胃肠间质瘤治疗进展

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,胃肠间质肿瘤,(,GIST,),的治疗进展,胃肠间质肿瘤,(gastrointestinal,stromal,tumors, GIST,),一、,概论,GIST,的概论,胃肠道,(GI),最常见的肉瘤,间,叶源（结缔组织）性肿瘤,占所有胃肠道肿瘤的,0.2%,，但占胃肠道肉瘤的,80%,高发年龄为,40-60,岁,男、女发病率相当，但有些报道提示男性发病率略高,最近,GIST,被确认为具有,独立临床和组织病理学,特征的肿瘤,以往曾误诊为平滑肌肉瘤,/,其他梭形细胞癌,GIST,的年,发病率,为,14.5/100,万（与慢性粒细胞性白血病相似）；,患病率,为,129/100,万。,Cancer Facts & Figures. 2003.,Fletcher et al.,Hum Pathol.,2002;33:459.,Miettinen et al.,Pol J Pathol.,2003;54:3.,Joensuu,et al.,Lancet Oncol.,2002;3:655.,Kindblom et al.,Ann Oncol.,2002;13:157. Abstract 577O.,Kindblom,. At:,http:/www.asco.org,.,GIST,的,研究历史,1960-1980,年发现胃肠道间质来源,梭形,及,上皮样,细胞的肿瘤，认为是平滑肌肿瘤。,1983,年,(,Mazur,Clark),认定为,GIST.,此时发现其,不显示,典型平滑肌瘤免疫组化特点,(,desmin,SMA,S-100,阴性,),。,1993,年发现,CD34,为免疫组化标记物，,1998,年发现,CD117,为高特异性标记物，并发现,c-kit,基因突变。,GIST,的临床表现,肿瘤,较小时,通常,无症状,肿瘤较大时可出现症状,症状：体征,/,症状与肿瘤的,位置和大小,有关,腹痛或腹部不适,消化道出血,贫血,食欲减退、体重减轻、恶心、疲劳及其他胃肠道不适,急性腹腔内出血或穿孔,Miettinen et al.,Hum Pathol.,1999;30:1213.,GIST,的发生部位,GIST,可以发生在胃肠道的任何部位、腹腔内其他部位或后腹膜,Emory et al.,Am J Surg Pathol,. 1999;23:82.,50%,胃,25%,小肠,10%,15%,结肠,Colon,其他部位,（直肠、食管、肠系膜、后腹膜）,细胞组成,GIST,由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞组成。,细胞排列方式,常见,交叉束状或弥漫片状,少见 栅栏状、巢状、花瓣状或假菊形团样、器官样,（副神经节瘤样）、假腺样、血管外皮瘤样、围,绕血管呈古钱币样,分类,依据细胞形态可分为三类：,梭形细胞型,（多呈,束状）,70%,上皮样细胞型,（多呈,巢状 ）,20%,梭形细胞,/,上皮样细胞混合型,10%,组织学表现,GIST,的免疫表型,约,95%,的,GIST,KIT(CD117),阳性,GIST,中,其他阳性的指标有,CD34,（,间叶,/,造血祖细胞标记物）,阳性率,60-70%,平滑肌动蛋白,阳性率,15%-60%,S-100,阳性率,10%,GIST,偶尔表达,结蛋白,GIST,中,KIT,的阳性染色,(,膜和浆,浆,膜以及核旁点状浓集,),Courtesy of Dr. C. Corless.,Miettinen and Lasota.,Virchows Arch,. 2001;438:1.,GIST,免疫表型鉴别诊断,Fletcher.(2002),CD117,CD34,SMA,S-100,Desmin,GIST,100%,60%-70%,30%-40%,5%,1%-2%,平滑肌肿瘤,10%-15%,许旺氏细胞瘤,神经鞘瘤,GIST,：,曾经被归类于其他的软组织肉瘤,GIST,平滑肌瘤,平滑肌肉瘤,平滑肌母细胞瘤,其他,Kindblom et al.,Ann Oncol.,2002;13:157. Abstract 577O.,Kindblom,. At: HPF,10 cm,不论多少,5 cm5/50 HPF,中危,5-10 cm5/50 HPF,5 cm6-10/50 HPF,低,危,2-5 cm5/50 HPF,极低,2 cm10 cm,的,5,年生存率为,20%,DeMatteo et al.,Ann Surg,. 2000;231:51.,DeMatteo et al.,Hum Pathol,. 