解热镇痛药及非甾体抗炎药课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第四章,解热镇痛药和非甾体抗炎药,教学内容：,一、 解热镇痛药,二、 非甾体抗炎药,三、 抗痛风药,学习目标：,一、 掌握阿司匹林、对乙酰氨基酚,、,安乃近和贝诺酯的化学结构和理化性质。,二、熟悉羟布宗、吲哚美锌、布洛芬和双氯酚酸钠的化学结构及理化性质。,了解吡罗昔康、别嘌醇和丙黄舒的结构特点及主要理化性质。,教学重点：,分析,阿司匹林、对乙酰,氨基酚,、,安乃近和,贝诺酯的化学结构特点，并根据其结构特点分析与之相关的理化性质。,解热镇痛药,:,是指能使发热病人的体温恢复正常,同时又具有中等强度镇痛作用的药物,其中大多数药物还兼有抗炎、抗风湿或抗痛风的作用。,非甾体抗炎药,大多具有解热、镇痛的作用，但在临床上主要作为抗炎和抗风湿药物使用。,第一节,解热镇痛药,作用,使发热的体温恢复正常,消除疼痛（如：头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛和痛经等），,钝痛,作用机制,-,花生四烯酸环氧酶抑制剂,作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生物合成,解热,抑制外周组织前列腺素的生物合成,镇痛,致痛物质,H,+,，,OH,-,，,K,+,组织胺,5-,羟色胺,缓激肽,前列腺素,神经末梢，导致疼痛,致炎物质,解热、镇痛、消炎,区别,作用机制,耐受性,成瘾性,用途,镇痛药,阿片受体,严重,锐痛,局麻药,抑制神经传导,无,手术前,解热镇痛药,抑制前列腺素的生物合成,无,钝痛,一、分类与发展,水杨酸类：,阿司匹林,苯胺类：,扑热息痛,吡唑酮类：安乃近,（一）、分类,（二）、发展,1,、水杨酸类,植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在,15,世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。,1838,年，人们从植物中提取分离到水杨酸苷，并经过水解、氧化后得到水杨酸。,1860,年,Kolbe,首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。,1875,年巴斯（,Buss,）首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。,水杨酸的酸性比较强（,pKa3.0,），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。,1886,年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。,1859,年首次合成得到乙酰水杨酸，但,40,年后（,1898,年）由德国化学家霍夫曼合成了比水杨酸钠毒性小的乙酰水杨酸，又名阿司匹林（,Asprin,），至今已有,100,多年的历史。,阿司匹林是一个优良解热镇痛、,及抗风湿病药物，而且还发现有抗血栓形成的新用途，为临床常用药物。,对水杨酸进行一系列的结构修饰，可制成各种盐、酰胺、酯等。目前应用于临床的主要有：,C,O,O,-,O,COCH,3,H,3,N-CH,（,CH,2,）,4,NH,3,|,COO,-,+,赖氨匹林,阿司匹林铝（,4-4,）、乙氧酰氨（,4-5,）,、贝诺酯（扑炎痛，,4-6,）等。,结构改造后的药物，增强了解热、镇痛、抗炎和抗风湿的作用，减小了对胃的刺激性。例如：,5-,对氟苯基乙酰水杨酸,对乙酰水杨酸,5,位上的,H,原子被,F,基团取,代后，可以明显增强镇痛、抗炎的作用，对,胃肠道刺激性也进一步减弱。（见图,（,4-7,）,2,、乙酰苯胺类,乙酰苯胺曾以,“退热冰”,的商品名作为解热镇痛药在,1886,年引入临床。具有较强的解热镇痛作用，退热好，但连续或大剂量使用后易中毒，会导致高铁血红蛋白症，毒性较大，临床上已停止使用。,在研究苯胺和乙酰苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大，无临床使用价值。,通过对氨基酚药物结构中氨基的乙酰化修饰后得到了对乙酰氨基酚（扑热息痛，,4-9,）。结构如下：,解热镇痛作用较强，毒副作用较小。,将对氨基酚的羟基醚化，合成制得对乙酰氨基酚的衍生物对乙酰氨基苯乙醚（非那西丁，,4-10,）。结构为：,自,1887,年起，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视,网膜有毒性，各国先后废除使用。