CLL诊断治疗ppt课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,.,慢性淋巴细胞白血病诊断治疗进展,青岛大学医学院附属医院血液科,赵洪国,1,.,概述,CLL,是形态上成熟的淋巴细胞在外周血、骨髓及淋巴结、脾脏等淋巴组织不断积累造成的一种肿瘤性疾病。,是西方特别是北欧成年人最常见的白血病类型，大约占白血病的,1/4,，发病率高达,35/10,万。在我国以及其他东方国家比较少见。,本病异质性强，病程和预后变化大，中位生存,10,年，有的患者终身无需治疗，有的进展快，,1/4,的病人诊断后需要立即治疗。,2,.,CLL,诊断,WHO,分类中,CLL,和小淋巴细胞淋巴瘤归为同一疾病类型，,CLL/SLL,。,WHO,分类中,CLL,只是指,B,细胞慢淋，以往认为较少见的,T,细胞慢淋，因预后差，划归为,T,幼淋巴细胞白血病。,2008,年国际慢性淋巴细胞白血病工作组重新修订了,1996,年的,CLL,诊断标准：把原来外周血淋巴细胞大于,5x10,9,/L,改为外周血,B,淋巴细胞大于,5x10,9,/L,。,强调免疫表型：,B,淋巴细胞标志,CD19,、,23,阳性，,CD20,和,smIg,弱阳性，而,CD5,阳性。,3,.,CLL,鉴别诊断,CLL,主要与下列疾病鉴别：,良性疾病：结核、传单、疟疾等细菌、病毒、原虫感染。,恶性疾病：幼淋巴细胞白血病（,B,、,T,细胞）、毛细胞白血病、原发性巨球蛋白血症以及其他非霍奇金淋巴瘤的白血病期（套细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、伴有循环绒毛细胞的脾淋巴瘤、边缘区淋巴瘤等）。,4,.,淋巴增殖性疾病免疫表型鉴别,5,.,单克隆,B,淋巴细胞增多症,(monoclonal B-cell lymphocytosis,MBL),B,淋巴细胞小于,5x10,9,/L,，免疫表型显示,B,细胞克隆性，一般无临床症状，淋巴结、肝脾不大，无自身免疫异常和感染等诊断,MBL.,一般人群中占,3.5%,70,岁以上者达,7%,，每年有,1-2%,的病人发展为,CLL,。,根据新的,CLL,诊断标准，以前诊断的,CLL,特别是,Rai 0,期病人不少是,MBL,。,MBL,和,CLL,的关系是否似,MDS,与,AML,以及,MGUS,和,MM,的关系仍需进一步研究。,6,.,CLL,Rai,分期,分期 特征 预后 中位存活期,0,淋巴细胞增多 低危,10,年,0,期伴淋巴结肿大 中危,9,年,0-,期伴脾,/,肝或二者均肿大 中危,7,年,0-,期伴,Hb110g/L,或,Hct,33%,高危,5,年,0-,期伴血小板,10,年,B 3,个或,3,个以上受累区域,7,年,C,伴有贫血和,/,或血小板减少,5,年,Binet J,et al.Cancer,1977,40:855,8,.,预后因素,-,细胞遗传学,遗传学改变,发生率,预后,生存期,del13q14,50%,较好,133,个月,+12,16%,较好,114,个月,del11q22,18%,中等,79,个月,del17p13,7%,最差,32,个月,9,.,新的预后指标,CD38,表达：与,CLL,预后呈负相关,ZAP-70:,高表达者生存期明显缩短,IgVH,基因突变：有基因突变者存活期较长,p53,突变：阳性者治疗反应差，生存期短,HLA-G,、微小残留病灶（,MRD,）等,10,.,CLL,治疗,治疗指征：,CLL,异质性很大，有些不需要治疗有些则需要积极治疗。,2007,和,2008NCCN,治疗指征如下：,其中临床试验是指不具备,其他不良指征而有新的不,良预后因素者（无,IGVH,突,变、,ZAP-70,阳性、不良,染色体核型等），对于该,类患者应积极开展临床试验,进行早期治疗。