2002;33:466.,0,2,4,6,8,10,12,14,16,年,生存率（,%,）,10 cm,P=0.01,5,-,10 cm,5 cm,100,80,60,40,20,0,GIST,：,原发性,GIST,手术治疗后的无瘤生存期,肿瘤体积和核分裂数可预示,无复发生存率,Singer et al.,J Clin Oncol.,2002;20:3898.,Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.,GIST,：,术后复发,手术后复发,非常常见,大约,85%,原发,GIST,可,完整切除，,5,年生存率约,50%,；但,至少,50%,的患者完全切除后出现复发或转移，,大部分高危,患者手术后出现复发或转移。,中位复发期在,7,个月到,2,年之间,只有,10%,的患者在后续随访期中一直无疾病复发,DeMatteo,et al.,Ann,Surg,. 2000;231:51,DeMatteo,et al.,Hum Pathol,. 2002;33:466.,Buemming et al.,Proc Am Soc Clin Oncol.,2003;22:818. Abstract 3289.,Ng et al.,Cancer,. 1992;69:1334.,（二）、内科治疗,恶性,GIST,传统治疗方法结局,手术切除可能治愈，但复发转移率高,(55%-90%),。,放射治疗不敏感，,RR,5%.,传统全身化疗：无效或,RR,10%,，未,延长,OS.,支持治疗不能控制病情进展。,M GIST,mOS,20mo, A/M GIST,mOS,9-12mo,.,A/M GIST,全身化疗结果,化疗用药,n,RR(%),报告者,(,年代,),单药,ADM,PCT,GEM,IFO(HD),27,15,17,26,0,%,1,(7%),0,%,0,%-8%,LeCesne,(2000),Balcerzake,(1995),Patel(2001),Nielsen(2000),联合,AD,AID,VP-16 I,EI,AGCT,AMPD,43,71,10,13,40,21,3,(7%),13(18%),0%,0%,4(10%),1(5%),Zalupski,(1991),Antman,(1993),Elias(1989),Blair(1994),Frustaci,(1993),Goss(2000),Edmondson(1999),A(ADM),D(DTIC),I(IFO),G(GEM),CT(CT2584),M(MMC),P(DDP) ,Dematteo,(2002),修改,伊马替尼治疗问世前,GIST,患者的生存率极低,Plaat et al.,J Clin Oncol,. 2000;18:3211.,Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.,诊断后时间（月份）,生存 率,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,12,24,36,48,60,GIST,平滑肌肉瘤,P0.05,内科治疗的适应症,复发、转移性,GIST,不能手术的,GIST(,包括肿瘤无法切除和不能耐受手术者,),中、高度危险并接受完全,切除术后的,GIST,肿瘤体积巨大或特殊部位（如幽门口、贲门口或肛管周围）的,GIST,伊马替尼在,GIST,治疗中的应用,Imatinib,治疗,GIST,历史,2000.3.,世界第一例,GIST,治疗,(,芬兰,),显效,2000.7.,美,-,芬及欧洲,期试验,(,B2222),2001.,秋,.,美、欧,/,亚,期试验,(,S0033,EORTC),2002.2.,美,FDA,批准治疗,GIST,2002.3.,中国第一例,GIST,治疗显效,1,、作用机制,P,P,P,P,ATP,表达,伊马替尼,激酶区,伊马替尼,占据了,ATP,在,KIT,激酶区的结合位点,从而阻止了底物磷酸化及信号转导,信号缺失抑制了细胞的增殖和存活,伊马替尼,作用靶点,除,KIT,外，还有,c-,Abl,、,Bcr,-,Abl,和,PDGFR,。,KIT,的,酪氨酸激酶结构,与,PDGFR,和,Bcr,-,Abl,的,相同,Savage and,Antman,.,N,Engl,J Med.,2002;346:683.,Scheijen and Griffin.,Oncogene,. 