重组人纽兰格林ii期临床试验张健

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,重组人纽兰格林II期临床试验张 健北京阜外心血管病医院上海泽生科技开发,专家组成员,心脏病研究领域,Barry H.Greenberg 教授 美国心衰协会主席20062021,美国加州大学圣地亚哥分校医学中心医学教授,重组人纽兰格林美国临床试验指导委员会主席,Peter S.Macdonald,教授,澳大利亚新南威尔士大学教授,悉尼,St.Vincents,医院心肺移植中心主任,重组人纽兰格林澳大利亚临床,期试验的主要研究者,Kenneth R.Chien 教授 美国麻省总医院心血管研究中心主任,参与公司R&D工程立项和决策,高润霖 教授 中国工程院院士,北京阜外心血管病医院、心血管研究所心脏病学首席参谋,重组人纽兰格林中国临床试验的主要研究者,Charles Antzelevitch,教授,Masonic,医学研究中心主任,SUNY,健康科学中心药理学教授,负责重组人纽兰格林对心脏电生理作用机理研究,心衰药物治疗现状,泽生新药是要从根本上解决心脏本身的机能问题,作用机制,代表药物,面临的问题,改善血流动力学,洋地黄，利尿剂，血管扩张剂，,受体激动剂，磷酸二酯酶抑制剂,1,）无法修复心肌细胞结构,2,）无法逆转心衰过程,3,）长期生存率没有改变,调节神经体液平衡,ACEI,，,ARB,，,受体阻滞剂，醛固酮拮抗剂,心肌细胞再生或修复,心肌造血干细胞移植？,修复心肌细胞结构？,基因治疗？,？,NeuregulinNRG，纽兰格林,NRG,对心肌细胞的保护作用,专利：,Cardiac Muscle Function and Manipulation.,上海泽生科技开发有限公司,优先权日,1998,年,12,月,21,日,细胞骨架染色,横纹肌染色,纽兰格林,10,-10,M,纽兰格林,10,-8,M,无血清培养,修复新生心肌细胞紊乱的纤维结构,纽兰格林抵抗阿霉素,对成体心肌细胞纤维结构的破坏作用,D.B.Sawyer,etc al,Boston Medical Center,and Swiss Federal Institute of Technology,Circulation.2002:105:1551-1554,正常,阿霉素,阿霉素,阿霉素,+,纽兰格林,*,100,80,60,40,20,0,排列紊乱心肌%,NRG信号通路与心衰发生开展的相关性,重组人纽兰格林的二级结构,COOH,COOH,COOH,COOH,COOH,E,A,V,Y,Q,C3,E,F,E,L,S,L,K,C5,S,H,L,K,C1,T,C2,F,E,D,C6,R,N,P,K,V,M,R,S,P,M,Y,L,D,G,C4,K,E,K,F,V,N,G,Q,G,T,N,Y,V,M,F,S,A,Y,K,A,E,177,237,Recombinant human NRG-1,(rhNRG-1),EGF-like Domain,61 residues,Bacteria production,COOH,重组人纽兰格林的作用机理,研究说明，NRG-1/ErbB信号系统不仅参与心肌细胞和心脏胚胎发育的分化调控，而且与成体心脏功能、心衰的发生、开展乃至预后等病理过程密切相关,rhNRG-1通过与心肌细胞外表ErbB4受体结合，介导ErbB2/ErbB4形成异源二聚体，激活下游MAPK、PI3K/AKT信号系统，一方面通过上调Cardiac-MLCK2心肌肌球蛋白激酶的mRNA表达，使MLC-2V肌球蛋白轻链蛋白磷酸化，加强心肌细胞之间的闰盘联结，改善心肌结构；另一方面，通过下调心肌细胞磷酸酯酶PP1的表达，增强受磷蛋白PLB磷酸化水平，从而加速肌浆网对钙离子的再摄取，改善心肌细胞的舒张性能,rhNRG-1是直接作用于心肌细胞的药物,重组人纽兰格林的临床研究,阶段,目标人群,完成例数,完成,I,期,健康志愿者,70,例,II,期预试验,中国,慢性心衰，,NYHA