chapter10-制药工业与药品生产

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,杨世民主编,药事管理学,配套教材,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,杨世民主编,药事管理学,配套教材,第十章 制药工业与药品生产,质量管理,Chapter 10 Pharmaceutical Industry and GMP,本章要点,药品生产的概念、特点,我国制药工业的现状及发展,世界制药工业概况,质量管理的发展历程,ISO9000:2000,质量和质量管理的术浯,GMP,制度的概述及分类,GMP,的特点和内容,药品生产质量管理规范及其认证管理的主要内容,第一节药品生产概述,建国以来，我国制药工业从无到有，迅速发展，形成了门类齐全的药品生产体系。,80,年代后，在改革开放的方针指导下，制药工业一直保持着较快的发展速度，,1990-2005,年,我国制药工业总产值以年均,18%,以上高速度增长的态势，成为国民经济中发展最快的行业之一。,一、药品生产与药品生产企业,(,一,),药品生产,生产药品是指,将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程,。,药,品,生,产,原料药生产阶段,原料药制成制剂生产阶段,(,一,),药品生产,1,原料药的生产,（,1,）生药的加工制造,（,2,）药用无机元素和无机化合物的加工制造,（,3,）药用有机化合物的加工制造,一、药品生产与药品生产企业,一、药品生产与药品生产企业,(,一,),药品生产,药用有机化合物的加工制造,从天然物分离提取制备,用化学合成法制备药品,用生物技术获得的生物材料的生物制品,一、药品生产与药品生产企业,(,一,),药品生产,2.,药物制剂的生产,由各种来源和不同方法制得的原料药,需进一步制成适合于医疗或预防用的形式,即药物制剂,(,或称药物剂型,),才能用于患者。,一、药品生产与药品生产企业,(,二,),药品生产的特点,1.,原料、辅料品种多，消耗大,2.,机械化、自动化程度要求高,3.,卫生洁净度要求严格,4.,药品生产的复杂性、综合性,5.,产品质量要求严格、品种规格多、更新换代快,6.,生产管理法制化,一、药品生产与药品生产企业,（三）药品生产企业,药品生产企业类型特征,:,1.,药品生产企业属知识技术密集型企业,美,国,制,药,工,业,从,业,人,员,营业,24.28,研究,17.87,管理,11.28,生产,42.5,4.1,一、药品生产与药品生产企业,（三）药品生产企业,管理,13.1,生产,37.7,研究,15.4,营业,34.5,日,本,制,药,工,业,从,业,人,员,一、药品生产与药品生产企业,（三）药品生产企业,2.,药品生产企业同时也是资本密集型企业；,3.,药品生产企业是多品种分批生产；,4.,药品生产过程的组织是以流水线为基础的小组生产；,5.,药品生产企业是为无名市场生产和定单生产兼有的,混合企业。,一、药品生产与药品生产企业,（四）药品生产管理的法律依据,世界上很多国家都采用法律方法对药品生产进行管理。,药品管理法,、,价格法,、,广告法,、,刑法,等相关法律是各国药品生产管理常用的主要法律依据。,药典是具有法律约束力的药品质量规格标准的法典,药品生产质量管理规范,也已成为越来越多国家药品生产管理的法律依据。,二、国内外的药品生产管理情况,（一）美国的制药工业,20,世纪,60,年代初期,美国就曾占世界药品生产总量的,50%,左右,占国际药品贸易的,1/3,长期以来,美国的制药工业在新药的研究开发、药品生产管理及产销量等各个方面一直处于世界领先地位。