急性缺血性卒中治疗的进展

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,急性缺血性卒中治疗的进展,概 要,AIS,治疗依然是当代医学研究的重要目标之一，而且已取得一些重要进展。,组织型纤维蛋白溶酶原激活剂,(t-PA),已获准用于一些有选择的发病,3,小时之内的缺血性卒中患者。试验证明，发病,3,小时内应用,rt-PA,可显著改善预后,链激酶治疗急性缺血性卒中无效，而且有增加出血的危险，尽管没有像,t-PA,那样进行早期应用评价。,将来，溶栓剂与神经保护剂联合应用或者可使急性缺血性卒中患者获得更好的康复效果。,急性缺血性卒中,(AIS),的治疗已有很多进展。本文从三个方面论述目前急性卒中治疗的进展。其次是神经保护剂的开发与应用,。,溶栓治疗,AIS,静脉溶栓疗法还受到溶栓治疗急性心肌梗死效果的鼓舞,。,研究用于,AIS,的溶栓剂包括,rt-PA,、链激酶、尿激酶和尿激酶前体。,目前临床最为关注的溶栓剂为,rt-PA,。,NINDS,有关,rt-PA,治疗卒中的研究获得积极的结果并与,3,项应用链激酶的阴性结果形成鲜明的对照（见后）。,疗效相关因素,新鲜阻塞动脉的血栓对溶栓剂的反应很可能比陈旧的、机化的血栓要好。获得更多的有关不同,部位,、,类型,、,新旧,、,大小及起源,血栓对溶栓剂反应的信息，对急性卒中溶栓治疗的选择是非常重要的。,在缺血性卒中发生后,6,8,小时,进行血管造影，仅,75%,的患者有此发现。即使没有可见的动脉阻塞，溶栓治疗也可能有效，因为可能存在远端微血管阻塞，后者血管造影不能发现。,静脉溶栓的随机试验,-,几项大型临床研究,NINDS,国家神经疾病和卒中研究院,-tPA,ECASS,欧洲协作急性卒中研究,-tPA,ECASS,欧洲急性卒中协作研究,-,链激酶试验,MAST-E,多中心,AS,试验,-,欧洲,-,链激酶试验,MAST-I,多中心,AS,试验,-,意大利,-,链激酶试验,NINDS rt-PA,卒中研究及其结果,。,624,例随机选择的患者分为治疗组和对照组。,治疗组于发病,3h,.0.9mg/kg.max90mg,；,10%,冲击后，其余,60min iv drip,脑出血的发生率对照组症,(0.6%),，,rt-PA,组高,10,倍,(6.4%)(P,0.001),。,rt-PA,的效果并不因基线时缺血性卒中的诊断类型而发生明显差别。,在欧洲，静脉,rtPA,治疗,AIS,大多属试验性，如正在进行的,ECASS-2,试验于发病,6h,内给予,rt-PA 0.9mg/kg,。,急性缺血性卒中重要溶栓治疗试验的结果,rt-PA,安慰剂,rt-PA,安慰剂,SK,安慰剂,SK,安慰剂,SK,安慰剂,病例数,312,312,313,307,106,122,137,133,313,309,早期死亡,颅内出血,%10,3,42,36,35,12,25,9,ECASS,（欧洲急性卒中协作研究）与,NINDS,研究比较,ECASS,研究对照组脑出血较为常见,(36.8%),，且与,rt-PA,组,(42.8%),无明显差异。,但,rt-PA,组大块实质性出血,(19.8%)3,倍于对照组,(6.5%)(P,0.001,，,rt-PA,组死于脑出血者,(6.3%),明显高于对照组,(2.4%)(P=0.02),。,此结果对其他地区溶栓研究有重要影响。,AHA,卒中委员会也在其中，反映在,rt-PA,治疗,AIS,指南中，。,结果小结,NINDS,获得,rt-PA,治疗卒中有效的阳性结果,欧洲协作急性卒中研究,(ECASS,),rt-PA,试验结果无肯定意义,MAST-I,、,MAST-E,、,ASK,链激酶,结果均为阴性。