血浆脂蛋白及其代谢紊乱

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第五章 血浆脂蛋白及其代谢紊乱,Plasma Lipoproteins and Its Metabolic Disorder,1,第一节,血浆,脂蛋白,第二节 载脂蛋白,第三节 载脂蛋白受体,第四节,脂蛋白有关酶类与特殊蛋白质,第五节 脂蛋白代谢,第六节 脂蛋白代谢紊乱,第七节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬,第八节 高,脂蛋白血症的预防和治疗,第九节,脂蛋白和脂质,方法学,评价测定,小结,本章内容概要,2,教学目标和要求,1,、,掌握,脂蛋白的分类及其主要功能；高脂血症的分型及血液生化特点；血脂检查前应注意的问题；,TC,、,TG,、,HDL-C,、,LDL-C,的测定方法学与评价；血脂水平的划分标准。,2,、,熟悉,各种脂蛋白的组成与结构要点；异常脂蛋白血症的原因；代谢综合征；血脂测定项目的合理选择；,Lp(a,),和,apoA,、,apoB,的测定方法与评价；试剂的选择原则与血脂测定的技术指标。,3,、,了解,载脂蛋白的种类与生理功能；脂蛋白受体、与脂蛋白代谢有关的酶类和特殊蛋白质；脂蛋白紊乱与致动脉粥样硬化关系；基质效应；高脂血症的饮食和药物治疗；血脂异常治疗目标值和血脂测定的标准化。,3,4,前言,血脂,水平的动态平衡,血脂水平可反映体内脂类代谢状况,血脂含量的检测是生化检验的常规、重要项目,血浆脂类的主要,存在,形式和,运输,形式是,血浆脂蛋白,血浆脂蛋白代谢紊乱是动脉粥样硬化和冠心病的病理机制之一,5,血脂的来源与去路,来源,食物脂类,体内合成脂类,脂库动员,血,脂,去路,氧化供能,进入脂库贮存,构成生物膜,转变为其他物质,6,第一节 血浆,脂,蛋白,一,.,血浆脂蛋白的,分类,二,.,血浆脂蛋白,特征,血浆,脂,蛋白,( lipoprotein, LP),是血浆脂类的主要存在形式与运输形式,7,8,一,.,血浆脂蛋白的分类,超速离心法,(,密度梯度离心法,),：,根据脂蛋白在一定密度的介质中,漂浮速率,不,同而进行分离的方法。,电泳法,：,根据不同密度的脂蛋白所含蛋白质的表面电荷不同，利用电泳将其分离，,并与血浆蛋白质的,迁移率,比较以判断,其部位。,分离,方法,血脂,9,0.95,1.006,1.02,1.10,1.15,1.20,20,40,60,80,500,直径,(nm),5,10,VLDL,HDL2,乳糜,微粒,LDL,HDL3,CM,IDL,Lp(a,),CM,残粒,密度,(g/ml),【,脂蛋白的大小,】,1.,超速离心法,10,标准的分析方法是在密度为,1.063g/ml(,相当于,1.75mol/L,Nacl,溶液的密度,),的介质中进行,漂浮快慢以,Sf,值的大小来表示,Sf,(Svedberg floatation rate),11,2,电泳法,(electrophoresis method),依据血浆脂蛋白分子中蛋白质,表面电荷多少,的不同而分离。通常可分成：,CM,、,pre-LP,、,-LP,、,-LP (,对应于,CM,、,VLDL,、,LDL,、,HDL),电泳法,CM,前,12,13,二,.,血浆脂蛋白特征,14,二、脂蛋白的组成与结构,(,一,),化学组成,相同点：蛋白质,+,脂类,(TG,、,PL,、,FC+CE),不同点：,(1),蛋白质和脂类的含量不同 依蛋白质含量多少：,HDLLDLVLDLCM,依脂类含量多少：,CMVLDLLDLHDL,其中，各种脂类的含量又有差异,(2),蛋白质,(,Apo,),的种类及其含量不同,(,二,),结构特征,相同点：球形,表层：,极性分子,亲水性,Apo,、,PL,的极性部分,(PL,起桥梁作用,),核心区：,非极性分子,(TG,、,CE),和,PL,的非极性 部分,疏水性,15,TG,CE,FC,Apo,9095%,5065%,24%,814%,26%,1216%,1%,47%,12%,610%,801000nm,3080nm,【,富含,TG,的脂蛋白,】,CM,VLDL,PL,16,LDL,HDL,56%,2226%,3545%,615%,2225%,7%,1020%,25%,5%,45%,2025nm,813nm,【,富含胆固醇的脂蛋白,】,TG,CE,FC,Apo,PL,17,【,脂蛋白,】,18,血 