多基因病(共52张PPT)

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,多基因病,第一页，共52页。,一、什么是多基因遗传,多基因遗传 (,Polygenetic Inheritance ),是指生物和人类的许多表型性状由不同座位的较多基因协同决定，而非单一基因的作用，因而呈现数量变化的特征，故又称为数量性状遗传。,第一节 多基因遗传与数量性状,第二页，共52页。,微效基因（,Minor Gene ) ：,在多基因遗传中，每对基因对性状的效应是微小的，故称为微效基因；但是不同的微效基因可以通过累加作用而形成一个明显的表型性状，所以又称为,累加基因 (,Additive Gene ),。,二、微效基因与累加基因,第三页，共52页。,多因子遗传(,multifactorial inheritance ),多基因遗传性状除受微效累加基因的作用外，还受环境因素的影响，因而是两种因素共同作用形成的一种性状，因此，这种遗传方式又称为多因子遗传。,第四页，共52页。,质量性状 (,Quanlitive Charactre ) ：,性状的变异在群体中的分是不连续的，称为质量性状。例如人类的白化病、豌豆植株的高矮等。,数量性状 (,Quanitative Character ) ：,性状的变异在群体中的分是连续的，不同个体之间的差异只是量的差异，称为数量性状。例如人的身高、智力等。,三、质量性状与数量性状,第五页，共52页。,第六页，共52页。,第七页，共52页。,瑞典遗传学家,Nilsson-Ehle,提出了多因子假说(,Mutilple Factor Hypothesis ),或多基因假说 (,Polygene Hypothesis ),来说明数量性状的遗传。其主要论点是：,1、,数量性状的遗传基础也是基因，不过不是一对基因，而是两对以上的基因；,2、,这些基因之间是共显性；,3、,这些基因对表型的影响较小；,4、,数量性状除受多基因的遗传基础影响外，环境因素对他也有一定的影响。,四、多基因假说,第八页，共52页。,1、,两个纯种的类型杂交后子1代都是中间类型，但是他们有一定的变异范围，显然这种变异是环境因素作用的结果；,亲代,AA AA AA,aa aa aa,子1代,A,a,A,a,A,a,多基因假说有如下特点,第九页，共52页。,2、,两个中间类型的子1代杂交后，子2代大部分仍然是中间类型，但是其变异范围比子1代更为广泛。有时会出现极端类型的个体。除去环境因素的影响外，基因的自由组合对变异的产生有重要作用；,3、,在一个随机杂交的群体中，变异范围非常广泛，但是大多数个体接近中间类型，极端变异的个体很少，这些变异的产生是多基因的遗传基础和环境因素作用的结果。,第十页，共52页。,例如玉米的穗长是多基因遗传的，短穗品种平均长约为 6.6,cm，,长穗品种约为 16.8,cm，,子1代平均穗长约为12.1,cm，,子2代平均穗长约为12.9,cm 。,见下表：,玉米不同穗长品种杂交后，子代的变异分布,品种 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 总计,短穗 4 21 24 8 57,长穗 3 11 12 15 26 15 10 7 2 101,子1代 1 12 12 14 17 9 4 69,子2代 1 10 19 26 47 73 68 68 39 25 15 9 1 401,第十一页，共52页。,第二节 多基因病,一些常见的,先天性畸形 (,Congenital Malformation ),和常见而病因复杂的疾病，其发病率一般都超过 1/1000，疾病的发生都有一定的遗传基础，并表现有家族性倾向，但又不是单基因遗传，患者的同胞的发病率不遵循1/2，或者是1/4的规律，大约仅1% 10%，表明这些疾病有多基因的遗传基础，故称为,多基因病 (,Polygenic Disease ),。,正因为他们的遗传基础很复杂，属于,复杂遗传病 (,Complex Genetic Disease )。,第十二页，共52页。,易患性 (,liability ),多基因遗传病的产生是由基因与环境共同作用的结果。决定一个个体是否容易患病的基础，称为易患性,。,阈值 (,Threshold ),当一个个体的易患性高度达到一定的限度后，这个个体就将患病，这个易患性限度就称为阈值。阈值代表在一定条件下患病所必需的、最低的易患基因的数量。,一、易患性与阈值阈,第十三页，共52页。,一个个体的易患性是难以（几乎不可能准确）测定，只能依靠其婚后所生子女的发病情况做出粗略估计。一个群体中的全部个体的易患性变异就像数量性状一样，呈现正态分布，,大多数人,接近平均值，见下图。,第十四页，共52页。,第十五页，共52页。,正态分布均数（,）和标准差（,）与正态分布曲线下的面积关系如下,在 + 范围内 68.28% 31.71% 16%,在,+2 范围内 95.46% 4.54% 2.3%,在 +3 范围内 99.74% 0.26% 0.13%,第十六页，共52页。