药理学--抗胆碱酯酶药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第六、七章 拟胆碱药,cholinomimetic drugs,作用与,Ach,相似,直接作用（受体）,胆碱受体激动药,间接作用,抗,AchE,药,M,、,N,激动药,Ach,M,激动药 毛果芸香碱,N,激动药,烟碱,易逆性 新斯的明,难逆性,有机磷酸酯,与胆碱受体结合，激动受体,第七章 抗胆碱酯酶药,Anticholinesterase Drugs,部 位 特 点,乙酰胆碱酯酶,神经末梢 特异性高,AchE,运动终板 作用强,假性胆碱酯酶 胶质细胞 特异性低,肝肾、血浆等,一、胆碱酯酶,（,cholinesterase,，,ChE,）,水解,Ach,水解琥珀胆碱,胆碱酯酶,(cholinesterase,，,ChE),乙酰胆碱酯酶,(acetylcholinesterase,，,AChE),relatively specific for acetylcholine,rapid acetylcholine hydrolysis at cholinergic synapses,胆碱酯酶,(cholinesterase,，,ChE),假性胆碱酯酶,(pseudocholinesterase),relatively low specificity for acetylcholine,acetylcholine hydrolysis in plasma and many other tissues,AChE,水解过程,结合,裂解,水解,AchE,活性中心,AchE,Ach,胆碱,+,乙酸,整个过程,80,微秒,1,分子,AchE,每分钟水解,6,10,5,个,Ach,阴离子部位,Glu-COO,-,(anionic site),酯解部位,Ser-OH/His-,咪唑环,(esteratic site),结构特点,胆碱酯酶水解乙酰胆碱示意图,二、抗胆碱酯酶药,根据对胆碱酯酶抑制的程度可分：,易逆性,抗胆碱酯酶药：,新斯的明、毒扁豆碱,难逆性,抗胆碱酯酶药：,有机磷酸酯类,与,AchE,结合，抑制,AchE,，使,Ach,堆积，表现拟胆碱作用,anticholinesterase agents,非共价结合的抑制药,氨甲酰类抑制药,有机磷化合物,易逆性抗,AChE,药,难逆性抗,AChE,药,anticholinesterase agents,非共价结合的抑制药,依酚氯铵（,edrophonium,）,他克林（,tacrine,）,多奈哌齐（,donepezil,）,anticholinesterase agents,氨甲酰类抑制药,新斯的明（,neostigmine,）,吡斯的明（,pyridostigmine,）,地美溴铵（,demecarium,）,利凡斯的明（,rivastigmine,）,易逆性抗,AChE,药,一般特性,药理作用,体内过程,临床应用,不良反应,药理作用,眼,缩瞳,调节痉挛,降低眼内压,胃肠道,胃收缩,，,胃酸分泌,食管蠕动,，,张力增加,小肠、大肠,(,尤其结肠,),活动,，,肠内容排出,心血管系统,作用,兴奋神经节、效应器,ACh,受体,效应,负性频率、负性传导、负性肌力作用,心排出量下降,*对心血管的影响较胆碱激动剂弱,骨骼肌神经肌肉接头,其他部位作用,增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率）,收缩细支气管,收缩输尿管平滑肌,体内过程,特点,化学结构中含季铵基团,p.o,吸收生物利用度低,不易透过,BBB,血浆酯酶水解失活,临床应用,重症肌无力（,myasthenia gravis,）,腹气胀及尿潴留,青光眼（,glaucoma,）,解毒治疗,阿尔茨海默病（,Alzheimers disease,）,常用易逆性抗,AChE,药,（一）新斯的明（,neostigmine),体内过程特点,季铵类,p.o,生物利用度低,较少进入,BBB,对骨骼肌兴奋作用最强,抑制,AchE Ach,破坏,促进运动神经释放,Ach,直接兴奋骨骼肌运动终板上,N,2,-R,骨骼肌,胃肠道、膀胱平滑肌,心血管、腺体、眼、支气管平滑肌,药理作用,治疗明显食管弛缓和扩张，肠道弛缓,（,1,）重症肌无力（,myasthenia gravis,）,临床应用,神经肌肉接头传递功能障碍,，,骨骼肌进行性肌无力,抗,nAch,抗体,nAch,受体,Ach,血清中,终板,nAch,受体数目减少,眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难，严重呼吸困难,（,2,）术后腹气胀、尿潴留,（,3,）阵发性室上性心动过速,（,4,）对抗非去极化型肌松药,筒箭毒碱,中毒,临床应用,兴奋骨骼肌，使肌肉收缩。