浆 脂 蛋 白 的 组 成 特 点,CM,VLDL,LDL,HDL,密度,0.95,0.951.006,1.0061.063,1.0631.210,组,成,脂类,含,TG,最多,，,8090,%,含,TG,5070,%,含,胆固醇及其酯最多,，,4050,%,含脂类,50,%,蛋白质,最少, 1,%,510,%,2025,%,最多，约,50,%,载脂蛋白组成,apoB48、E,A、A A、C C、C,apoB100,、,C、C C、 E,apo,B100,apo A、 A,19,20,第二节 载脂蛋白,(,apolipoprotein,apoprotein,Apo,或,apo,),定义：,载脂蛋白指血浆脂蛋白中的蛋白质部分。,其种类较多，其,功能有,同,、有,异,，,受体也不一致,。,目前已对数种,Apo,进行了,基因水平的分析,。,一,.,载脂蛋白的组成、结构特点及生理功能,Apo,种类多，一般可分成,57,类。类,-,亚类,亚亚类。,21,22,APO,结构示意图,23,种类（,18,种）,apo,A( A,、,A,、,A ),apo,B( B100,、,B48 ),apo,C( C,、,C,、,C ),apo,D,apo,E,作用：,1,、,调节,脂蛋白代谢关键酶,活性,;,2,、,参与,脂蛋白受体的,识别,;,3,、,结合和转运,脂质及,稳定,脂蛋白的结构 。,24,人体几种重要的血浆载脂蛋白：,A,：激活,LCAT,，识别,HDL,受体,A,：稳定,HDL,结构，激活,HL,B100,：识别,LDL,受体,B48,：促进,CM,的合成,C,：激活,LPL,25,【,载脂蛋白的生理功能,】,Apo,分类,生 理 功 能,AI,激活,LCAT,使,FC,酯化,;,参与,RCT,AII,抑制,LCAT,活性,;,激活,HTGL(?),AIV,激活,LCAT;,参与,RCT;,介导,HDL,与肝细胞结合,(?);,辅助,CII,激活,LPL;,调节食欲,B,100,介导,LDL,与,LDL-R,结合的配体,B,48,为,CM,合成和分泌所必需,参与外源性脂代谢,CII,激活,LPL;,激活,LCAT;,抑制,HTGL,活性,(?),CIII,抑制,LPL,活性,;,竞争性与肝细胞膜受体结合,抑制肝脏对,HDL,的摄取,E,作为配体与,LDL,受体和,Apo,E,受体结合,CETP,参与,RCT,介导,HDL,中的,CE,与,VLDL,中的,TG,等交换，亦促进,HDL,中的胆固醇净转运,26,不同脂蛋白含不同的,apo,：,CM,含,apoB48,而不含,apoB100,VLDL,除含,apoB100,外，,还含,apo,CI,、,C,、,C,及,E,LDL,几乎只含,apoB100,H,DL,主要含,apo,AI,、,A,人血浆主要载脂蛋白的特征,(,见书,p103),27,二,.,载脂蛋白的基因结构及表型,几个基本概念,基因型（,genotype,）：生物体所具有的特异,基因结构。,表,(,现,),型,(Phenotype),：生物体所具有的遗传性,状。它是基因型与环境,因素相互作用的产物。,例如，从蛋白质角度而言，表型即指蛋白质的特定结构。而蛋白质结构是由基因型决定的。,ApoA,、,B,100,、,C,和,(a),等载脂蛋白存在,着多种异构体，这称为“多态性”,.,多态性意味着存在不同的表型和,/,或基因型。,28,载脂蛋白基因结构与表型,29,第三节 脂蛋白受体,定义：,脂蛋白受体,是一类位于细胞膜上的,糖蛋白,。它能以高度的亲和方式与相应的脂蛋白配体作用，从而,介导,细胞对脂蛋白的摄取与代谢，,进一步,调节,细胞外脂蛋白的水平。,30,脂蛋白与脂蛋白受体的作用：,不仅是,运送,脂蛋白至细胞所必需，也是从血和外周组织中,有效清除,具有潜在致动脉粥样硬化的脂蛋白所必需的。,种类：,已有很多种，主要有,1.LDL,受体、,2.vLDL,受体,3.,清道夫受体,31,32,一、,LDL,受体（,LDL receptor,）,1974,年首先在成纤维细胞膜上发现，此后证实在多种其它细胞膜上也存在。 目前已搞清人,LDL,受体的一级结构和部分空间结构,（一）,LDL,受体的结构,单链，,836,个氨基酸残基，分子量,115ku,。,包含,5,个功能各异的区域。,33,1,配体结合结构域,（,1,）特点：,含,292,个氨基酸残基。