,我国在,1983,年废弃了该品的单方，于,2003,年,6,月又停止了含有,Phenacetin,的复方制剂的使用。,利用前药原理，将阿司匹林化学结构,上的羧基与对乙酰氨基酚上的酚羟基形成,酯，称为贝诺酯。在体内酯键水解，还原,为阿司匹林和对乙酰氨基酚发挥各自的疗,效果，同时还具有协同作用。减轻了对胃黏,膜的刺激性，对治疗风湿性关节炎及解热镇痛有效。,3,、吡唑酮类,吡唑酮类药物临床上一般用于高热病人，具有良好的抗炎、抗风,湿的作用。,1884,年合成安替比林,-,研究奎宁类似物的过程中偶然发现的,具有解热镇痛作用的药,物安替比林。,N,N,O,H,3,C,C,3,H,在安替比林分子中引入二甲氨基合成得到氨基比林,受吗啡结构中有甲氨基的启发。,解热镇痛作用比安替比林优,但作用稍慢。结构如下：,CH,3,H,3,C,H,3,C,CH,3,曾广泛用于临床,镇痛、解热和抗风湿效果与安替比林和水杨酸钠相似，,Antipyrine,和,Aminophenazone,都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等,各国相继淘汰。,在,Aminophenazone,的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到,安乃近,主要用于解热毒性较低，但仍,可引起粒细胞缺乏症水溶,性大，可以制成注射剂。,H,3,C,CH,3,CH,3,发现,-,保泰松,1946,年合成具有,3,，,5-,吡唑烷二酮结构的保泰松,作用类似,Aminophenazone,解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强,临床上用于类风湿性关节、痛风,毒副作用较大,胃肠道副作用及过敏反应,对肝脏及血象有不良的影响,发现,羟布宗,1961,年发现,Phenylbutazone,体内的代谢物羟布宗,具有消炎抗风湿作用,毒性低，副作用小,吡唑酮类药物研究发现的过程小结：,安替比林,安乃近,羟布宗,氨基比林,二、稳定性,阿司匹林化学结构中含有酯键，稳定性较差，容易水解。在干燥空气中稳定性较好，遇湿气即缓慢水解生成水杨酸和醋酸。,本品的水解产物水杨酸，由于分子中含有酚羟基，在空气中容易被氧化而逐渐变为淡黄、红棕甚至深棕色的一系列醌型化合物。在水溶液中更容易被氧化变色，碱、日光照射、升高温度、微量的重金属,离子均可加快氧化反应的进行。,对乙酰氨基酚在空气中比较稳定，在水溶液中的稳定性与溶液在,pH,值密切相关。,安乃近的水溶液久置后，易水解、氧化、其溶液颜色将逐渐变为黄色。空气中的氧、光线、温度、,pH,值、微量重金属离子等可以加快氧化分解反应的进行。,本品应在阴凉、干燥、无空气的容器中贮存。在制备注射液时，需用新鲜注射用水配制并添加适量的抗氧剂、然后通入,惰性气体保护。,三、典型药物,（一）、,阿司匹林（,Aspirin,）,2-(,乙酰氧基,),苯甲酸 、 乙酰水杨酸,白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭，味微苦；易溶于乙醇，溶于乙醚或绿反氯仿，微溶于水或无水乙醚；能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液。,1,、水杨酸的合成,+ CH,3,COOH,无水操作,反应终点控制：,Fe,3+,2,、性质,水解性, ,阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。,本品的,NaOH,或,Na,2,CO,3,溶液，加热、放冷后，用酸酸化，析出水杨酸的白色沉淀，并产生醋酸的臭气。反应为：,+ H,2,O,C,O,O,H,O,H,+ CH,3,COOH,利用酯键易水解的性质，可供本品的鉴别和制剂的含量测定。反应如下：,+ Na,2,CO,3,C,O,O,Na,O,H,+,CH,3,COONa,C,O,O,Na,O,H,+,H,2,SO,4,2,C,O,O,H,O,H,2,+Na,2,SO,4,CH,3,COONa + H,2,SO,4,CH,3,COOH + NaHSO,4,分子结构中无游离酚羟基，遇,FeCl,3,试液不发生反应。其水溶液加热或久置以后，由于部分水解产生水杨酸，若遇,FeCl,3,试液，生成紫堇色的配位化合物。,+ Fe,3+,紫堇色,C,O,O,Na,O,H,+,H,2,SO,4,2,C,O,O,H,O,H,2,+Na,2,SO,4,CH,3,COONa + H,2,SO,4,CH,3,COOH + NaHSO,4,分子结构中无游离酚羟基，遇,FeCl,3,试液不发生反应。