,二、国内外的药品生产管理情况,（一）美国的制药工业,美国药品生产管理的成功是多方面因素促成的,主要有以下三个方面,:,1.,拥有较好的管理环境和氛围,2.,有足够的压力和动力,3.,有雄厚的工业基础和经济实,力,二、国内外的药品生产管理情况,(,二,),日本药品生产管理概况,日本从,1973,年开始制定与实施,GMP,比美国,晚了十多年,比英国、法国、德国、瑞士等国,也晚了几年。尽管如此,日本却是世界上第二,个实现了,GMP,法制化的国家。,二、国内外的药品生产管理情况,(,二,),日本药品生产管理概况,日本药品生产管理取得成功的因素是多方面的,包括以下几个主要方面,:,1.,适宜的政策的实行,2.,训练有素的人员,3.,较强的质量意识,二、国内外的药品生产管理情况,(,三,),我,国,药品生产管理概况,2004,底，全国已有,3731,药品生产企业通过,GMP,认证，占原有企业数目的,74%,，另有,1340,家未通,过,GMP,认证的企业被停产。,据,SFDA,统计，我国现有药品生产企业,4500,家，药用辅料、中药饮片、医用氧等生产企业,1950,家。,二、国内外的药品生产管理情况,(,三,),我,国,药品生产管理概况,2005,年，我国制药企业可以生产化学原料药近,1500,种,总产量,123.83,万吨,出口比重超过,50%,，占全球原料药贸易额的,25%,。位居世界第二,并有,60,多种原料药在国际市场上具有较强的竞争力,;,能生产化学药品制剂,34,个剂型、,5000,多个品种,;,传统中药已逐步走上科学化、规范化的道路,能生产现代中药剂型,40,多种,中成药品种,8000,多种。,二、国内外的药品生产管理情况,(,三,),我,国,药品生产管理概况,1995-2005,年医药工业总产值,二、国内外的药品生产管理情况,(,三,),我,国,药品生产管理概况,2005,年我国医药工业总产值为,4627.71,亿元,同比增长,26.25%,医药工业销售收入达,4372.77,亿元,同比增长,25.78%,。,二、国内外的药品生产管理情况,1998-2005,年世界医药市场总销售额,(,四,),世界制药工业药品销售状况,二、国内外的药品生产管理情况,(,四,),世界制药工业药品销售状况,各地区在世界药品市场上所占份额,地区,年份,北美 西欧 日本 东欧 拉丁美洲 非洲 亚洲,（不含日本）,1994,31 30 21 7,其他国家,11,2002,51 22 12 3 4 8,2004,47.8 27.8 11.1 1.8 3.8 7.7,二、国内外的药品生产管理情况,(,四,),世界制药工业药品销售状况,据世界卫生健康和制药工业市场信息机构,（,IMS Health,） 统计，,2005,年全世界医药市场价值,6020,亿美元。其中占世界人口不到,15%,的北美、欧洲和日本占据了,87.6%,的世界医药市场份额；北美,47%,；欧洲占,30%,、日本占,10.6%,。其余,12.4%,的市场属于拉美,4.2%,及亚洲、非洲、大洋洲和中东地区占,8.2%,。,二、国内外的药品生产管理情况,(,四,),世界制药工业药品销售状况,从,1994,年至,2004,年的,10,年间，美国所占的,医药市场份额从,30%,增加到,2004,年的,47%,，而欧,洲却从,10,年前的,30%,下降到,28,，日本从,1994,年的,16.9%,下降到,11%,；亚洲、非洲、大洋洲及,中东地区从,11.1%,点上升到百分之,12.4%,。,二、国内外的药品生产管理情况,（五）发展速度与新药,世界药品生产与药品市场在,20,世纪中期加速发展,主要原因,:,新药源源不断地涌现,经济全球化贸易的发展,人们医药消费水平提高,二、国内外的药品生产管理情况,（五）发展速度与新药,世界药品市场,19982005,年药品销售额平均增长率,二、国内外的药品生产管理情况,（五）发展速度与新药,2005,年世界畅销药物前,10,名为：,1.,阿托伐他汀，,2.,氯吡格雷，,3.,艾美拉唑，,4.,氟替卡松,+,沙美特罗的复方制剂，,5.,辛伐他汀，,6.,氨氯地平，,7.,奥氮平，,8.,利培酮，,9.,兰索拉唑，,10.,文拉拉辛,以上药物的单个销售额均在,38,亿美元以上,占据世界医药市场的,10%,。