II,或,III,级,18,例,澳大利亚,21,例,II,期试验,240,例,正在进行,中国：生存率和再入院率试验,慢性心衰，,NYHA III,或,IV,级,280,例,美国：,II,期试验,慢性心衰，,NYHA II-IV,级,等待启动,II期临床试验根本信息,主要研究者：高润霖院士,申办者：上海泽生科技开发,试验组织、监查、稽查：上海泽生科技开发,数据管理及统计分析：泰格医药科技,试验起止时间：2006年01月至2021年06月,试验参加单位,参加单位,主要研究者,/,负责人,参加单位,主要研究者,/,负责人,阜外医院,张 健 教授,第三军医大学西南医院,宋治远 教授,北京安贞医院,吴学思 教授,昆明医学院第二附属医院,张 戈 教授,解放军总医院,盖鲁粤 教授,成都军区昆明总院,杨丽霞 教授,北京朝阳医院,杨新春 教授,中南大学湘雅二院,赵水平 教授,北京同仁医院,李田昌 教授,华中科技大学附属同济医院,王 琳 教授,上海瑞金医院,陆国平 教授,广东省人民医院,吴书林 教授,上海仁济医院,何 奔 教授,福建省立医院,蒲晓东 教授,大庆油田总医院,王丽娜 教授,郑州大学第一附属医院,李 凌 教授,辽宁省人民医院,李占全 教授,浙江大学医学院第一医院,陈君柱 教授,中国医科大学第一医院,白小娟 教授,浙江大学医学院邵逸夫医院,傅国胜 教授,哈尔滨医科大学第一医院,李为民 教授,南京鼓楼医院,徐 标 教授,吉林大学第二医院,李淑梅 教授,兰州大学第一医院,张 钲 教授,四川省人民医院,姜荣建 教授,兰州大学第二医院,胡 浩 教授,第三军医大学新桥医院,宋耀明 教授,试验目的、方案设计原那么,试验目的：探索rhNRG的有效性和平安性，为III期临床试验,提供依据；,设计原那么：随机、双盲、多中心、标准治疗根底上的抚慰剂,平行对照设计,随机：中心随机；,多中心：全国27家具有药物临床研究资质的三甲医院,标准治疗：接受利尿剂和ACEI或beta-blocker药物治疗,平行对照：纽兰格林+标准治疗药物,抚慰剂纽兰格林赋形剂+标准治疗药物,两个方案比较,ZS-01-206,方案,ZS-01-207,方案,适应证,慢性稳定心力衰竭，,NYHA II,III,级，,LVEF,40,(ECHO,）,受试者例数,64,例,180,例,参试单位,阜外医院等北京,5,家医院,除北京地区外的全国,22,家医院,剂量,0,，,0.3,、,0.6,、,1.2,g/kg/day,0,，,0.6,、,1.2,g/kg/day,给药途径,每天静滴,10,小时，连续,10,天,研究周期,90,天,主要有效指标,心功能评价（,MRI,技术）,6,分钟步行距离,主要入选标准,年龄,18-65,岁；,LVEF,40%,；,NYHA II,或,III,级；慢性稳定心衰患者，接受标准基础药物治疗已达目标剂量或最大耐受量,1,个月以上,主要排除标准,除,206,方案排除有,MRI,禁忌的患者外，均排除急性心梗或缺血性心肌病或血运重建后不足,6,个月、肥厚型心肌病、瓣膜病、先天性心脏病、严重器质性肝、肾功能损伤、恶性肿瘤或具有内分泌活性的腺体增生或腺瘤患者,人口学指标、心衰病史、根底病因及治疗药物,各剂量组受试者基线期人口学特征、根底病因和治疗药物等根本情况均无明显差异。,0 g/kg,(n=11),0.3 g/kg,(n=11),0.6 g/kg,(n=11),1.2 