,值得注意的是,7,个重复序列，每个由,40,个氨基酸残基组成，其中,6,个为,Cys,，,两两以二硫键相连。,重复序列,2,、,3,、,6,、,7,四处为结合,LDL,处，其中任一处发生突变，均会使该受体降低或丧失结合,LDL,的能力,。 （,2,）功能：,主要：识别与结合,ApoB,100,和,/,或,ApoE,即,ApoB,100,和,ApoE,为,LDL,受体的配体（,ligand,） ,此外，亦能结合,VLDL,、,VLDL,残粒和,-VLDL,，,该功能区段为重复系列,5,。,34,（二）,LDL,受体的分布与性质,1,分布：,广泛存在于成纤维细胞、,肝细胞,、平滑肌细胞、淋巴细胞、脂肪细胞、肾上腺皮质、性腺等多种组织细胞的细胞膜上。 在细胞膜上，受体相对集中于一区域，称为“,包被小窝”,（,coated pit,） 受体数目因细胞种类而异，从数千至数万不等,;,且受,细胞内胆固醇水平的反馈调节,。,35,2,性质,(1),化学本质：糖蛋白,(2),亲和性,：其配体为,ApoB,100,和,ApoE,，,能与含这些载脂蛋白的脂蛋白结合，故其又被称为,ApoB,-E,受体。但,ApoB,48,不是其配体。,(3),特异性,：因,LDL,含,ApoB,100,最多，故该受体,与,LDL,的亲和力最高，有利于,LDL,被吞入细胞内进一步代谢,(4),竞争性,：其它含,ApoB,/E,的脂蛋白可与,LDL,竞争该受体,(,三,) LDL,受体基因,全长,45kb ,其中含,18,个外显子和,17,个内含子。,36,(,四,) LDL,受体途径,（,LDL,receptor pathway,）,1,概念,：,由,LDL,受体介导的、通过细胞膜吞饮作用而摄入,LDL,等含,ApoB,100,、,ApoE,的脂蛋白的过程。,2,基本步骤,（,以摄入,LDL,为例）,37,38,血浆,LDL+,细胞膜上,LDL,受体,LDL-LDL,受体复合物，并相继形成“被小窝”、被小泡（,coated vesicles,）,LDL,受体与,LDL,解离，参加下一次循环；被小泡与溶酶体融合，其中,LDL,被降解：,Apo,氨基酸,CE FFA+FC,（代谢、利用）,TG,甘油一酯,+FFA,蛋白酶,酸性酯酶,39,3,调节机制,主要受细胞内,FC,浓度的调节。,Ch,的作用是： （,1,）抑制,HMGCoA,还原酶（胆固醇合成的关键酶），减少细胞自身的胆固醇合成； （,2,）激活,ACAT,（,脂酰基,CoA,-,胆固醇脂酰基转移酶），促进,FC,变成,CE,，,便于储存,( 3),下调,LDL,受体基因的表达，减少,LDL,受体合成，从而减少,LDL,的摄取，控制胆固醇的摄入,40,4,生理意义,LDL,受体途径是血浆,LDL,代谢的主要通路，它既,保证,肝外组织对胆固醇的需要，又能,保护,细胞避免胆固醇过度堆积，从而,维持,细胞内胆固醇浓度,的动态平衡。,41,42,五）肝细胞,LDL,受体的其它功能,1,与肝脏清除,VLDL,残粒有关,2,与肝脏清除,CM,残粒有关,LDL,受体不能与,CM,结合（,CM,中的,ApoB,48,不能被,LDL,受体识别；少量,ApoE,被富量的,ApoC,掩盖，不能与,LDL,受体接触），但可与,CM,残粒结合，后者进入肝内被清除。,43,44,二、,VLDL,受体,（一）结构：,与,LDL,受体相似，均包含,5,个结构域，但各结构域的一级结构均有差异。,（二）分布与性质,广泛分布于,肝外组织,，如心肌、骨骼肌、脂肪细胞等处；肝内尚未发现。 与含,ApoE,的脂蛋白,VLDL,及其残粒、,-VLDL,的亲和力高，而与含,ApoB,100,多的脂蛋白,LDL,的亲和力低。 受体数量（水平）,不受,细胞内,Ch,浓度的负反馈调节。,45,(,三,),生理功能,与,VLDL,及其残粒、,-VLDL,等脂蛋白结合，使它们进入细胞内降解。,临床意义,： （,1,）可能促进早期,As,斑块的形成，机制尚不清楚。,单核细胞,巨噬细胞,泡沫化,斑块（早期）,因,VLDL,受体可介导,含,ch,较多的,-VLDL,进入细胞内 （,2,）可能与肥胖形成有关，机制不清 因,VLDL,受体在脂肪细胞中含得多，可促进更多,VLDL,进入细胞内,46,三、清道夫受体（,scavenger receptor,）,现象：,LDL,受体缺陷,LDL,受体缺乏,LDL,摄入障碍,但,As,斑块的巨噬细胞中却蓄积了,LDL-CE,，,从何而来？