,二、国内外的药品生产管理情况,（五）发展速度与新药,据统计分析，,2005,年全球医药市场增长的,40,归功于创新产品的上市。,2005,年内全球主要市场中上市了,30,个新分子实体,(NMEs),。,2005,年最受业界关注的上市新品包括首个全新类型的,2,型糖尿病治疗药，失眠药和年龄相关性湿性黄斑变性治疗药。,第二节 药品质量管理基本概念,药品质量管理是政府、药品监督管理部门，根据法律授予的职权，根据法定的药品标准、法律、行政法规、制度和政策，对本国研制、生产、销售、使用的药品质量，以及影响药品质量的工作质量、保证体系的质量所进行的监督管理。,一、质量管理的形成和发展,（一）质量检验阶段,特点：,按照技术标准的规定，对成品进行全数检查，把合格品同不合格品区分开。,（二）统计质量管理阶段,特点：,除进行成品检验把关外，还注意采用数理统计方法控制生产过程，事先发现和预防不合格品的生产。,一、质量管理的形成和发展,（三）全面质量管理阶段,特点：,是一个组织以质量为中心,全员参与为基础及全过程的管理 。,管理的对象是全面的（产品质量；工作质量）；,管理的范围是全面的（生产制造过程；开发设计和销售服务）；,参加管理的人员是全面的；,管理质量的方法是全面的。,二、质量管理原则,ISO9000,：,2000,提出的八项质量管理：,以顾客为关注焦点；,领导作用；,全员参与；,过程方法；,管理的系统方法；,持续改进；,基于事实的决策方法；,与供方互利的关系。,三、有关质量管理的几个概念,（一）质量,质量,(Quality),：,“一组固有特性满足要求的程度”。 如药品的“固有特性”是指药品的有效性、安全性。而人为赋予的特性，不是固有特性如：产品的价格，产品的所有者等。,三、有关质量管理的几个概念,（二）质量管理,质量管理（,Quality Management,）,:,在质量方面指挥和控制组织的协调活动。,质量管理,质量策划,质量保证,质量控制,质量改进,三、有关质量管理的几个概念,（三）质量体系,质量体系,(quality system),是为实施管理所需的组织结构、程序、过程和资源。质量体系的对内功能是质量管理；对外功能是质量保证。,第三节 药品生产质量管理规范,药品生产质量管理规范,是在药品生产全过程中,保证生产出优质药品的管理制度。我国现行的,药品生产质量管理规范,是,1998,年国家药品监督管理局颁发的。,一、,GMP,制度的概述,（一）,GMP,制度的由来,（,1,）从适用范围角度分类,GMP,分类,国际性质的,GMP,国家权力机构颁布的,GMP,工业组织制定的,GMP,一、,GMP,制度的概述,（一）,GMP,制度的由来,（,1,）按性质分类,GMP,分类,具有法律效应,不具有法律效应,美国、日本,WHO,、制药工业,一、,GMP,制度的概述,（二）几种,GMP,简介,(1),美国的,GMP:,美国的药品生产管理规范缩写为,CGMP,。,CGMP,的制定原则是,:,通用性、灵活性、明确,性。,GMP,于,1963,年首次颁布,1979,年颁布修正，,1987,年又,颁布了第三版,CGMP,。,美国,FDA,还颁布了,10,份有关,GMP,的文件,其中有,3,份,强制性执行的“条款”,7,份非强制性执行的准则。,一、,GMP,制度的概述,（二）几种,GMP,简介,(2),世界卫生组织的,GMP:,1969,年第二十二界世界,卫生大会通过“关于药品生产质量管理规范”条文,并,建议会员国采用,这是,WH0,的,GMP,第一版。,现行,WH0,的,GMP,为,1992,年修订版。新版增加不少内,容,它不仅适用于制药厂,也适用于医院制剂室。