2002;21:3314.,2,、一线治疗,伊马替尼,是,复发、转移性,GIST,的,标准,一线治疗,伊马替尼治疗,GIST:,关键性,II,期临床试验（,B2222,）,设计,目的：,主要：,伊马替尼治疗,GIST,的缓解率,次要：,药代动力学,治疗失败时间,生存期,安全性和耐受性,治疗：只要受益，持续给予伊马替尼每天,400mg,或,600mg,；,若疾病进展，允许从,400mg,剂量组转到,600 mg,剂量组,入选原则,:,病理学诊断,GIST,组织学特征,为,KIT,染色阳性,不可手术和（或）转移性,GIST,不同时接受其他方式治疗,Demetri et al.,N Engl J Med,. 2002;347:472.,伊马替尼治疗,GIST:,关键性试验,II,期临床试验（,B2222,）,结论,147,例,患者随机分为两组，分别给予每日,400,或,600mg,伊马替尼治疗,临床受益率,83%,PR/CR,67%,SD,6%,中位随访时间,52,个月时,中位总生存期（,OS,）,58,个月（,4.8,年）,Blanke et al. ASCO 2006. Abstract 9528,Imatinib,治疗,A/M GIST,结果,试验报告,n,RR%,TGC%,1yrTTP%,1yrOS%,EORTC,62001()2001,36/40,52.7%,美,-,芬多中心,()2002,138/147,40.0%,81.0%,88%,SWOG,S0033()2003,716,49.0%,75.0%,70%-71%,85%-86%,EORTC, 400mg()2003,298,50.3%,83.0%,67%,EORTC, 800mg()2003,317,51.1%,84.4%,74%,国内报告,()2003,33/36,57.6%,81.8%,86.4%,2002,年,2,月,1,日,美国,FDA,批准伊马替尼用于,GIST,的治疗,2002,年,5,月通过,欧盟,相同审批,2002,年,12,月,中国,SFDA,批准伊马替尼用于,GIST,3,、初始剂量,EORTC I,期临床试验,-,剂量范围,400-1000,mg/d,-,到,1000,mg/d,时出现,剂量限制性毒性,II,期临床试验（,B2222,）,- 400mg/d,与,600,mg/d,两组,客观疗效没有差别,初始剂量推荐,为,400,mg /d,根据,最近的研究结果,-,如果,KIT,外显子,9,突变,，,初始剂量推荐,800,mg /d,4,、持续治疗时间,对于,复发、转移性,GIST,如果,伊马替尼治疗有效,应该,持续治疗,至,出现,疾病进展,或,毒副反应不能耐受,确认的客观缓解率,伊马替尼治疗,GIST,：,随着时间的进展肿瘤缓解的不断改善,0,10,20,30,40,50,60,70,49,58,9,(Demetri et al),62,65,15,(von Mehren et al),400 mg/d (n=73),600 mg,/,d,(n=74),%,患者,33,43,7,(Imatinib,mesylate,处方信息,),67,66,34,(Blanke et al),格列卫,(,伊马替尼,),处方信息,Demetri,et al.,N Engl J Med,. 2002;347:472.,von Mehren et al.,Proc Am Soc Clin Oncol,. 2002;21:403a. Abstract 1608.,Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 2.,中位随访时间,(,月,),伊马替尼治疗,GISTII,期临床试验（,B2222,）,获得,SD,患者 获得,PR,患者,4,年生存率,64% 62%,Blanke et al. ASCO 2006. Abstract 9528,%,患者,随机分组后时间（月）,16,14,12,10,8,6,4,2,0,100,80,60,40,20,0,中止治疗,(n=25),中位,PFS: 6,个月,持续治疗,(n=23),P=0.0001,GIST,：,中止,伊马替尼的治疗,可能增加,疾病进展的危险,(BFR14,期,),患者在接受治疗,12,个月后，获得临床受益的患者随机分组，,一组继续接受治疗，另一组停止治疗；,该试验的随机分组已被取消。,Blay et al.,Proc A,m,S,o,c,C,l,i,n,O,n,c,o,l,.,2004;23:815. Abstract 9006.,治疗时,中止治疗后,17,天,Courtesy of Dr. A.D. Van den Abbeele.,GIST,：,中止伊马替尼后,18,FDG-PET,吸收值激增,如果绝大部分肿瘤被控制，应该继续伊马替尼治疗,伊马替尼停药后,，,GIST,迅速出现弥漫性恶化,伊马替尼治疗,GIST,患者，其,安全性可以接受,5,、,400,mg/d,治疗,无效或缓解后进展,对于伊马替尼,400,mg /d,治疗无效或缓解后再 次,进展,的,复发、转移性,GIST,，,增加剂量仍然可以使部分患者,再次从治,疗中获益,。