,符合临床试验标准,自身免疫性血细胞减少,反复感染,有症状,终末器官功能受损,血细胞减少症,巨块型病变,持续进展,患者有意愿,组织学转化,11,.,2007NCCN,推荐治疗方案,12,.,2008NCCN,推荐治疗方案,化疗,-,单药和联合化疗：以下治疗以字母顺序排列：,一线治疗：,伴,17P,突变的老年患者应用阿伦单抗,苯达莫司汀（,Bendamustin,）,苯丁酸氮芥（,+-,强的松,+-,利妥昔单抗,2B,）,环磷酰胺（,+-,长春新碱,+-,强的松,+-,利妥昔单抗）,CHOP+-,利妥昔单抗对不能耐受氟达拉宾者。,嘌呤类似物（优先）：,FC+-,利妥昔单抗,F+-,利妥昔单抗,PCR,（喷司他丁,+CR,）,二线治疗,:,阿伦单抗,化疗,+-R or A,13,.,CLL,治疗,嘌呤类似物,嘌呤类似物：氟达拉宾、克拉瑞滨（,Cladribin,）、喷司他丁（,pentostatin,）等嘌呤类似物的应用是近,10,年,CLL,治疗上的重大进展。,2008NCCN,指南把这类药物作为优先一线治疗，而且把喷托他丁联合方案（,PCR,）从,2007,的二线方案改为一线方案。,氟达拉宾单药用于初治,CLL,的,CR,率明显优于瘤可宁和,CHOP,方案。氟达拉宾有口服和静脉制剂，,25mg/m2,，每,28,天连用,5,天。,FC,（,F30mg/m2,，,CTX250mg/m2,每,28,天连用,3,天）进一步提高了,CR,和,OR,率以及反应维持时间。,FCR,（,FC+,美罗华）联合显示了更好的治疗效果，,MD Anderson,应用,FCR,方案治疗,224,例初治,CLL,，,CR,达,70%,，,nPR,和,PR,分别为,10%,和,15%,，,OR,达,95%,，这是目前报道的,CLL,最佳的早期治疗效果。,克拉瑞滨治疗初治,CLL,的疗效明显优于瘤可宁，与环磷酰胺组成的,CC,方案与,FC,方案疗效相当。,14,.,氟达拉滨可能存在的问题,1,、可能会增加机会性感染的发生率，尤其与强的松合用时，因此目前二者一般不联合应用。,2,、可能会增加,AIHA,的发生率，有时这种,AIHA,是致命的，因此不适用于合并,AIHA,者或者容易有合并症的老年病人。,3,、对有,17p-,（或,p53,突变）者效果差。,4,、应用氟达拉宾后病人如果输血则需要辐照，因为强烈免疫抑制后容易出现输血相关,GVHD,。,虽然嘌呤类似物已经取得了令人鼓舞的短期疗效和明显延长的无进展生存率，但是目前尚无研究显示可以延长患者的总体生存率，这可能与治疗随访时间太短而,CLL,本身生存期较长有关。,我们分别应用,FC,和,FCR,治疗,CLL,各一例，均取得,CR,。,15,.,单克隆抗体治疗,CLL,1,、阿伦单抗（,Alemtuzumab):,是,CD52,单克隆抗体，,CD52,表达于,B,、,T,、,NK,细胞以及单核、巨噬细胞和嗜酸粒细胞。广泛的表达使得阿伦单抗可用于多种淋巴瘤的治疗，同时也决定了其较强的免疫抑制作用。,该药被美国,FDA,批准用于治疗,CLL,，目前一般用于氟达拉宾耐药的二线治疗，由于该药对,17P-,（或,p53,突变）患者同样有效，因此是该类患者一线治疗的首选。该药是目前,FDA,批准可以单药用于,CLL,的唯一单抗。单药治疗,CLL,的,CR,是,24%,，,OR,是,83%,，明显高于单用瘤可宁。显著的副作用如机会感染的增多等限制了该药的应用。,16,.,利妥昔单抗,利妥昔单抗：美罗华是,CD20,抗体，由于,CLL,的,CD20,抗原弱表达以及血浆中存在游离的,CD20,可以中和抗体，单用美罗华的疗效并不优于瘤可宁或者氟达拉宾，因此,NCCN,并不推荐美罗华单药治疗,CLL,。,美罗华与,FC,或者,PC,方案联合显示了很好的优越性，可能是目前最优秀的组合。,17,.,CLL,治疗,-,烷化剂,苯丁酸氮芥：瘤可宁是传统治疗,CLL,的一线药物，虽然,CR,率不足,3%,，但是有效率达,45%86%,疗效确切，服用方便，副作用少，应用安全等，目前仍然作为,NCCN2008,指南中的一线方案，特别适用于不能耐受,F,治疗的老年人或有合并症者。