推测另有途径，后经实验证明，巨噬细胞中的,LDL,为,乙酰化或氧化,的,LDL,，,能结合这些,LDL,的受体就被称为,清道夫受体,（亦称,乙酰化,LDL,受体，氧化修饰,LDL,受体,）。,47,清道夫受体,48,清道夫受体的功能,在体内的确切功能尚不清楚。 巨噬细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞可使,LDL,氧化，,而,ox-LDL,具有强烈致,As,作用。巨噬细胞可通过清道夫受体清除氧化,LDL,和细菌脂多糖，这可能是机体的一种自我保护机制。,LDL,可以,被,Ca,2+,或,Fe,3+,、,巨噬细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞和血小板等修饰，生成乙酰化,LDL,和氧化,LDL,（,ox-LDL,）。,49,氧化修饰过程由氧自由基介导，使脂蛋白成分、结构和生物学特性改变，导致脂蛋白代谢异常。 修饰,LDL,可通过清道夫受体被巨噬细胞吞噬，促进,巨噬细胞,转变为泡沫细胞，因而具有强烈致,As,作用。 修饰,HDL,的抗,As,能力显著下降。,50,LDL,的 代 谢,51,LDL,化学修饰,Ox-LDL,Gly,-LDL,Gly,-ox-LDL,LDL-CIC,动脉粥样硬化,【LDL,化学修饰,】,52,Native LDL,ox-LDL,结合慢,结合快,氧化和过氧化介质,Cu2+,Fe2+,氧化酶催化,内皮细胞,平滑肌细胞,单核细胞,产生,LDL-R,SR-A,表达减少功能下调,表达增加功能上调,巨噬细胞,吸烟,运动,饮食,药物,血压,Daniel S, et al.,Nature Medicine.,2002 Nov; 8(11):1211-7,【,原型,LDL,与,ox-LDL,对巨噬细胞作用的比较,】,53,LDL,受体：,不仅能识别,ApoB100,，也可识别,ApoE,，在细胞结合、摄取和降解,LDL,及其它含,ApoB100,的脂蛋白过程中起中介作用，对维持细胞和全身胆固醇平衡起重要作用。,各种脂蛋白受体功能,残粒受体：,能识别,ApoE,，是清除血液循环中,CM,残粒和,-VLDL,残粒的主要受体，它也能结合含,ApoE,的,HDL,。,清道夫受体：,主要存在于巨噬细胞表面,介导修饰,LDL(,包括氧化,LDL,和,-VLDL),从血液循环中清除。,54,脂代谢有关酶类与特殊蛋白质,一,.,脂蛋白脂肪酶,二,.,肝酯酶,三,.,卵磷脂胆固醇脂酰转移酶,四,. HMGCOA,还原酶,55,LPL(lipoprotein,lipase,脂蛋白脂肪酶,),（,一）来源,脂肪,细胞、心肌细胞、,骨骼肌细胞,、乳腺细胞等合成。化学本质：糖蛋白，,60kD,性质：,能与,毛细血管内皮细胞表面,的多聚糖结合，肝素可促进,LPL,释放，从而提高,LPL,活性。,（,三）活性的调节,ApoC,为活化剂,56,（二）功能,1,（主要）,水解,CM,、,VLDL,中的,TG,TG,甘油一酯,+ FFA TG,水解产物作为能源物质,供组织细胞利用,2,分解,PL,，如卵磷脂（磷脂酰胆碱）、磷脂酰乙醇胺,3,促进,脂蛋白之间,PL,、,Apo,和,Ch,的转换,4,促进,CM,残粒的摄取,57,(,一,),来源：,肝实质细胞 糖蛋白，,53ku,（二）功能,1,主要（水解）,VLDL,及其残粒、,-VLDL,中,的,TG 2,调节脂蛋白间的胆固醇转移，促进,HDL,3,HDL,2,有利于防止肝外组织过量胆固,醇堆积,3,使肝内的,VLDL, LDL,再释放至血浆中,二、肝脂（肪）酶,（,hepatic,lipase,HL,或,hepatic triglyceride lipase ,HTGL),58,三、,LCAT(lecithin,-cholesterol,acyl,transferase,卵磷脂,-,胆固醇酰基转移酶,),(,一,),来源与特性,由肝合成，,在血液中发挥催化作用,。以游离形式或与,HDL,结合形式存在。糖蛋白，含,416,个氨基酸残基，,6.3ku,。