,多基因的易患性阈值与平均值的距离越近，其群体的易患性平均值越高，阈值越低，则群体发病率越高；反之，两者相距越远，其群体易患性平均值越低，阈值越高，则群体发病率越低。因为对于一种多基因病来说，发病所需要的有害基因数目是一定的。,因此，可以群体的发病率的高低计算出阈值与平均值之间的距离，用以估计群体中的某一多基因遗传病的发病率，见下图。,第十七页，共52页。,第十八页，共52页。,二、遗传率,遗传率 (,Heritability ),：,多基因遗传病的发病受遗传因素和环境因素的双重影响，其中遗传因素所起作用的大小称为,遗传率,，也称为,遗传度,。遗传率一般用百分率（%）来表示。它是从亲属中的发病率与一般群体的发病率或与对照者亲属的发病率的差异估计出来的。,遗传率高的可高达70%80%,遗传率低的可低于30%40%。,一种疾病的发病如果完全由遗传因素所决定，其遗传率就是100%。多基因遗传病中不存在这种情况。,第十九页，共52页。,一些常见多基因病的遗传率,疾病名称 群体发病率（%） 遗传率（%）,哮喘 4 80,精神分裂症 1 80,躁狂抑郁症 0.6 70,癫痫 0.36 56,强直性脊柱炎 0.2 70,冠心病 3 65,原发性高血压 6 62,糖尿病（早发型）0.2 75,消化性溃疡 4 35,第二十页，共52页。,畸形名称 群体发病率（%） 遗传率（%）,唇裂腭裂 0.17 76,先天性幽门狭窄 0.3 75,先天性髋关节脱位 0.07 70,先天性畸形足 0.1 68,脊柱裂 0.1 60,无脑畸形 0.3 60,先天性巨结肠 0.02 80,先天性心脏病 0.5 35,一些常见畸形的遗传率,第二十一页，共52页。,遗传率的计算,遗传率的计算有两种方法,应用,Falconer,(1965),公式计算遗传率,应用,Holgiger,(1929),公式计算遗传率,第二十二页，共52页。,应用,Falconer (1965),公式计算遗传率,h,2,= b / r,h,2,遗传率,b,亲属对患者的回归系数,r,亲缘系数,Xg,一般群体易患性平均值与阈值的差,Xr,患者亲属易患性平均值与阈值的差,Xc,为对照组亲属中易患性平均值与阈,值的差,a,g,一般群体易患性平均值与一般群体,中患者易患性平均值的差。,a,c,对照组亲属易患性平均值与对照组,亲属中患者易患性平均值的差,第二十三页，共52页。,第二十四页，共52页。,此外，所求的遗传率的标准误（,SEh2）,可以按下列公司求出：,A,患者亲属中观察,到的发病人数,q,患病率；,p = 1,q,第二十五页，共52页。,有人调查先天性房间隔缺损在一般群体的发病率为0.1%，在100个先证者家系中调查，患者以及亲属共有669人（双亲200人、同胞279人、子女190人），其中有22人发病。求先天性房间隔缺损的遗传率。,患者一级亲属的发病率为22/669=0.33=3.3%。查表求的,Xg=3.090， Xr=1.838；a,g,=3.367，a,r,=2.231。,第二十六页，共52页。,有人对肾结石的患病情况进行了调查，在患者的1437名一级亲属中，有36人也患有肾结石；另外，调查了年龄和性别与患者对应的对照组的一级亲属1473人，其中有6人患肾结石。求该病的遗传率。,患者的一级亲属发病率：,q,r,=36/1437 = 0.025 = 2.5%,对照组一级亲属的发病率,qc=6/1473=0.004=0.4%,差表可以求的相应的,X,与,a,的值。,第二十七页，共52页。,应用,Holgiger (1929),公式计算遗传率,Holgiger,公式是根据遗传率越高的疾病，一卵（同卵）双生子的发病率一致性与二卵双生子的发病率一致性的差异越大而建立的。,简写为：,第二十八页，共52页。,例如：对精神分裂症的调查表明，在25对一卵双生中，共同发病的20对；在20对二卵双生中，共同发病的有2对。因此，一卵双生的发病一致率为：,C,DZ,=20/25=0.8=80%，,二卵双生的发病一致率为：,C,MZ,=2/20=0.1=10%。,代入公式：,第二十九页，共52页。,三、多基因病的一些特点,家族聚集性。,无明显的遗传方式，在系谱分析中，不符合单基因遗传方式。疾病在子代的再发风险表现出家族聚集性。,随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低,。在发病率低的疾病中更为明显。,第三十页，共52页。,某些多基因遗传病患者不同级别亲属的发病风险比较,疾 病 群 体,名 称 发 病 率,发 病 风 险,一卵双生 一级亲属 二级亲属 三级亲属,唇裂腭裂 0.001 400 40 7 3,足内翻 0.001 300 25 5 2,神经管缺损 0.002 8 2,先天性髋关节脱位 0.002 200 25 3 2,先天性幽门狭窄 0.005 80 10 5 1.5,第三十一页，共52页。