剂,则以蒸馏酒为溶剂。,内服酒剂中有时添加糖或蜂蜜作,矫味剂,，而酊剂则不加矫味剂。,四、流浸膏剂与浸膏剂,流浸膏剂,(fluid extracts),：,系指药材用,适宜的溶剂浸出有效成分，蒸去部分溶剂，调整浓度至规定标准而制成的液体制剂，,如,甘草流浸膏。,浸膏剂,(extracts),：,系指药材用适宜的溶剂浸出有效成分，蒸去全部溶剂，调整浓度至规定标准所制成的膏状或粉状的固体制剂，,如刺五加浸膏。,流浸膏剂、浸膏剂,流浸膏剂：,蒸去部分溶剂,液体制剂,1ml,：,1g,原药物,溶剂为乙醇,作其它制剂的原料,浸膏剂,：,蒸去全部溶剂,固体制剂（膏状、粉末状）,1g,：,2-5g,原药物,作其它制剂的原料,流浸膏剂、浸膏剂,流浸膏剂：,渗漉法：,渗漉、浓缩、调整含量,三,个步骤,浸膏剂,：,煎煮法,浸出、精制、浓缩、干燥、调整浓度,五,个步骤。,稠浸膏剂、干浸膏剂,穿心莲浸膏,甘草浸膏,五、煎膏剂,煎膏剂,(electuary),：,系指中药材用水煎煮，去渣浓缩后，加糖或炼蜜制成的稠厚半流体状制剂，亦称膏滋。,特点：,浓度高、体积小、保存性好，,便于服用；药性滋润，适用于慢性病,的治疗。,制备方法：,煎煮法,举例：,益母草膏、二冬膏、秋梨膏,酊剂的制备方法：,溶解法,按处方称取药物，加入规定浓度的乙醇溶解至需要量，即得。适用于制备化学药物及少数的中药酊剂。,稀释法,以药物的流浸膏或浸膏为原料，加入规定浓度的乙醇稀释至需要量，混合后静置至澄明，分取上清液，残液滤过，合并即得。,浸渍法,常用冷浸法,渗漉法,制备酊剂较常用的方法,煎膏剂的制备流程,煎液与压榨液,清膏、挂旗,比重计测定,加入,中蜜（炼蜜）,或炼糖、炒糖,煎煮,浓缩,收膏,反应停事件,反应停于20世纪50至60年代初期在全世界广泛使用，它能够有效地阻止女性怀孕早期的呕吐，但也妨碍了孕妇对胎儿的血液供应，导致大量“海豹畸形婴儿”出生。自60年代起，反应停就被禁止作为孕妇止吐药物使用，仅在严格控制下被用于治疗某些癌症、麻疯病等。,根据防治疾病需要,如急症患者，要求药效迅速，宜用注射剂、气雾剂、,舍下片、滴丸等速效剂型；,慢性病患者，用药宜缓和、持久，常选用丸剂、片剂、膏药及长效缓释制剂等；,皮肤疾患一般可用软膏剂、膏药、涂膜剂等剂型；而某些腔道病变，可选用栓剂、膜剂等。,根据药物及其成分性质,一般而言，含,难溶性或水中不稳定,成分的药物、主含,挥发油或有异臭,的药物,不宜制成,-等。,而药物成分易为胃肠道破坏或不被其吸收，对或因肝脏首过作用易失效的药物等均不宜设计为,-剂型。,药物对胃有刺激性，或被胃酸破坏,，如胰酶遇胃酸易失效，须制成-服用才能使其在肠内发挥消化淀粉、蛋白质和脂肪的效用。,成分间易产生沉淀等配伍变化的组方，则不宜制成注射剂和口服液等剂型。,根据生物药剂学和药物动力学特性根据生产条件和制剂的基本要求,遵循“五方便”服用、携带、生产、运输、贮藏,携带运输量小而质量稳定的固体剂型应优于液体剂型。,服用方便除考虑剂量、物态等因素外，疾病性质也很重要。,同时剂型设计还要结合生产条件考虑。,汤剂味苦量大，服用不便，可将部分汤剂处方改制成颗粒剂、口服液、胶囊剂等。,贮运量小而质量稳定的固体剂型应优于液体剂型。,