,59,60,毛细血管,LCAT,61,使,HDL,表面卵磷脂,2,位脂酰基,转移到胆固,醇,3,位羟基,生成溶血卵磷脂及胆固醇酯,使,胆固醇酯进入,HDL,内核逐渐增多,使新生,HDL,成熟,LCAT,的作用（,由,apo,A,激活,）,62,成熟,HDL,可与肝细胞膜,SR-B1,受体结合而被摄取。,胆固醇酯,部分由,HDL,转移到,VLDL,少量由,HDL,转移到肝,胆固醇,在肝内转变成,胆汁酸,或,直接通过胆汁排出体外,。,63,四、,HMG,CoA,还原酶,(,HMGCoA,reductase,),(,一,),分布与特性,组织定位,：除成年动物脑组织及成熟红细胞外，几乎全身各组织均可合成，以,肝、小肠为主,。,细胞定位,：,内质网及过氧化质体内的膜结合型酶。,64,(,二,),功能,该酶为,胆固醇合成的限速酶,。 酮体乙酰,CoA,乙酰乙酰,CoA,HMGCoA,胆固醇,65,五、,胆固醇酯,转移,蛋白,(cholesterol ester transfer protein, CETP),(,一,),来源与性质,由肝、小肠、肾上腺、脂肪组织和巨噬细胞等合成疏水性蛋白质，,74ku,(,二,),功能：,促进,脂蛋白之间脂类,的交换，,参与,血浆胆固醇的逆向转运。 胆固醇的逆向转运：肝外肝,66,(1),肝外组织细胞的,FC,结合至,HDL,上,(2),在,HDL,中，,FC CE HDL,核心,(,储存,)(3) CE,转移至,VLDL,、,LDL,上,(4),肝细胞通过相应受体摄取,VLDL,、,LDL,上述作用是由,CETP,、,LCAT,和,HDL,等协同完成的,67,若缺乏,CETP,，则,HDL,中的,CE,不能运出，导致血浆,HDL-c,68,参与脂蛋白代谢的关键酶：,69,第五节 脂蛋白代谢,一,.,外源性脂质代谢,二,.,内源性脂质代谢,70,【,脂蛋白代谢,】,LP,代谢,外源性,代谢,内源性代谢,饮食摄入的,胆固醇,和,甘油三酯,在小肠中合成,CM,及其代谢过程,由肝脏合成,VLDL,后者转变为,IDL,和,LDL,LDL,被肝脏或其它器官代谢的过程,HDL,的代谢,胆固醇逆转运,（,RCT,）,71,CM【,脂蛋白外源性代谢,】,CM,残粒在,肝脏,的分解,1,STEP,2,STEP,3,STEP,CM,在十二指肠和空肠的,粘膜细胞,内的合成,CM,在,血液,中的转运,72,（一）乳糜微粒,来 源,小肠合成的,TG,和合成及吸收的磷脂、胆固醇,+,apo,B48,、,A,、,A,、,A,73,代 谢,新生,CM,成熟,CM,CM,残粒,LPL,肝细胞摄取（,apoE,受体）,FFA,外周组织,血 液,74,【CM,代谢,】,TG,CE,TG,FC,PL,FFA,ApoE,-R,肠壁细胞,FC,HDL,CM,CM,残粒,LPL,激活,FFA,75,（二）,极低密度脂蛋白,来 源,+,apo,B100,、,E,代 谢,VLDL,VLDL,残粒,LDL,LPL,LPL、HL,FFA,外周组织,FFA,肝细胞合成的,TG,磷脂、胆固醇及其酯,VLDL,的合成以,肝脏,为主，小肠亦可合成少量。,76,内,源,性,VLDL,的,代,谢,77,（三）低密度脂蛋白,来 源,：,由,VLDL,转变而来,代 谢,LDL,受体代谢途径,LDL,受体广泛分布于肝动脉壁细胞等全身各组织的细胞膜表面,特异识别、结合含,apo,E,或,apo,B100,的脂蛋白，故又称,apo,B,E,受体。,78,低密度脂蛋白受体代谢途径：,79,LDL,的非受体代谢途径,修饰的,LDL (ox-LDL),可被单核吞噬细胞系统中的,巨噬细胞,及,血管内皮细胞,清除。,这两类细胞膜表面具有,清道夫受体,(scavenger receptor, SR),。,80,LDL,的 代 谢,LDL,的非受体代谢途径,81,（四）高密度脂蛋白,主要在肝合成；小肠亦可合成。,CM,、,VLDL,代谢时，其表面,apo A,、,A,、,A,、,apo,C,及磷脂、胆固醇等离开亦可形成新生,HDL,。