g/kg,(n=10),P,值,年龄（岁）,Mean,std,4310.0,477.5,3914.5,4812.4,0.2264,性别,男,11(100.00%),9(81.82%),10(90.91%),7(70.00%),0.2022,女,0(0.00%),2(18.18%),1(9.09%),3(30.00%),身高（,cm,）,Mean,std,1747.7,1689.3,1716.3,16811.2,0.4345,体重指数,(Kg/m2),Mean,Std,26.362.86,25.073.94,26.253.22,24.673.92,0.6061,心衰病史（年）,21.8,23.6,45.7,43.1,0.173,心衰病因,扩张性心肌病,10(90.91%),10(90.91%),9(81.82%),10(100.00%),0.411,基础治疗药物,ACEI,9,（,81.82%,）,5,（,45.45%,）,10,（,90.91%,）,7,（,70.00%,）,0.115,ARB,2,（,18.18%,）,2,（,18.18%,）,1,（,9.09%,）,2,（,20.00%,）,0.948,-blocker,10,（,90.91%,）,9,（,81.82%,）,10,（,90.91%,）,10,（,100.00%,）,0.892,利尿剂,9,（,81.82%,）,11,（,100.00%,）,10,（,90.91%,）,9,（,90.00%,）,0.730,正性肌力药物,6(54.55%),7(63.64%),6,（,54.55%,）,5,（,50.00%,）,0.974,其他,各剂量组受试者基线期特征及组间比较,主要有效结果,LVEF,明显提高：,0.6,g/kg,剂量组受试者,30,天、,90,天的,LVEF,值明显提高，,较基线值的提高率分别为,27.11,31.12%,和,31.99 44.93%,；,各剂量组受试者不同检测时间点的LVEF变化组内比较,#用药前后自身比较,LVEF变化率%与基线期比较,抚慰剂,#用药前后自身比较,心脏缩小：,0.6,g/kg,剂量组受试者,30,天、,90,天的,LVESV,明显缩小，,LVEDV,也呈缩小趋势,各剂量组受试者不同检测时间点的LVESV及比较,LVESV变化率%与基线期比较,#用药前后自身比较,各剂量组受试者不同检测时间点的LVEDV及比较,LVEDV变化率%与基线期比较,Day 30,Day 90,变化值,Placebo,(N=9),0.3,g/kg,(N=11),0.6,g/kg,(N=11),1.2,g/kg,(N=8),Placebo,(N=10),0.3,g/kg,(N=11),0.6,g/kg,(N=10),1.2,g/kg(N=8),均值,SD(ml),-12.716.2,-10.433.2,-21.642.7,-22.637.7,-18.936.5,-26.639.2,-58.156.9,-18.842.7,中位数,(ml),-14.4,-5.9,-12.3,-19.7,-13.2,-16.3,-50.5,-15.3,缩小,10ml,以上的受试者比例,55.6%,(5/9),45.5%,(5/11),54.5%,(6/11),62.5%,(5/8),50.0%,(5/10),63.6%,(7/11),80.0%,(8/10),50.0%,(4/8),-10ml,Placebo 0.3 0.6 1.2 Placebo,0.3 0.6 1.2 (,g,/,kg/day,),30day 90day,LVEDV变化值(%与基线期比较),Placebo 0.3,g/kg/d,0.6,g/kg/d,ESV,ESV,EDV,Placebo,0.3,g/kg/d,0.6,g/kg/d,Placebo,0.3,g/kg/d,0.6,g/kg/d,-10ml(%),33.3%(3/9),63.6%(7/11),70%(7/10),44.4%(4/9),63.6%(7/11),60%(6/10),-20ml(%),22.2%(2/9),45.4%(5/11),50%(5/10),11.1%(1/9),45.4%(5/11),60%(6/10),-10 ml,-20 ml,EDV,Placebo 0.3,g/kg/d,0.6,g/kg/d,对心脏重塑的逆转作用可以持续至,90,天：,相对于,30,天时的心功能改善，,0.3,、,0