,用药剂量可由,400,mg /d,增加到,600,mg /d,，,再进展,增加到,800,mg /d,。,III,期临床试验,(,EORTC 62005,和,US Intergroup S0033,),：,试验设计,目的：,主要：比较,400mg,剂量组和,800mg,剂量组的,PFS,次要：,ORR,安全性和耐受性,治疗：给予伊马替尼,400mg/d,或,400mg bid (800mg/d),；,疾病进展,(PD),后,，,从,400mg/d,剂量组转到,800mg/d,剂量组,入选原则,:,不可手术或转移性,KIT,阳性,GIST,可测量或无法测量的肿瘤,允许之前接受过化疗,Rankin et al.,Proc Am Soc Clin Oncol.,2004;23:815. Abstract 9005.,Verweij et al.,Proc Am Soc Clin Oncol.,2003;22:814. Abstract 3272.,III,期临床试验：试验设计,(,续,),不可手术,或转移性,GIST,随访,PFS,伊马替尼,(400 mg/d),伊马替尼,(800 mg/d),PD,Benjamin et al.,Proc Am Soc Clin Oncol.,2003;22:814. Abstract 3271.,Rankin et al.,Proc Am Soc Clin Oncol.,2004;23:815. Abstract 9005.,Verweij et al.,Proc Am Soc Clin Oncol.,2003;22:814. Abstract 3272.,III,期临床试验,(EORTC 62005),：,评估,1,年,无疾病进展生存率,（,PFS,）,64,69,0,20,40,60,80,100,PFS,%,患者,伊马替尼,400 mg/d (n=461),伊马替尼,800 mg/d (n=462),Verweij et al.,Proc A,m,S,o,c,C,l,i,n,O,n,c,o,l,.,2003;22:814. Abstract 3272.,Verweij et al. At: http:/www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0023-00_19-001690,00.asp. Accessed July 2004.,PFS,差异的当前估计,危险比 ,0.78,推测两剂量组中位,PFS,的中位差,8%,（,50% vs 58%,）,III,期临床试验,(EORTC 62005),：,临床疗效,(,中期分析,),5.6,44.7,32.7,9.8,3.9,47.2,33.3,6.9,0,10,20,30,40,50,60,CR,PR,SD,PD,%,患者,伊马替尼,400 mg/d (n=461),伊马替尼,800 mg/d (n=462),Verweij et al.,Proc A,m,S,o,c,C,l,i,n,O,n,c,o,l,.,2003;22:814. Abstract 3272.,Verweij et al. At: http:/www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0023-00_19-001690,00.asp. Accessed July 2004.,III,期临床试验,(,EORTC 62005,),：,转到,800 mg/d,剂量组后的临床疗效,0,2.5,30.3,66.4,0.8,0,10,20,30,40,50,60,70,CR,PR,SD,PD,不能评估,%,患者,Zalcberg et al.,Proc A,m,S,o,c,C,l,i,n,O,n,c,o,l,.,2004;23:815. Abstract 9004.,Zalcberg et al. At: http:/www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010107,00.asp. Accessed July 2004.,n=119,III,期临床试验,(US Intergroup S0033),：,评估,2,年,PFS,和,OS,47,76,52,72,0,20,40,60,80,100,PFS,OS,%,患者,伊马替尼,400 mg/d (n=350),伊马替尼,800 mg/d (n=351),P,=0.13,P,=0.87,Rankin et al.,Proc