其水溶液加热或久置以后，由于部分水解产生水杨酸，若遇,FeCl,3,试液，生成紫堇色的配位化合物。,3,、主要杂质及检查,游离水杨酸、酚类、酯类。,例如：,紫堇色,+ Fe,3+,水杨酸和、酚,酯类,不溶,副反应产生的杂质,-,乙酰水杨酸酐,是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质，限量控制在,0.003%,以下。,本品水解的产物水杨酸其分子结构中具有酚羟基，易被空气中的氧氧化，因此，在选择剂型时，通常选择其固体制剂如：片剂等。在制剂中常添加一些有机酸（如：酒石酸、枸橼酸）作稳定剂，防止其水解、氧化变质。,4,、临床应用,具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。,对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（,TXA2,）,的合成。而,TXA2,具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。,缺点：,胃肠道刺激,游离,-COOH,，,酸性，,PG,（,保护胃粘膜，抑制胃酸分泌）,血栓素合成受阻,（二）、对乙酰氨基酚,（,Paracetamol,）,N,-(4-,羟基苯基,),乙酰胺,醋氨酚（,Acetaminophen,），扑热息痛,化学名：,1,、理化性质,白色结晶或结晶性粉末，微带酸性，,无臭、味微苦；,略溶于冷水，易溶于热水或乙醇，溶于丙酮；熔点,168,172,0,C,。,（,1,）、稳定性,空气中很稳定，水溶液中的稳定性与,溶液的,pH,值有关。,pH6,时最为稳定，其,t1/2,为,21.8,年（,25,）。,（,2,）、水解性,结构中具有酰胺键，在酸性或碱性,介质中水解生成对氨基酚和醋酸。,H,+,/OH,-,+ H,2,O,NH,2,+ CH,3,COOH,|,能发生芳香第一胺的反应。在酸性条件下，与亚硝酸钠试液作用生成重氮盐，再,加入碱性,-,苯酚试液，生成猩红色的偶氮化合物。,（,3,）、鉴别反应,-1,水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色。,鉴别反应,-2,芳伯胺特征反应,其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性,-,萘酚反应，呈红色。,2,、合成：,主要有三种方法。,杂质，对氨基酚,（,1,）、以硝基苯酚钠为原料合成,Na,O,N,O,2,H,O,N,H,2,H,2,N,N,H,C,O,C,H,3,F,e,/,H,+,A,c,O,H,（,2,）、以对硝基氯为原料,Cl,N,O,2,H,O,N,O,2,H,2,N,O,H,CH,3,COOH,NaOH,H,2,SO,4,Fe,H,+,H,2,N,N,H,C,O,C,H,3,（,3,）、以苯酚为原料,|,OH,NaNO,2,H,2,SO,4,|,OH,NO,|,40,0,C-45,0,C,Na,2,S,H,2,SO,4,|,ONa,NH,2,|,|,OH,NH,2,|,（,CH,3,CO,）,2,O,，,CH,3,COOH,100,O,C-150,0,C,|,OH,NHCOCH,3,|,4,、临床应用,本品为解热镇痛，主要用于发热、关节痛、头痛等，尤其适宜儿童应用，但无抗炎和抗风湿作用。,常作为复方感冒药中的成分之一，以可单独使用，如制成单方的片剂，胶囊剂、栓剂。,（三）、,安乃近（,Metamizole,sodium,）,H,3,C,CH,3,CH,3,.H,2,O,1,、理化性质,白色或略带微黄色的结晶或结晶性粉末。无臭、味微苦；易溶于水，,略溶于乙醇，几乎不溶于乙醚、氯仿。,水溶液显弱酸性，久置后，因其氧化分解，溶液逐渐变黄。,与稀盐酸共热则分解产生氧化硫和甲醛的特臭。,2,、鉴别反应,本品与稀盐酸溶液中加入次氯酸钠，经过水解、氧化、显蓝色，并瞬间消失；加热煮沸后逐渐变为黄色。,与碘试液作用，侧链,N-,亚,基磺酸钠还原性，可发生水解氧化，生成,4-,（甲氨基）安替比林和硫酸。,3,、临床应用,主要为解热药，可用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、急性关节炎等。,（四）、贝诺酯,|,O,|,C,O,|,H,3,C,|,C,O,|,O,|,|,N,H,c,o,|,CH,3,本品为白色结晶性粉末，无臭、无味；不溶于水，易溶于沸乙醇，溶于沸甲醇，微溶于甲醇或乙醇；熔点,177,181,0,C,。