,苯达莫司汀（,Bendamustine,）,:20,世纪,60,年代开发的双功能抗癌药物，具有烷化基团和潜在抗代谢的咪唑环。随机对照研究表明苯达莫司汀的,CR,率和,OR,率分别为,29%,和,68%,，明显高于苯丁酸氮芥的不足,1%,和,39%,。因此美国,FDA2008,年三月批准该药用于,CLL,的治疗。,NCCN2008,把该药推荐为治疗,CLL,的一线用药。由于疗效不及,F,为基础的,FC,或,FCR,方案，因此对,F,组成方案反应不佳的患者可能是应用苯达司汀的合适人选。,环磷酰胺是瘤可宁的替代，主要用于不耐受瘤可宁的患者，疗效相似。,COP,、,CHOP,等联合方案的疗效并不优于瘤可宁单用。,18,.,造血干细胞移植,造血干细胞移植是,CLL,的一个选择，对于一线治疗未缓解或疾病进展者,NCCN,推荐清髓异基因移植移植，不推荐自体移植，用,FC,等预处理方案进行的非清髓移植的地位尚有待进一步验证。,19,.,CLL,的并发症,免疫缺陷及感染：主要免疫缺陷包括：,B,细胞：低丙种球蛋白血症、对疫苗反应差等。,T,细胞：数量增加，,CD4/CD8,比例下降，功能改变。,NK,细胞：颗粒缺失，杀伤力下降。,中性粒细胞：迁移和趋化功能异常，吞噬和杀灭能力下降。,单核,/,吞噬细胞：细胞毒性下降。,次要免疫缺陷：疾病进展导致骨髓衰竭；治疗毒性。,20,.,CLL,的并发症,易发感染：细菌感染和病毒感染较常见，未治疗患者真菌和机会性感染较少见。,注意：,CLL,病人接种活疫苗具有潜在危险。,对于显著低丙种球蛋白和严重反复细菌感染患者每,46,周应用,IVIG,可能有一定疗效，对于无感染的低,Ig,水平患者并不推荐常规应用,IVIG,。,21,.,CLL,的并发症,自身免疫性疾病：,CLL,并发自身免疫性疾病发生率约占,10%15%,。血液系统以,AIHA,最常见，免疫相关性血小板减少紫癜、纯红细胞再障和免疫相关性中性粒细胞减少较为少见。,自身免疫性溶血性贫血（,AIHA,）：国外资料表明,CLL,可能是,AIHA,最常见的原因，有些病例发生在,CLL,确诊之前的低外周血细胞时期，应当特别注意。,研究表明单用氟达拉宾或瘤可宁发生,AIHA,的几率明显高于,FC,联合，因此可能存在治疗相关,AIHA,。,CLL,合并,AIHA,的治疗首选强的松或者强的松龙，无效或者效果差者可以选择才,CsA,或,MMF,，美罗华也是选择之一，难治者可选择脾脏切除、脾栓塞或脾照射。,免疫相关性血小板减少的一线治疗类固醇激素或,IVIg,有效率,50%-60%,，脾切除对,70%,的患者长期有效。美罗华具有良好疗效。,22,.,CLL,非血液系统自身免疫性并发症,CLL,非血液系统自身免疫性并发症包括：,血管性水肿,大疱性类天疱疮,/,副肿瘤性天疱疮,变应性肉芽肿性血管炎,免疫性甲状腺炎,肾病综合症,多发性神经病,干燥综合症,SLE,等等,研究发现,41%,的,CLL,患者血清中至少有一种免疫标志为阳性，如,ANA,或,RF,等。,23,.,CLL,的治疗进展,19801990,烷化剂,19901997,嘌呤类似物,抗体治疗,1997,免疫化疗,2005,治愈,24,.,CLL,治疗的新药,正在临床试验治疗,CLL,的药物,Lumiliximab,（人源化,CD23,抗体）,Ofatumumab(,人源化,CD20,抗体）对,CLL,低表达,CD20,的细胞疗效好,Lenalidomide,Flavopiridol(CDK,抑制剂）,SNS-032(CDK,抑制剂）,Oblimersen,（,BCL-2,反义物）,达莎替尼：进行,II,期临床试验,Obatoclax(BH3,拟似物）,ABT-263(BH3,拟似物）,Enzastaurin,BIIB021(HSP90,抑制剂）,25,.,谢 谢,26,.,后