,一、,GMP,制度的概述,（二）几种,GMP,简介,(2),世界卫生组织的,GMP,新,GMP,在第一部分采用,ISO9000,族的定义并提出质,量管理的基本要求,:“GMP,是质量保证的一部分”、,“,GMP,所制定的条款主要是针对消灭任何药品生产的,隐患”。这种隐患基本上有两大类,:,交叉污染和在容,器上错贴标签而造成的混淆药物。,一、,GMP,制度的概述,（二）几种,GMP,简介,(3),英国的,GMP:,因书面为橙色,逐渐被称为,橙色指南,1971,年发行第一版,1977,年发行第二版,1983,年发行第三版。,英国,GMP,具有以下特点,:,影响面大,;,采取一定完成的方式,为,GMP,书写提供了新模式,;,内容全面。已被,1992,年欧共体,GMP,取代。,一、,GMP,制度的概述,（二）几种,GMP,简介,(4),欧洲自由贸易联盟的,GMP(1992):,为了解决欧洲自由贸易联盟国家之间药品贸易中的非关税壁垒,促进会员国之间的药品贸易,于,1970,年鉴定了“互相承认质量检查的协定”,(,简称,PIC),。,通过相互培训药品质量监督员,相互检查制药厂,导致相互信任,从而消除壁垒,促进贸易。,一、,GMP,制度的概述,（二）几种,GMP,简介,(5),日本的,GMP,特点是,:,GMP,内容分为硬件、软件两大部分,;,各制药厂均根据,GMP,要求,制定了本厂的质量管理、生产管理和卫生管理文件,对卫生管理给予高度重视,;,厚生省药务局每年都出版,GMP,解说,进行具体指导,;,1987,年颁布了,医疗用汉方制剂制造管理和品质管理标准,(,自主标准,),。,一、,GMP,制度的概述,（三）我国的,GMP,1982,年，中国医药工业公司制定了,GMP(,试行,),1988,年，卫生部于颁布了我国法定的,GMP,1992,年颁布修订版,1998,年国家药品监督管理局再次颁布修订版。,一、,GMP,制度的概述,（四）,GMP,的特点和内容,1.GMP,的条款仅指明了要求的目标，而没有列出如,何达到这些目标的解决办法。,2.GMP,的条款是有时效性的,需定期或不定期修,订，新版,GMP,颁发后，前版,GMP,即废止。,3.GMP,强调药品生产和质量管理法律责任：,4.GMP,强调生产过程的全面质量管理，,5.,重视为用户提供全方位，及时的服务。,一、,GMP,制度的概述,（五）,GMP,的内容,硬件系统主要包括,人员、厂房、设施、设备等,的目标要求，这部分涉及必需的人财物的投入，以,及标准化管理。,软件系统主要包括,组织机构、组织工作、生产工,艺、记录、制度、方法、文件化程序、培训等，可,概括为以智力为主的投入产出。,一、,GMP,制度的概述,（六） 药品生产企业质量管理规范,1998,年修订,1.,总则：,依据：,药品管理法,准则：,GMP,是药品生产和质量管理的基本准则。,适用范围：,药品制剂生产全过程，原料药生产中影响产品质量的关键工序。,（精制、干燥、包装）,。,一、,GMP,制度的概述,（六）药品生产企业质量管理规范,1998,年修订,2.,规范,中对人员素质的基本要求,:,企业主管药品生产管理和质量管理负责人应具有,医药或相关专业大专以上学历,;,药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任,;,有关生产、检验人员培训和考核规定。,一、,GMP,制度的概述,（六） 药品生产企业质量管理规范,1998,年修订,3.,厂房和设施,(1),厂房应按生产工艺流程及所要求的空气清洁级别,进行合理布局。,(,洁净室区空气洁净度划分为四个级,别，即,100,级；,10 000,级；,100 000,级；,300 000,级,),。,(2),生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积,和空间，应最大限度减少差错和交叉污染。,一、,GMP,制度的概述,（,3,）,最终灭菌药品,药品生产环境的空气洁净级别要求：,100,级：,大容量注射剂 （,50ml,）的罐封。