,理化性质,化学结构中 含有酯键，在酸性或碱性条件下共热煮沸时，均易水解。在酸性条件下，中解产物为对氨基酚水杨酸。,临床应用：为解热、消炎镇痛药，主要用于风湿性关节炎和其他发热所致的疼,痛。对胃无刺激性，安全范围大，使用方便，尤其适用于儿童及老年患者服用。,第二节,非甾类抗炎药,炎症：,􀁺机体对感染的一种防御机制,主要表现为红肿，疼痛、发热等,非甾体抗炎药,（,NSAIDS,）,是一类具有,抗炎,作用和,解热、镇痛,作用药物。临床上用于,治疗胶原组织疾病,，例如风湿、类风湿性关节炎，,风湿热,骨关节炎、,红斑狼疮和强直性脊椎炎,等。,此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为,非甾体抗炎药。,抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素的生物合成有关。,一、抗炎药物的简介,始于,19,世纪末水杨酸钠的使用，阿司匹林一直作为抗炎药物在临床上使用,从,20,世纪,40,年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展,由于非甾体抗炎药具有安全范围大，毒副作用小，不良反应少等优点，在临床被广泛用于治疗风湿、类风湿性关节炎，,风湿热,骨关节炎、,红斑狼疮和强直性脊椎炎,等疾病。,二、抗炎药物的分类,常用,非甾体抗炎药根据化学结构主要分为以下,六个结构类型。,吡唑酮类,：羟布宗,吲哚乙酸类,：吲哚美辛,邻氨基苯甲酸类,：甲芬那酸,1,，,2-,苯并噻唑类,：吡罗昔康,苯乙酸类,：双氯芬酸钠,芳基丙酸类,：布洛芬，萘普生,分为六个结构类型：,（一）、吡唑酮类,早期是吡唑酮,-5,的结构，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，均退出了临床。,3,，,5-,吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松（,1949,年），它具有良好的消炎，镇痛作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。但是毒副作用较大。,其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松。羟布宗也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。,能烯醇化的,-,二酮是必要结构，即,4-,位上必须有一个,H,存在，否则丧失抗炎作用。,此类化合物的活性与酸性密切相关,4,位上的,H,带来了药物的酸性,2,1,3,4,5,1,2,3,4,5,酸度,，抗炎活性,，排尿酸作用,，如：,-,酮基保泰松,磺吡酮,尿酸排泄剂，抗痛风,3,5-,吡唑二酮类药物发挥抗炎抗风湿作用，必须有适宜的酸性。,3,5,3,5,羟布宗,（,Oxyphenbutazone,）,􀁺,􀁺,羟基保泰松,􀁺,4-,丁基,-1-,（,4-,羟基苯基）,-2-,苯基,-3,，,5-,吡唑烷二酮,􀁺,1,2,3,4,5,研究,发现过程,-,小结,理化性质,白色结晶性粉末，无臭、味苦；几乎不溶于水，易溶于丙酮和乙醇，溶于乙醚、氯仿、易溶于碳酸钠和氢氧化钠试液中；熔点,96,0,C,。,3,4,5,酸性,3,，,5-,吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系，,二羰基增强,4-,位的氢原子酸性。,􀁺 易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液,鉴别,酸水解后重排，呈芳伯胺反应,与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐,再与,-,萘酚偶合生成橙色沉淀,临床应用,主要用于治疗,风湿、风湿性关节炎及强直性脊椎炎等。,（二）、吲哚乙酸类,在,20,世纪,50,年代，考虑到,5-,羟色胺（,5-HT,）是炎症反应中的一个化学致痛物质，,5-,羟色胺的生物来源与色氨酸有关，,而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在,5-,羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。,色氨酸,5-,羟色胺,1,2,3,4,5,6,7,1,2,3,4,5,6,7,后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的,350,个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛,。