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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第六章 利多卡因的合成工艺,概述,利多卡因的合成路线,利多卡因的生产工艺,工艺改革及综合利用,9.1、概述,利多卡因(Lidocaine)，通用名Lignocaine，,化学名称为N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺。其盐酸盐一水合物的结构式为：,利多卡因盐酸盐为白色结晶性粉末，无臭，味苦，继而有麻木感。极易溶于水及乙醇。mp7579。,Chem3D模拟的能量最小的分子结构：,利多卡因是可卡因的衍生物。是局部麻醉药物。其局麻作用、穿透能力、扩散性和持续时间均为普鲁卡因的1倍，安全范围较大，主要用于阻滞麻醉及硬膜外麻醉。,近年来本品成为治疗急性心肌梗塞、室性心律失常的主要药物。比其它抗心律失常药物的优越之处在于它作用时间短，不影响房室结传导，无负性肌力作用。最近又发现了某些新用途，如治疗眩晕症、耳呜、癫痫持续状态等。,本品最常见的副作用是影响中枢神经系统，产生嗜睡。较严重的副作用是感觉异常、麻木、视力听力障碍和肌肉抽动。,9.2、利多卡因的合成路线,以间二甲苯为原料制得2,6-二甲基苯胺，再与氯乙酰氯及二乙胺缩合制得利多卡因，是长期以来国内外采用最多的合成路线。,9.3、利多卡因的生产工艺,、2,6,-,二甲基硝基苯的合成,(1)工艺原理,间二甲苯用混酸硝化，得到邻对位产物，目标产物通过蒸馏分出。,(2)工艺过程,配料比：,间二甲苯:混酸(56.5%硫酸、28.5%硝酸、15%水)=1:2.08(wt)。,操作方法：,将间二甲苯冷却至10以下，分批加入冷却后的混酸，第一阶段保持温度1517，3h加完；第二阶段保持温度1725，2h内加完；最后阶段保持2530，1h加完。加毕，于30下保温搅拌2h，静置分层，分出上层硝化物，水洗至刚果红试纸不显酸性为止。,减压蒸馏，收集105145/110mmHg粗馏分，再将其减压精馏，收集100110/100 mmHg的馏分为2,6-二甲基硝基苯。,收率9%。,、2,6-二甲基苯胺的合成,(1)工艺原理,(2)工艺过程,配料比：,2,6-二甲基硝基苯:铁粉:盐酸:水=1:1:0.15:2(mol)。,操作方法：,搅拌下将铁粉加入水和盐酸中，加热回流15min。缓缓滴加2,6-二甲基硝基苯，约4h加完。补加盐酸，回流反应12h。检查还原完全后，降温至60以下，加碳酸钠溶液，再加水稀释，加热蒸馏至馏出液无油珠为止。分取馏出液油层，固体碱干燥，得2,6-二甲基苯胺。收率95。,、2,6-二甲基氯代乙酰苯胺的合成,(1)工艺原理,本反应是用氯乙酰氯对2,6-二甲基苯胺的的氨基进行酰化。,(2)工艺过程,配料比：,2,6-二甲基苯胺:氯乙酰氯:苯=1:1.1:8(wt)。,操作方法：,将无水苯及2,6-二甲基苯胺溶于 一定量的冰醋酸中，冷却至10后，搅拌下缓缓滴加氯乙酰氯，温度不超过30，一次加入适量半饱和醋酸钠溶液，搅拌反应1h，再保温回流反应8h。冷却结晶。离心，得到 2,6-二甲基氯氮代乙酰苯胺粗品，水洗后干燥。mp138，收率75%。,、利多卡因碱的合成,(1)工艺原理,SN2反应,(2)工艺过程,配料比：,2,6-二甲基氯代乙酰苯胺:二乙胺:苯=1:1.25:45(wt)。,操作方法：,将2,6-二甲基氯代乙酰苯胺和二乙胺溶于无水苯，搅拌15min。加热回流67h，回收大部分苯后冷却，析出盐酸二乙胺结晶。过滤，用苯洗涤结晶。苯层用3mol/L盐酸提取两次，合并酸提取液，加入活性炭，加热脱色过滤，滤液冷却后加30%氢氧化钠溶液，直至沉淀不再增加。,将沉淀(有时为油状物)溶于乙醚，无水碳酸钾干燥后蒸出乙醚。残留的粗品进行真空分馏，控制温度间距在12内，得利多卡因碱。mp6869，收率76%。,、利多卡因盐酸盐的合成,(1)工艺原理,(2)工艺过程,配料比：,利多卡因碱:试剂盐酸:氯化氢:丙酮=1:0.12:适量:2.5(wt量比)。,操作方法：,将利多卡因碱溶于试剂盐酸中，加丙酮搅拌溶解。通氯化氢至pH4，加活性炭加热回流30min。压滤，滤液冷却、结晶、干燥，得利多卡因盐酸盐。收率为81.5%，总收率4%(以间二甲苯计)。,9.4、工艺改革及综合利用,、工艺改革,以上2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯缩合法是合成利多卡因经典方法。但在制备氯乙酰氯时，常用氯乙酸与氯化亚砜或三氯化磷反应，放出大量酸性气体，于环保不利。,改进法：,N,N,-二乙胺基乙酸甲酯在甲醇钠存在下与2,6-二甲基苯胺反应合成利多卡因。,、综合利用,制备利多卡因的第一步是硝化，在硝化过程中，因为受空间位阻等因素的影响，硝基主要进入间二甲苯的4位。在实际生产中，由于各种因素的影响，副产物4-硝基-1,3-二甲苯所占比例往往较高，一般占硝基物总产量的8090%。,为了充分利用原材料，可用其合成治疗慢性支气管病的药物杜鹃素和紫花杜鹃素。这样可物尽其用，与利多卡因配料联产，可降低生产成本，增加药物品种。,紫花杜鹃素的合成路线如下：,作业,1 写出利多卡因的合成路线，试比较其与改进后的合成路线的特点和差异。,2 如何综合利用在利多卡因制备中产生的副产物。,3 试根据工艺过程画出利多卡因合成工艺流程框图。,
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