,10,，,000,级：,注射剂的稀配，滤过；小容量注射剂,的罐封；直接接触药品的包装材料的最终处理。,100,，,000,级：,注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。,一、,GMP,制度的概述,（,4,）非最终灭菌药品,药品生产环境的空气洁净级,别要求：,100,级：,灌装前不需除菌滤过的药液配制；注射剂的罐封、分装、压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。,一、,GMP,制度的概述,10,，,000,级：,罐封前需除菌滤过的药液配制；,100,，,000,级：,轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次清洗的最低要求。,一、,GMP,制度的概述,（,5,）其他无菌药品,药品生产环境的空气洁净级,别要求：,10,，,000,级：,供应角膜创伤和手术用滴眼液的配制和罐装。,一、,GMP,制度的概述,(6),洁净室（区）的要求,:,照明：,300LX;,温度：,18,26 ;,湿度：,45 % 65 %;,不同洁净级别相邻之间的静压差应大于,5,帕,;,洁净室（区）与室外大气的静压差应大于,10,帕。,一、,GMP,制度的概述,(7),对特别类药品的规定,:,应有独立厂房和独立专用的空气净化系统的药品为：,青霉素类等高致敏性药品,强毒微生物及芽孢菌制品,避孕药品、抗肿瘤类化学药品,一、,GMP,制度的概述,中药材的前期处理、提取、浓缩以及动物内脏组,织的洗涤或者处理等生产操作，必须与其制剂生产,严格分开。,（,8,）空气洁净级别应与生产要求一致的为：,取样室；,称量室；,备料室。,一、,GMP,制度的概述,（六） 药品生产企业质量管理规范,1998,年修订,(9),质量管理部门：,要求,各类实验室,应与药品生,产区分开的为：检验；中药标本；留样观,察室。,一、,GMP,制度的概述,4.,设备,(1),设备的设计、选型、安装应符合生产要求,;,易清,洗、消毒或灭菌等。,(2),与药品直接接触的设备的表面不与药品发生化,学变化或吸附药品。,(3),生产设备应有明显状态标志、并定期维修、保,养和验证。,一、,GMP,制度的概述,5.,物料,(1),所用物料有标准，药品生产所用物料的购入、,储存、发放、使用等应制定管理制度，合法渠道购买,符合规定。,(2),药品生产所用的中药材，应按质量标准购入，,其产地应保持相对稳定。,(3),药品的标签、使用说明书管理,一、,GMP,制度的概述,6.,卫生,(1),药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁,净级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程。,(2),不同空气清洁度级别使用的工作服应分别清,洗、整理，必要时消毒或灭菌。,一、,GMP,制度的概述,(3),药品生产人员应有健康档案。直接接触药品,的生产人员每年至少体检一次。传染病、皮肤病患,者和体表有伤口不得从事直接接触药品的生产。,一、,GMP,制度的概述,7.,验证,药,品,生,产,验,证,厂房、设备,设备安装确认,运行确认,性能确认 产品验证。,一、,GMP,制度的概述,再验证：,产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证的,方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，,如工,艺、质量控制法、主要原辅料、主要生产设备等发,生改变时，以及生产一定周期后，应进行在验证。,一、,GMP,制度的概述,8.,文件,9.,生产管理,*药品生产管理、质量管,理的各项制度和记录。