,吲哚美辛,抗炎活性比,可的松强,5,倍,，比,保泰松强,2.5,倍,吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗,5-HT,，,而是和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。,结构改造,3-,位的乙酸基是抗炎活性的必需基团,酰基苯对位的,-,Cl,可被取代。,齐多美辛,吲哚美辛,3,3,舒林酸体外无活性，在体内被代谢为甲硫化物发挥药效。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。,舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好；,5-,位的甲氧基可被,-F,取代,吲哚环,N=,可被,-CH=,代替,1,5,1,5,吲哚美辛,（,Indomethacin,）,消炎痛,2-,甲基,-1-,（,4-,氯苯甲酰基）,-5-,甲氧基,-,-1,H,-,吲哚,-3-,乙酸,1,3,5,4,发现,5-,羟色胺（,5HT,）,为炎症的化学致痛物质之一。,5-,羟色胺的体内生物来源与色氨酸有关,发现风湿患者体内,Tryptophan,代谢水平较高,发现,对吲哚乙酸类衍生物进行了研究,约,300,多个吲哚类衍生物中得到吲哚美辛。,发现,不能拮抗,5-HT,，,不能纠正色氨酸的异常代谢,偶然性,消炎痛的出现也并不偶然，它不过是我们大量抗炎,作用机理,不是对抗,5-,羟色胺,而是抑制体内前列腺素的生物合成,合成,理化性质,1,，酸性,2,，水解性,3,，鉴别反应,酸性,pKa,= 4.5,几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液,水解性,可被强酸或强碱水解,水溶液在,pH 28,时较稳定,室温空气中稳定，但对光敏感,鉴别反应,本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色,与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色,临床作用,强力的镇痛消炎药，不良反应较多。,解热作用强于阿司匹林和对乙酰氨基酚；,镇痛作用为阿司匹林的,10,倍。,主要用于风湿性和类风湿性关节炎；强直性脊椎炎和骨关节炎等。,毒副作用较严重。,三、苯乙酸类,双氯芬酸钠,（,Ibuprofen,）,C,H,2,C,O,O,Na,N,H,C,l,C,l,双氯灭痛,2-( 2,6-,二氯苯基,),氨基,苯乙酸钠；,白色或类白色结晶性粉末，有引湿性和刺鼻感；易溶于乙醇，略溶于水，不溶于氯仿；熔点,283,285,0,C,，游离酸的熔点为,156,158,0,C,。,本品炽灼后显氯的性质反应。,抗炎、镇痛和解热作用很强。,镇痛活性为吲哚美辛的,6,倍，阿司匹林的,40,倍；,解热作用为吲哚美辛的,2,倍，阿司匹林的,35,倍；,药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。,抑制环氧合酶，,减少前列腺素的生物合成和血小板的生成,抑制脂氧合酶，,减少白三烯的生成,抑制花生四烯酸的释放,并刺激花生四烯酸的再摄取。,三种作用机,制,主要用于类风湿关节炎、术后疼痛和神经炎及各种原因引起的发热。,临床作用,合成,代谢,四、芳基烷酸类,是一大类药物，已上市的药物有数十种,通常分成,芳基乙酸,和,芳基丙酸,两类,异丁芬酸,布洛芬,20,世纪,60,年代发现，某些植物生长激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均为芳基乙酸类结构。,发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。,布洛芬,4-,异丁基苯乙酸,1966,年用于临床,镇痛消炎药,肝脏毒性,作用增强,副作用降低,构效关系,S,构型,引入甲基或乙基,非共平面间位,F,，,Cl,，,活性增强,对位可以取代,芳基、杂环、脂环等,布洛芬,（,Ibuprofen,）,手性中心,具有光学活性，,临床使用消旋体,异丁苯丙酸,2-,（,4-,异丁基苯基）丙酸,白色结晶性粉末，有特异臭，无味；几乎不溶于水，易溶于乙醇、乙醚、丙酮或氯仿，易溶于碳酸钠和氢氧化钠溶液，熔点,74.5,77.5,0,C,。