,开始治疗的时间是重要因素,NINDS-3h,，,ECASS-4.3h,。,-,疗效差别的原因？！,链激酶试验,ECASS,欧洲急性卒中协作研究,-,链激酶试验,MAST-E,多中心,AS,试验,-,欧洲,-,链激酶试验,MAST-I,多中心,AS,试验,-,意大利,-,链激酶试验,有必要进行另一项链激酶试验，此试验应在卒中发病,3,小时内开始，并与,rt-PA,比较，而且应当改进病例的选择,。,急性脑血栓性栓塞的前溶解试验,仅有一项随机试验,(PROACT),，包括,26,例大脑中动脉区,AIS,患者和,14,例对照组患者。结果两组虽无差异，但治疗,1,小时后复查血管造影发现，部分或完全再通者治疗组,(15/26,58%),显著高于对照组,(2/14,，,14%)(P,0.02),。,PROACT-2,试验,(,应用,9mg,尿激酶前体,),仍在进行中。,时 间 窗,根据,NINDS,研究，对,AIS,患者建议于发病,3,小时内静脉使用,rt-PA,NINDS,、,ECASS,及,ASK,三者间的差异表明了治疗时间的重要性。,需发现一种能判断虽然缺血但仍存活组织的方法，对选择溶栓对象是有用的；,如果该法能同时证明哪些动脉阻塞有可能再通则对临床的帮助更大,扩大治疗时间窗,未来溶栓治疗的发展方向可能是,联合使用神经保护剂,，以扩大治疗时间窗。,神经保护治疗,使用前提是脑缺血区仍不同程度地残存血流以使药物到达治疗区。,钙通道治疗,发病后,24,48,小时时间窗，对,9,项重要试验进行汇总分析表明，发病,12,小时内开始治疗者机能明显改善。,神经保护治疗,在动物卒中模型，局灶性脑缺血发生后短时间内给予,bFGF,可缩小梗塞的体积,最近完成的,2,期试验证明，卒中患者对,bFGF,具有很好的耐受性，,3,期试验仍在进行中。,胞二磷胆碱是磷脂酰胆碱的前体，动物试验显示具有抗氧化作用，目前已有,2,项卒中患者的治疗试验,最近已完成了对,clomethiazole,的,3,期临床试验,总的来看结果阴性；但在大面积皮层卒中，如能于发病,12,小时内应用，则对机能改善有所帮助，,3,期试验正在进行中。,神经毒性物与神经原凋亡,缺血内皮细胞和神经元产生的氮氧化物具有神经毒性。,缺血性梗塞与程序性细胞死亡,(,细胞凋亡,),的关系日益受到关注，然而此种细胞损伤对临床卒中的作用尚未明确。若用于临床，必须在随机临床试验中获得比安慰剂高出,10%,15%,的疗效。目前推荐的静脉用,rt-PA,再通作用的时间窗在,3,小时以内，然而在动物模型应用神经保护药物可以扩大这个时间窗。,AIS,临床研究的另外一个重要问题是单一用药或联合治疗时,最适合病例的确认,。目前，急性卒中治疗病例的选择以发病后,3,6,小时为标准，这一比较公认的时间窗包含了大多数可能 对治疗有反应的病例。多数急性卒中治疗试验均有最低神经机能缺损要求，相当于,NIH,卒中量表,4,分。所有主要的卒中类型通常均包括在内，对大血管动脉粥样硬化性卒中、小血管腔隙性卒中及心源性栓塞性卒中不作区分。将来，在应用多种药物治疗时，我们还须针对卒中的类型，适当改变治疗方法，否则难以获得最佳治疗效果,。,存在问题,缺血性卒中发病,3,小时内开始治疗的狭窄时间窗将严重限制卒中治疗的实用化。治疗效果还取决于卒中的类型。因此，针对,NMDA,受体复合物的治疗不可能对这种卒中有效。如果一项抗,NMDA,受体治疗试验包括了相当比例的腔隙性卒中患者，则不可能看到任何总体疗效。在最近报告的胞二磷胆碱和,AST(ORG 10172,急性卒中治疗试验,),中，轻度神经机能缺损的患者,(NIH,卒中量表评分为,7,或更好,),不论是应用安慰剂还是治疗药物，康复率均较高。,