,*产品生产管理文件,*产品质量管理文件,*批的概念：,*为防止混药采用的几点措施,一、,GMP,制度的概述,(10),制剂批的划分原则,无菌药品,:,大小容量注射剂,:,以同一配液罐一次所配制的药液,所生产的均质产品为一批。,粉针剂,:,以同一批原料药在同一连续生产周期内生,产的均质产品为一批。,冻干粉针剂,:,以同一批药液使用同一台冻干设备在,同一生产周期内生产的均质产品为一批。,一、,GMP,制度的概述,非无菌药品,:,固体、半固体制剂,:,在成型或分装前使用同一台,混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。,液体制剂,:,已灌装（封）前经最后混合的药液所生,产均质产品为一批。,一、,GMP,制度的概述,中药制剂,:,固体制剂同非无菌药品中固体、半固,体制剂。,液体制剂、膏药、浸膏、流浸膏,:,已灌装（封）,前经同一台混合设备最后一次混合的药液所生产的,均质产品为一批。,二、药品,GMP,认证,（一）,GMP,认证管理的主要内容,1,认证的种类和标准,认证对象是药品生产企业（车间）、药品。,认证标准的依据是,GMP,、中国药典和局颁药,品标准。,二、药品,GMP,认证,2.,认证机构,SFDA,负责全国药品,GMP,认证工作；负责对,药品,GMP,检查员的培训、考核和聘任；负责,国际药品贸易中药品,GMP,认证工作。,SFDA,认证中心：,承办药品,GMP,认证的具,体工作。,二、药品,GMP,认证,2.,认证机构,省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本,辖区（注、放、生）药品生产企业,GMP,认证,的资料初审，其他制剂药品,GMP,认证及日常,监督管理、跟踪检查工作。,二、药品,GMP,认证,3.,申请认证程序,(1),申请认证企业向所在地省级药品监督管理部门提出认证申请，填写,药品,GMP,认证申请书,，并按规定项目提交资料。,(2),SFDA,认证中心和省级药品监督管理部门按药品,GMP,认证权限范围，分别制定现场检查方案，随机选派药品,GMP,认证检查员，组织实施现场检查。,二、药品,GMP,认证,3.,申请认证程序,(3),将检查合格的企业,SFDA,批准。对不符合标准的,责令企业限期改正。限期改正时限为,6,个月。,(4),对认证合格的企业,分别由,SFDA,、省级药品监督管理部门颁发,药品,GMP,证书,，并予公告。省级药品监督管理部门同时报,SFDA,。,二、药品,GMP,认证,4.,证书,药品,GMP,证书,有效期,5,年，期满前,6,个月，按规定重新申请药品,GMP,认证。,三、,GMP,与,ISO9000,的比较,1.GMP,与,ISO9000,的相同点,GMP,与,ISO9000,的目的都是保证产品质量，确保产品质量达到一定要求；,通过对产品质量的因素实施控制来达到确保产品质量的目的；,强调从事后把关变为预防为主，实施工序控制，变管结果为管因素；,对生产的质量管理的基本要求，而且标准是随着科学技术的生产的发展而不断发展和完善的。,三、,GMP,与,ISO9000,的比较,2.GMP,与,ISO9000,的不同点,（,1,）,性质不同：,绝大多数国家或地区的,GMP,具有法律效力，而,ISO9000,则是推荐性的技术标准。,（,2,）,适用范围不同：,ISO9000,标准适用于各行各业，而,GMP,只适用于药品生产企业。,思 考 题,1.,什么是,GMP?GMP,有何特点,?,2.,我国现行,GMP,是何时由何部门发布的,?,现行规定药品生产洁净区的空气洁净度是如何划分的,?,3.,列表说明无菌药品、非无菌药品、原料药有关工序在哪一级洁净区生产。,4.,什么是“批”,?,什么是“批号”列表说明现行,GMP,规定的无菌药品，原料药批的划分。,5.,定义下列名词术语并写出对应的英文：,质量、质量管理、质量保证、质量体系,6.,比较,GMP,与,IS09000,的关系。,