,3. 近亲婚配时子女患病风险增高。,但是不如常染色体阴性遗传病显著，这可能与多因子的积累有关。,病情（畸形）越严重，再发风险越大,。,这说明遗传因素起这主要作用。,5. 当发病率有性别差异时，发病率高的性别阈值低，发病率低的性别阈值高。,第三十二页，共52页。,第三十三页，共52页。,第三十四页，共52页。,第三节 多基因病再发风险的估计,多基因病的再发风险虽然无法像单基因那样很明确的予以估计，但是其发病风险还是有规律可循的。多基因病和畸形的再发风险的估计应该注意以下几个问题。,第三十五页，共52页。,遗传率较高而群体发病率为 0.1% 1%的病种中，患者一级亲属的发病率约为群体发病率的平方根。即：,f,：,一级亲属发病率,P,：,群体发病率,1 . 遗传率与发病率的大小,第三十六页，共52页。,在一个家庭中有两个以上患者时，患者一级亲属的发病率相应增高。例如生出一个患儿与生出两个患儿，再发风险后者高。这表明后者夫妇具有较多的易患基因。,2 . 家族中患者数量的多少,第三十七页，共52页。,病情严重的患者，其一级亲属的再发风险增高。这是因为病情严重的患者具有较多的易患基因，其父母的易患基因与病情较轻的相比也较多，遗患性更接近阈值。,3 . 病情的严重程度,第三十八页，共52页。,发病率有性别差异的多基因遗传病中，发病率低的性别阈值高，患者一级亲属发病率高；相反，发病率高的阈值低，患者一级亲属发病风险低。,4 . 性别差异,第三十九页，共52页。,第四十页，共52页。,第四十一页，共52页。,第四十二页，共52页。,随着亲属级别的降低患者亲属的发病率迅速降低，尤其是在发病率低的疾病中，这一点特别明显，见下表：,疾 病 群 体,名 称 发 病 率,发 病 风 险,一卵双生 一级亲属 二级亲属 三级亲属,唇裂腭裂 0.001 400 40 7 3,足内翻 0.001 300 25 5 2,神经管缺损 0.002 8 2,先天性髋关节脱位 0.002 200 25 3 2,先天性幽门狭窄 0.005 80 10 5 1.5,5 . 亲属级别,。,第四十三页，共52页。,第四十四页，共52页。,第四节 多基因病研究策略,多基因病又称为复杂病（,complex disease),有些复杂病，他们受控于一种多基因背景上其主要作用的易感主基因，或者是有是受主要环境因素的影响，有人将这类疾病称为寡基因病（,oligogenic disease),第四十五页，共52页。,目前，多基因病的易感基因的分子遗传学研究已经形成了一套模式。,一方面是以基因组上随机,DNA,或基因多的态性标记进行疾病与标记间的非亲缘关系群体关联分析及家系连锁分析；,另一方面，用候选基因检测法或遗传标记来定位主基因，并用定位克隆法来鉴定这些主基因。,第四十六页，共52页。,一、优势对数计分法（,Lod,法）,1955年,Morton,利用似然性估计的原理提出了优势对数法 (,Log odds score method )，,简称,Lod,法。,第四十七页，共52页。,二、受累同胞对分析法,受累同胞对分析（,affected sib-pair analysis),是连锁分析的一种形式，其特点是无需直到遗传病的遗传方式，即可以对同胞对中某一遗传标记与疾病易感基因做出连锁关系的判断。,两个亲本：,ab cd,子女中：,ac、ad、bc、bd,第四十八页，共52页。,第四十九页，共52页。,二、,关联研究,关联（,association）,与连锁是完全不同的两种现象。,连锁,是指两个基因位于同一染色体上，并处于检出的的距离之内；,关联,则指在某种疾病或某种性状中，某一特定的基因的出现频率较高。,关联研究是基于群体中无亲缘关系的病例组和表型正常的对照组在某个遗传病标记上会出现不同的频率而设计的。通过二者频率的不同，就能推测出所研究的遗传病标记和某个遗传病的易感位点之间是否存在因果关系或连锁不平衡,第五十页，共52页。,应用 Falconer (1965) 公式计算遗传率,1、 两个纯种的类型杂交后子1代都是中间类型，但是他们有一定的变异范围，显然这种变异是环境因素作用的结果；,品种 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 总计,第四十四页，共52页。,差表可以求的相应的 X 与 a 的值。,005 80 10 5 1.,遗传率低的可低于30%40%。,36 56,001 300 25 5 2,先天性髋关节脱位 0.,发 病 风 险,求先天性房间隔缺损的遗传率。,第三十八页，共52页。,原发性高血压 6 62,质量性状 ( Quanlitive Charactre ) ：性状的变异在群体中的分是不连续的，称为质量性状。,随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低。,第五十一页，共52页。,第五十二页，共52页。,