,分 类（按密度）,HDL,1,HDL,2,HDL,3,来 源,82,代 谢,新生,HDL,细胞膜,CM VLDL,卵磷脂、 胆固醇,CM VLDL,apoC apoE,HDL,3,LCAT,HDL,2,CM VLDL,磷脂,apoA, A,VLDL LDL,CE,CETP,LCAT,：,卵磷脂胆固醇酯酰转移酶,CETP,：,胆固醇酯转运蛋白,83,HDL,的 代 谢,84,【VLDL,、,IDL,、,LDL,代谢,】,CM,残粒,GLU,脂肪动员肝脏合成,CM,残粒,LDL,转运肝脏合成,CE,TG,B,100,C,B,100,C,TG,CE,C,CE,E,E,LPL,CETP,FFA,激活,CE,TG,B,100,E,VLDL-R,脂肪组织与肌肉,B-R,E-R,组装,CE,TG,B,100,E,A,D,HDL,VLDL,IDL,LDL,SR-A,FFA,LPL,肝外细胞,LDL-R,LDL-R,85,第六节 脂蛋白代谢紊乱,一,.,高脂蛋白血症分型,二,.,低脂蛋白血症,三,.,继发性高脂蛋白血症,86,一,.,高脂蛋白血症分型,高脂蛋白血症,(,Hyperlipoproteinemia,）,:,是指血浆中,CM VLDL LDL HDL,等脂蛋白有一种或几种浓度过高的现象。,(,一,),高脂蛋白血症分型,87,【,高脂蛋白血症分型,】,表型,血浆,4,过夜外观,TC,TG,CM,VLDL,LDL,备注,I,奶油上层下层清,易发胰腺炎,IIa,透明,易发冠心病,IIb,透明,易发冠心病,III,奶油上层下层混浊,易发冠心病,IV,混浊,易发冠心病,V,奶油上层下层混浊,易发胰腺炎,高脂蛋白血症分型,(1970),WHO,88,89,(,一,) I,型高脂蛋白血症（,家族性高,CM,血症,）,1,特征,生化特征,血清上部出现奶油样层,(,新 鲜血清呈乳白色混浊,),；,血清,TG,含量,血清,CM,含量,(,区带深染,),临床特征,常伴有视网膜脂变性、急性胰腺炎、肝脾肿大等，多在,10,岁前发病。,原因,：主要为,ApoC,缺陷，属常染色体隐性遗传。,LPL,缺失,90,(,二,),IIa,型高脂蛋白血症,(,家族性高胆固醇血症,),1,特征,生化特征,血清透明；血清,TC,； 临床症状,黄色瘤、角膜弓状云、,AS,等，纯合子患者在青春期即发生,AS,和冠心病，,可致死。,原因,：主要为,LDL,受体缺陷,，常染色体隐性遗传,91,(,三,),b,型,高脂蛋白血症,1,特征,生化特征,血清混浊,;,血清,TG,TC,；,血清前,-LP,、,-LP,区带深染,临床症状,患者多肥胖,伴发黄色瘤、,AS 2,原因,：不明,92,(,四,) ,型高脂蛋白血症,(,高,-VLDL,血症,宽,-,脂蛋白血症,),1,特征,生化特征,血清混浊,;,血清,TG,TC,血清电泳出现“宽,-LP”,区带,(,系,IDL,增多所致,),，也即 出现“,-VLDL”,区带。 临床症状,黄色瘤，,AS,和冠心病等,2,原因：,型患者多为,ApoE,2,/E,2,型，其与,LDL,受体的结合力大为降低，导致,LDL,在血浆中堆积。,93,(,五,) ,型高脂蛋白血症,(,高,VLDL,血症,),1,特征,生化特征,血清混浊；血清,TG,血清前,-LP,区带深染,临床症状,患者多肥胖，发生,AS,的危险 性增加,2,原因：,不明,内因性高脂肪血症,94,(,六,) ,型高脂蛋白血症,(,高,CM,和高前,-LP,血症,),1,特征,生化特征, (,相当于,型和,型特征的综合,),血清混浊，上层为奶油样层 血清,TG,血清,CM,区带、前,-LP,区带深染,临床症状,黄色瘤，伴有急性胰腺炎、肝,脾肿大等。常于,20,岁前发病。,2,原因,95,(,七,),高,HDL,血症,已证实，,HDL,是,抗,AS,的“,保护因子,”,，,AS,发生率与血浆,HDL,水平呈负相关。但长期过,高浓度的,HDL,仍为病理现象。,1,特征,血浆,HDL-Ch,含量, 2.6mmol/L,（正常为,0.782.2mmol/L,）,96,第七节 脂蛋白代谢紊乱与,动脉粥样硬化,一,.,动脉粥样硬化的概述,二,.,动脉粥样硬化的实验依据与危险因素,三,.,引起动脉粥样硬化的脂蛋白,四,.,高密度脂蛋白的抗动脉粥样硬化功能,五,.,代谢综合征,97,一,.,动脉粥样硬化的概述,病理特征,动脉内膜,脂质,.,血液成分粘附,平滑肌细胞,.,胶原纤维增生,伴有坏死,、,钙化、粥样斑块,慢性进行性过程,98,99,【,动脉粥样硬化血栓形成,】,100,AS,是心脑血管系统中常见疾病,涉及冠状,A.,脑,A,冠状,A,最常见,颈,A,及其他,A,少见,101,阻塞性动脉硬化症,脑梗塞,脑出血,心肌梗死,心绞痛,主动脉瘤,肾动脉硬化症,动脉硬化引起,的主要疾患,102,二,.,动脉粥样硬化的实验依据与危险因素,1.,动物实验模型,喂养高胆固醇饮食,1-3,个月的草食动物,(,兔,),即可见胸主动脉有粥样硬化斑快,取,材分析其化学成分,表明,:,大量胆固醇和胆固醇酯沉积,还有少量,TG,血管,Ch,来自何方,?,103,同位素实验,乙酸,-1-,14,c,冠状,A,管壁,Ch,细胞粗面内质网,ACAT,CHE,冠状,A,粥样斑快中,ACAT,乙酸,-1-,14,c+ Ch,CHE,合成能力比健康人高,20,倍,有大量,CHE,沉积于血管壁,104,WHHL,动物模型,家族性高胆固醇血症,FH,患者是,LDL,受体,(LDLR),缺陷,幼儿时代成,AS,10,岁左右,出现心肌梗死,105,以实验方法难以制成模型,人们通过育种和遗传方法获得并筛选,与,1979,年育种成功,LDLR,缺陷兔,命名为,:,WHHL,106,经实验证实,动脉管壁的,ch,均来自血浆胆固醇,如何进入,进入后有人患,AS,大部分人不患,60,年研究尚未得出结论,107,2.AS,的危险因素,迄今还不知道哪一种或哪一组因素导致,AS,的的形成,.,属多因素或多基因疾病,目前公认, AS,与下列因素有关,高血脂,.,高血压,.,吸烟,.,内分泌紊乱,.,遗传,称为,AS,的危险因素,108,三,.,引起动脉粥样硬化的相关疾病,1.,高脂蛋白血症,(,1),脂蛋白残粒,(remnant),TG-rich,脂蛋白,CM,CM,Ch-rich,脂蛋白,+,ApoE,VLDL IDL,VLDL,沉积于血管壁,(,异常脂蛋白,),b,AS,109,(,二,),变性脂蛋白,经化学修饰,LDL,变性,LDL,包括,:,Ace LDL,ox-LDL,Gly,-LDL,激活,巨噬细胞的清道夫受体,吞噬,泡沫细胞,无胆固醇下调,?,LDLR pathway?,110,(,三,)B,型,LDL,LDL,分,A.,B,型（亚组分）,B,型为小而密的,( small,dence,SD-ldl,),含,B,型为主者高出,三倍心梗危险率,111,(,四,),LP(a,),与,AS,血液中,LP(a,),高浓度,是,AS,的独立危险因素。 参与,AS,的形成,: (1),存留与血管内皮细胞,(2),促进单核细胞粘附,移向血管壁,(3),LP(a),自身氧化,112,2.,糖尿病,糖尿病是致,AS,的等同危险因素,因为糖代谢紊乱会继发高脂血症,加重,AS.,血浆中易产生糖化,LDL,经,巨噬细胞吞噬,使其产生,泡沫细胞,血浆,LDL,糖化,LDL,泡沫细胞,沉积于血管壁,AS,113,3.,高血压,高血压使,A,血管壁增厚,导致内膜损伤,高血压还会损伤肾、脑心形成,A,硬化,114,4.,高尿酸血症,由于不良生活习惯,因尿酸增加出现痛风,者越来越多,痛风可缩短寿命,10,年,尿酸增加往往与肥胖,.,糖尿病并发同时存在,高尿酸血症易导致血小板凝集,是心肌梗死和,脑梗死原因之一。,115,5.,腹部肥胖,肥胖常伴有胰岛素抵抗和高胰岛素血症,血脂异常,血液处于高凝倾向和炎症,易发展成心脑血管疾病的一个重要危险因子。,116,四,.HDL,的抗,AS,功能,HDL,主要,通过体内胆固醇酯逆转运,抑制,LDL,的氧化,中和,LDL,配基活性,抑制内皮细胞粘附分子的表达,促进胆固醇从细胞外流转运,起抗,AS,作用,117,体外实验,证明,HDL,的作用有两种,:,脱泡沫作用,抗泡沫化作用,118,脱泡沫作用,细胞内蓄积的胆固醇酯,中性胆固醇酯酶,CE FC,水解酶,(NCEH),移到,细胞,外转移,此途径称为,NCEH,途径,HDL,119,抗泡沫化作用,来自溶酶体的,FC,有两种代谢途径,:,1. FC,在内质网被,ACAT,酯化,再经,NCEH,脱,酯化反应的依赖运输途径至细胞膜,.,2. FC,不经,NCEH,途径,.,在肝脏,经胆固醇逆转运直接移至细胞膜,这一途径称为非依赖,NCEH,途径,120,A-I,Liver,CE,CE,FC,LCAT,FC,Bile,SR-BI,ABCA1,Macrophage,Mature HDL,Nascent HDL,A-I,FC,CE,FC,【,胆固醇的逆向转运,(RCT)】,121,五,.,代谢综合症,临床出现,高胰岛素血症,高,TG,血症,低,HDL-C,血症,高血压,四要素同时出现,称为,代谢综合征,又称为高脂血症并发症或综合征,122,致命四重症,高胰岛素血症,高,TG,高血压,HDL,123,第九节 脂蛋白和脂类的测定方法,124,【,脂蛋白的临床意义,】,CM,可能与,AS,有关。