A,m,S,o,c,C,l,i,n,O,n,c,o,l,.,2004;23:815. Abstract 9005.,Rankin et al. At: http:/www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010571,00.asp. Accessed July 2004.,III,期临床试验,(US Intergroup S0033),：,临床疗效,3,45,27,25,3,45,26,26,0,10,20,30,40,50,60,CR,PR,SD,NR,%,患者,伊马替尼,400 mg/d (n=350),伊马替尼,800 mg/d (n=351),NR =,无应答,Rankin et al.,Proc A,m,S,o,c,C,l,i,n,O,n,c,o,l,.,2004;23:815. Abstract 9005.,Rankin et al. At: http:/www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010571,00.asp. Accessed July 2004.,III,期临床试验,(,US Intergroup S0033,),：,转到,800 mg/d,剂量组后的临床疗效,0,6,32,48,13,0,10,20,30,40,50,60,CR,PR,SD,PD,评估不充分,%,患者,*,可评估患者数,.,Rankin et al.,Proc A,m,S,o,c,C,l,i,n,O,n,c,o,l,.,2004;23:815. Abstract 9005.,Rankin et al. At: http:/www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010571,00.asp. Accessed July 2004.,n=77*,伊马替尼治疗,GIST,：,III,期临床试验,受试者为转移性,/,不可手术的,GIST,患者,给予患者伊马替尼每天,400mg,或,800mg,EORTC62005,试验结果,（,ASCO 2003,公布的结果,）,在总缓解率,（,ORR,）,方面，未发现两剂量组间有显著性差异（,50.3%,vs,51.1%,）,800mg/d,剂量组的,PFS,显著好于,400mg/d,剂量组,(,P,=0.0216),，,提示高剂量组可能获益更大,Intergroup,试验结果,经确认两剂量组的,ORR,均为,48%,，,2,年,PFS,分别为,47%,和,52%,（,P=0.13,），,试验结果接近,Rankin et al.,Proc Am Soc Clin Oncol.,2004;23:815. Abstract 9005.,Verweij et al.,Proc Am Soc Clin Oncol.,2003;22:814. Abstract 3272.,6,、,CD117,阴性,GIST,大约,5%,的,GIST,为,CD117,阴性,，,但这,部分,GIST,伊马替尼治疗,也可能有效,。,这肿瘤可能存在,PDGFR,突变，伊马替尼,对,PDGFR,酪氨酸激酶也可能有抑制作用,Heinrich et al,，,Science 2003,299:708-710,Lackstein,et al, ASCO 2005,Abstract 9010,7,、新辅助治疗,不能切除或转移性,GIST,应用伊马替尼治疗后，如,肿瘤缩小,-,可获得,手术甚至完整切除,的机会，,-,可达到,延长生存期,的目的。,Putkowski,报道：,16,例不能手术或转移性,GIST,平均应用伊马替尼治疗,14,个月后,获得,CR/PR,的患者,接受手术治疗后,可获得疾病缓解时间,。,Andtbacka,报道：,46,例,GIST,接受伊马替尼新辅助治疗：,其中,11,例,局部进展期，新辅助治疗,11.9,月,(,中位,),后均获得完整切除,35,例,为发复或转移性,11,例新辅助治疗后获得完整切除,新辅助治疗,II,期临床试验（,RTOG S-0132,）：,试验设计,目的：,主要：伊马替尼在辅助治疗中对,PFS,的影响,次要：,新辅助治疗中疾病的缓解率,比较新辅助治疗中通过,PET,和,CT,检查反映疾病缓解的情况新辅助治疗的安全性,治疗：伊马替尼,600 mg/d,入选原则,:,KIT,阳性的恶性,GIST,未服用过伊马替尼,入组前,28,天没有接受过治疗,At: http:/www.rtog.org/members/protocols/S0132/S0132.pdf.,新辅助治疗试验（,RTOG S-0132,）：,试验设计,(,续,),可手术原发性或转移性,GIST,伊马替尼新辅助治疗,(600 mg/d,，,持续,8,周,),SD/PR,PD,随访,PFS,继续服用伊马替尼,(600 mg/d,，,持续,2,年,),手术切除,手术切除,研究终止,At: http:/www.rtog.org/members/protocols/S0132/S0132.pdf.,新辅助治疗,注意事项,在考虑伊马替尼新辅助治疗前,必须进行活检,手术最佳时机,:,内、外科医师商讨决定,一般需要伊马替尼治疗,3,6,个月（最大效应时）,新辅助治疗后获得完整切除的,GIST,，,术后应,继,续伊马替尼治疗,至病情进展或毒副反应不能耐,受。