本品,2-3mg,合用阿托品,0.6-1.2mg,缓慢静注,心率,兴奋胃肠道及膀胱平滑肌，促进排气、排尿,不良反应,较少 可出现恶心、呕吐、腹痛、肌震颤,禁忌证,:,机械性肠梗阻、泌尿道梗阻,胆碱能危象,Ach,堆积,终板持久去极化,进行性肌无力,阿托品,解磷定,1.,吡斯的明,（,pyridostigine,）,特点：,作用慢而持久,用途：,重症肌无力,术后腹气胀、尿潴留,*,M,胆碱受体效应较弱,（二）其他易逆性抗,AchE,药,毒扁豆碱,Physostigmine(,依色林,eserine),局部用于眼,用途,与毛果芸香碱相同,与,毛果芸香碱,不同：,机制不同,作用快、强、久,吸收作用：,机制,与新斯的明相似,（无兴奋受体作用）,与,新斯的明,不同：,叔胺：,P.O,、注射易吸收,易透过,BBB(,中枢作用,),易透过角膜,依酚氯胺,edrophonium,特点,抗,AChE,作用弱，骨骼肌作用较强,显效快，维持时间短,用途,诊断重症肌无力,鉴别重症肌无力治疗过程中的用量,安贝氯铵,ambenonium chloride,特点,双季铵类化合物,作用与新斯的明相似，但较持久,用途,重症肌无力症的治疗，尤不能耐受,neostigmine,或,pyridostigmine,的患者,加兰他敏,galanthamine,特点,作用与,neostigmine,类似，但较持久,效价约为,physostigmine,的,1/10,用途,重症肌无力,脊髓灰白质炎后遗症,竞争性肌松药中毒,阿尔茨海默病,地美溴铵,demecarium,特点,作用时间较长,用途,无晶状体畸形开角型青光眼及对其他药物治疗无效的患者,附：难逆性抗胆碱酯酶药,有机磷酸酯类,（,organophosphates,）中毒及解救,与,AchE,结合更牢固,使,AchE,失去水解,Ach,的能力，导致,Ach,大量堆积,，引起一系列中毒症状,Ser,共价键,1.,中毒机制,单烷（氧）基,磷酰化,AchE,“老化”,2.,中毒途径和体内过程,胃肠道 非职业性,呼吸道,皮肤、粘膜,3.,急性中毒,轻：以,M,症状为主,根据中毒症状分 中：,M,、,N,症状,重：除,M,、,N,症状，,CNS,症状,职业性,（,1,）,M,样症状,眼：,瞳孔缩小,腺体：,流涎、大汗淋漓，严重口吐白沫,平滑肌,：呼吸道痉挛,呼吸困难,胃肠道（,+,）,腹痛、腹泻,膀胱逼尿肌（,+,）,尿失禁,心血管,：（,-,）心（,-,）血管,BP,下降,（,2,）,N,样症状,所有交感、副交感神经节的,N,n,受体、运动终板的,N,m,受体均被激动,心血管兴奋，,BP,M,样作用,肌肉震颤,（,3,）中枢症状,可使脑内,Ach,含量,影响中枢神经,表现先,兴奋,（烦躁不安、抽搐）后,抑制,（昏迷）呼吸、循环衰竭,4.,急性中毒的解救原则,（,1,）切断毒源,清洗皮肤、洗胃、导泻,（,2,）解毒药,对症,：,M,症状 及早足量反复注射,阿托品,，消除呼吸道阻塞症状，消除部分中枢症状,N,症状,：需与,胆碱酯酶复活药,合用,温水或肥皂水,2,NaHCO,3,或,1,生理盐水,MgSO,4,胆碱酯酶复活药,(cholinesterase reactivator),使已被,有机磷酸酯类抑制的,AchE,恢复活性的药物,常用的,碘解磷定,和,氯解磷定,为肟类化合物,碘解磷定（,pralidoxime iodide,PAM,）,1.,解毒机制,（,1,）,PAM +,磷酰化,AchE,AchE+,磷酰化,PAM,（,2,）,PAM+,有机磷酸酯类,磷酰化,PAM,2,.,临床应用,PAM,对内吸磷、马拉硫磷等疗效较好,对敌百虫、敌敌畏疗效稍差,对乐果无效，且易引起苯中毒,PAM,不能对抗体内堆积的,Ach,，故须,+,阿托品,二者有协同效应,氯解磷定,(pralidoxime chloride,PAM-Cl),复活,AchE,的作用更强,起效快，不良反应轻,临床常用药物,小结,拟胆碱药的分类及各类代表药物,乙酰胆碱的药理作用：,M,、,N,样作用,毛果芸香碱对眼睛的药理作用及其主要临床应用,抗胆碱酯酶药物的作用机理,新斯的明的药理作用及临床应用及不良反应,有机磷酸酯类中毒及解救,