,理化性质,分子中含有羧基，能在氯化砜试液的,作用下，与乙醇反应生成酯；再在碱溶液,中与盐酸羟胺试液作用，生成羟肟酸，然后,在酸性条件下加入,FeCl,3,试液，生成红色至,暗紫色的羟肟铁。,合成,Darzens,action,醛酮在碱的作用下与,-,卤代酯在碱催化下缩合形成,，,-,环氧酸酯的反应，,称为达参斯反应。又称缩水甘油酸酯反应。,临床应用：,消炎镇痛药。,主要用于治疗风湿及风湿性关节炎、急性痛风、强直性脊椎炎、骨关节炎、神经炎，及红斑性狼疮等。,五、苯并噻嗪类,又称昔康类,（,Oxicams,）,基本结构：,1,，,2-,苯并噻嗪,杂环或芳杂环,-CH,3,活性最强,吡罗昔康,(,Piroxicam,),舒多昔康,(,Sudoxicam,),伊索昔康,（,Isoxicam,）,美洛昔康,（,Meloxicam,）,噻吩昔康,（,Tenoxicam,）,吡罗昔康,Piroxicam,炎痛昔康,结构与命名,2-,甲基,-4-,羟基,-,N,-,（,2-,吡啶基）,-2,H,-1,，,2-,苯并噻嗪,-3-,甲酰胺,-1,，,1-,二氧化物,类白色或微黄色结晶性粉末，无臭，无味；几乎不溶于水，易溶于氯仿，略溶于丙酮，微溶于乙醚或乙醇，略溶于碱；熔点,198,202,0,C,，熔融时同时分解。,理化性质,显两性。分子中的烯醇式羟基显酸性，同时含有吡啶环，呈碱性。,鉴别反应,氯仿溶液遇三氯化铁试液，显玫瑰红色。,合成,体内代谢,临床应用：,消炎镇痛药。,常用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、急性痛风、强直性脊椎炎、骨关节炎、急性骨骼损伤等。,昔康类药物的构效关系,芳环或芳杂环,甲基时，活性最强,以上六类非甾体抗炎药的结构均显示酸性，因此也称为酸性非甾体抗炎药。,酸性，芳杂环取代时酸性，芳环取代,半衰期都比较长，吡罗昔康可达,3645h,。,胃肠道刺激性较小,对,COX-2,的抑制作用比,COX-1,的作用强，有一定的选择性。,以上六类非甾体抗炎药的结构均显示酸性，因此也称为,酸性非甾体抗炎药,。,吡唑酮类：羟布宗,吲哚乙酸类：吲哚美辛,邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸,1,，,2-,苯并噻唑类：吡罗昔康,苯乙酸类：双氯芬酸钠,芳基丙酸类：布洛芬，萘普生,六、非甾体抗炎药的研究方向和进展,磷脂酶,A2,环氧酶,脂加氧酶,膜磷脂,花生四烯酸,前列腺素内过氧化物,PG,类,白三烯（,LT,）,致炎,支气管收缩,血栓素,甾体抗炎药,非甾体抗炎药,研究方向,双重抑制剂,选择性,COX-2,抑制剂,非甾体结构的磷脂酶,A2,抑制剂,COX-2,抑制剂：塞利西布,目前进展,COX-1,和,COX-2,的结构,第三节,抗痛风药,痛风病：,是由于体内嘌呤代谢紊乱所致的一种疾病。,痛風的成因,：,尿酸,过,高,尿酸生成,过,多,尿酸排除速率,过,慢,痛,风,的成因,遗传,飲食,药物,疾病,临床表现,痛,风,性,关节,炎,:,好,发,部位是足趾的,关节,，,发,作,时间即,局部,红肿,、,发热,、疼痛,反,复发,作,后,，,关节,易,肿胀,強直,变,形,关节,脫位,抗痛风药根据其作用特点主要分为三大类：,1,、,尿酸合成阻断剂类,如：别嘌醇,2,、,尿酸排泄剂类,如：丙磺舒,3,、抗痛风发作药类,如：吲哚美锌,别嘌醇,（,Allopurinol,）,|,N,|,|,N,|,OH,|,N,H,N,|,|,|,|,|,|,理化性质：,白色或白色结晶性粉末，,几乎无臭；极微溶于水，不溶于乙醚或氯仿，易溶于,KOH,或,NaOH,溶液中。,在酸性条件,（,pH3.1,3.4,）下最稳定，,pH,增大，则易分解。,鉴别反应：,与碱性碘化铋钾试液共热后，再加入,FeCl,3,，生成黄色沉淀。,临床作用：,常用于痛风性肾病及慢性原发性或继发性痛风，对急性痛风无效。,丙磺舒,（,Probenecid,）,|,|,|,|,HO,O,|,S,O,|,N,|,|,|,CH,3,|,CH,3,理化性质：,白色结晶性粉末，无臭，味微苦；几乎不溶于水和稀酸，溶于丙酮，略溶于氯仿或乙醇；溶于稀,NaOH,溶液。,O,鉴别反应：,用,NaOH,溶液溶解后，再加入,FeCl,3,试液，生成米黄色沉淀。,与,NaOH,共热熔融后，分解产生亚硫酸，放冷，加入数滴亚硝酸试液，再经盐酸酸化，滤液显硫酸盐的性质反应。,临床作用：,抗痛风药。抑制尿酸盐在近曲肾小管的主动再吸收，增加尿酸盐的排泄降低血中尿酸盐的浓度,，缓解或防止尿酸盐结节的生成，促进已形成的尿酸盐溶解，主要用于慢性痛风，可增加青霉素，先锋霉素的血浓度和延长它们的作用时间。对急性痛风无效。,