,8,、辅助治疗,手术后复发非常常见,至少,50%,完全切除的,GIST,出现复发或转移，,大部分,高危患者手术后出现复发或转移。,中位复发期,在,7,个月到,2,年之间,只有,10%,的患者在后续随访期中一直无疾病复,以,减少术后,GIST,复发,为目的，术后给于伊马替,尼辅助治疗的一些临床研究正在进行中。,目前已有,阳性结果,报道,II,期临床试验（,ACOSOG Z9000,）：,试验设计,目的：,主要：伊马替尼辅助治疗,对,OS,的影响,次要：,2,年和,5,年复发率,伊马替尼辅助治疗的毒性,治疗：服用伊马替尼,400 mg/d,入选原则,:,高危,GIST,患者在登记,前,70,天内接受手术切除,KIT,阳性,GIST,未服用过伊马替尼,之前没有接受过辅助治疗,At: http:/www.acosog.org/studies/synopses/Z9000_Synopsis.pdf.,III,期临床试验,（,ACOSOG Z9001,）：,试验设计,目的：,主要：服用伊马替尼与安慰剂比较对,OS,的影响,次要：,无复发生存期,辅助治疗的安全性和疗效,治疗：服用伊马替,尼,400 mg/d,入选原则,:,GIST,肿瘤直径,3 cm,患者在登记入组前,70,天内接受手术切除,KIT,阳性,GIST,未服用过伊马替尼,之前没有接受过辅助治疗,At: http:/www.acosog.org/studies/synopses/Z9001_Synopsis.pdf.,III,期临床试验（,ACOSOG Z9001,）：,试验设计,(,续,),原发性,GIST,手术切除,伊马替尼,(400 mg/d,),随访,OS,安慰剂,(,持续,1,年,),伊马替尼,(400 mg/d,，,持续,1,年,),复发,复发,At: http:/www.acosog.org/studies/synopses/Z9001_Synopsis.pdf.,III,期临床试验,（,ACOSOG Z9001,）：,中期分析结果,伊马替尼 安慰剂,400,mg/d,1,年无复发生存率,97% 83%,HR 0.325,p=0.0000014,复发风险下降,67.5%,DeMatteo,et al.,ASCO 2007,Abstract 10079,9,、分子生物学特征与疗效,KIT,突变,可预测,对,伊马替尼的反应性,GIST,：,KIT,突变位点对伊马替尼敏感性的预测,KIT,突变可预测对伊马替尼的反应性,外显子,11,突变伊马替尼反应性最佳,Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 2.,0,20,40,60,80,100,%,占总数,KIT,外显子,11,(n=85),KIT,外显子,9,(n=23),无突变,(n=9),PD,疾病进展,/,无作用,SD,疾病稳定,PR,部分缓解,GIST,：,KIT,和,PDGFRA,突变,预测无事件生存时间,（率）,KIT,外显子,11,比 外显子,9 (P0.0001),KIT,外显子,11,比 无突变,(P0.0001),KIT,外显子,9,比 无突变,(P=0.1428),0,100,200,300,400,500,600,700,800,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,日,无事件生存率,(%),KIT,外显子,9 (n=23),无激酶 突变,(n=9),KIT,外显子,11 (n=85),Heinrich et al.,J Clin Oncol,. 2003;21:4342. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.,GIST,：,KIT,和,PDGFRA,突变,预测总生存期,（率）,Heinrich et al.,J Clin Oncol,. 2003;21:4342. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.,10,、疗效评估,伊马替尼,治疗反应特点,伊马替尼治疗,GIST,可迅速起效,，治疗,几天（,8,天）,即可看到早期代谢显像变化（,PET,扫描）*,B2222,研究显示：,平均起效时间,为,13,周,（影象学检查）,#,伊马替尼治疗,GIST,最大效应时间,为,3-6,个月,。,伊马替尼治疗,GIST,的,早期阶段,尽管,PET,扫描显示,FDG,摄取量减少,，但,肿瘤体积增大,现象不少见,这种现象可能是由于,瘤内出血、水肿或粘液样变,性,引起。,*,Stroobants,et al.,Eur,J Cancer 2003,39:2012-2020,# George et al. N,Engl,J Med 2002,347:472-479,.,疗效评估,传统实体瘤的客观缓解,的,评价标准,基于,肿瘤大小,RECIST:,伊马替尼治疗,GIST,的,I,和,III,期临床试验中使用,SWOG,标准,:,伊马替尼治疗,GIST,的关键性临床试验中使用,(B2222),van,Oosterom,et al.,Lancet.,2001;358:1421;,Demetri,et al.,N,Engl,J Med,. 2002;347:472;,Rankin et al.,Proc Am Soc,Clin Oncol,.,2004;23:815. Abstract 9005;,Verweij,et al.,Proc Am Soc,Clin Oncol,.,2003;22:814. Abstract 3272.,GIST,：,传统缓解评估方法存在的问题,RECIST,标准,在应用于,GIST,评估,存在的问题,肿瘤缩小缓慢,达到,RECIST,标准规定的疾病缓解可能需要,4-6,个月,伊马替尼,治疗的早期,，,肿瘤大小可能不变甚至会增大,，但,肿瘤密度,(CT,值,HU),降低,(,肿瘤血管减少,),、,肿瘤代谢活性,(PET SUV,值,),下降,，研究显示,肿瘤密度降低和代谢活性下降,与,长期生存时间相关,。,伊马替尼治疗,达到稳定,（肿瘤大小不变）,仍获得长期生存,常规,造影增强,CT,检查,GIST,肝脏转移灶，在,门静脉期,，转移灶因血管丰富而得到增强，其密度与增强的肝实质相似，不易被觉察；病灶对治疗有反应时密度降低，易被误认为“新”病灶或肿瘤进展。,即便,绝大多数肿瘤有缓解,，,GIST,仍可表现为,局灶性进展,RECIST,标准,不能很好,地评估伊马替尼治疗,GIST,的,效果,对比增强,非增强,如果在基线检查中仅用单相对比增强,CT,扫描可能会漏掉转移病变,转移病变在非增强,CT,扫描中可清晰地观察到,Courtesy of Dr. H. Choi.,GIST,：,CT,检查的相关问题,基线,伊马替尼治疗后,疾病得到控制,GIST,：,CT,检查的相关问题,伊马替尼治疗后肿瘤,密度降低,提示,缓解,Courtesy of Dr. G.D. Demetri.,GIST,：三期,CT,影像学检查,动脉早期,动脉晚期,门静脉期,在门静脉期影像中可能会漏掉肝内血管丰富的病变,三期显像可以提高了病变的检出率，但是成像时机是关键,非增强扫描可以作为在不能进行三期显像时的替代方案,Courtesy of Dr. H. Choi.,伊马替尼治疗,GIST,：,肝转移病变的迅速缓解,Courtesy of Dr. G.D. Demetri and Dr. A.D. Van den Abbeele.,伊马替尼治疗,4,周后,CT,18,FDG-PET,伊马替尼治疗前,GIST:,18,FDG-PET,检查评估伊马替尼的疗效,治疗前,治疗后,1,个月,18,FDG-PET,检查比,CT,更早地观测到肿瘤对格列卫治疗的反应。,Courtesy of Dr. A.D. Van den Abbeele.,伊马替尼治疗,GIST,：,关键性临床研究,最佳缓解率的生存研究,7,位以,SWOG,标准确定为,SD,的患者，在伊马替尼治疗后有较长的生存期,Blanke et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium, 2004. Abstract 2.,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,可能性,0,8,16,24,32,40,48,56,64,72,80,88,96,104,112,120,128,136,144,152,周,CR,PR,SD,PD,GIST,：,新的客观缓解评估标准,CT,肿瘤密度,和,18,FDG-PET,检查能,较好地、早期预测,GIST,的肿瘤缓解情况,18,FDG-PET,检查,比,CT,更早地观测到肿瘤对格列卫治疗的反应,目前,不主张,根据,