,VLDL,水平升高是,CHD,的危险因子。,IDL,一直被认为具有致,AS,作用。,LDL,是首要的致,AS,因子。经过氧化或其他化学修饰后的,LDL,具有更强的致,AS,作用。,HDL,被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白,是冠心病的保护因子。,125,血清脂蛋白琼脂糖凝胶电泳：,-,脂蛋白：,0.30-0.40,，,前,-,脂蛋白：,0.13-0.25,，,-,脂蛋白：,0.50-0.60,，,乳糜微粒：阴性。,【,参考值,】,(,一,),血清脂蛋白电泳,126,(,二,),、,血清（浆）总胆固醇测定,化学法,(,了解,),酶法,127,酶法测定胆固醇,胆固醇酯酶,（,CHE,）,胆固醇氧化酶,（,COD,）,过氧化物酶,(POD),128,评价：,优点：,特异、灵敏、精密、无毒害，适于自动化分析。,缺点：,表面活性剂可干扰酶的作用；胆红素、维生素,C,等在高浓度时也有干扰,正常参考值,2.805.17,mmol,/L,受年龄、性别、饮食、运动情况等影响。,129,(,三,),、血清（浆）甘油三酯测定,化学法,(,了解,),酶法,130,酶测定法,1,、,磷酸甘油氧化酶法（,GPO-PAP,法）,用酶直接催化,TG,水解生成甘油；用酶反应测定甘油；换算出,TG,含量。,TG,甘油,+,脂肪酸,甘油,+ ATP 3-,磷酸甘油,+ADP,3-,磷酸甘油,+O,2,磷酸二羟丙酮,+ H,2,O,2,H,2,O,2,+,-AAP +,酚,红色醌亚胺,+ H,2,O,（,Trinder,反应）,131,血清甘油三酯一般随年龄增加而升高，体重超过标准者往往偏高。,合适范围：,1.70mmol/L(150mg/dl),，,升高：,1.70mmol/L (150mg/dl),。,【,参考值,】,132,二、血清（浆）脂蛋白测定,(,一,),超速离心法,(,已讲,),(,二,),血清脂蛋白电泳,(,已讲,),(,三,),血浆静置实验,(,四,),血浆脂蛋白胆固醇测定,133,(,三,),血清（浆）静置试验,如果,上层,出现,奶油样,且,下层清澈,，表明,CM,升高，,VLDL,正常，可能为,I,型高脂血症。,如果,上层,出现,奶油样,且,下层混浊,，表明,CM,及,VLDL,均升高，可能是,V,型。,正常空腹血清应清澈透明,.,放在,4,冰箱过夜后进一步观察,134,(,四,),血浆脂蛋白胆固醇测定,135,血清,PEG2000,或,PT,-,Mg,2+,LDL+VLDL,HDL,酶法测,HDL,-,C,(,沉淀,),(,上清,),血清,酶法测,TC,PVS,(,聚乙烯硫酸盐,),LDL,HDL+VLDL,酶法测,Ch,（沉淀）,（上清）,高密度脂蛋白测定,136,HDL-C,合适范围：,1.04mmol/L (40mg/dl),0.91mmol/L,(35mg/dl),为减低。,【,参考值,】,【,临床意义,】,流行病学与临床研究证明，,HDL-C,与冠心病发病呈负相关，,HDL-C,低于,0.9,mmol,/L,是冠心病危险因素。,HDL-C,大于,1.55mmol/L,被认为是冠心病的“负”危险因素。,HDL-C,下降还多见于脑血管病、糖尿病、肝炎、肝硬化病人。高,TG,血症往往伴以低,HDL-C,，肥胖者的,HDL-C,也多偏低。吸烟可使,HDL-C,下降，适量饮酒、长期体力劳动和运动会使,HDL-C,升高。,137,（二）低密度脂蛋白测定,1,Friedewald,公式法,LDL-C,TC,HDL-C,TG/5,（以,mg/dl,为单位时），或,LDL-C,TC,HDL-C,TG/2.2,（以,mmol,/L,为单位时）。,2,聚乙烯硫酸盐沉淀法 本法并非对,LDL-C,作直接测定，而是用聚乙烯硫酸（,PVS,）选择性沉淀血清中,LDL,，再以血清,TC,减去上清液（含,HDL,与,VLDL,）胆固醇即得,LDL-C,值。,目前各类方法测定的,LDL-C,值都包括,IDL,和,LP(a,),的,chol,在内,138,LDL-C,合适范围：,3.12mmol/L (120mg/dl),，,边缘升高：,3.15,3.61mmol/L(121,139mg/dl),升高：,3.64mmol/L (140mg/dl,),。,【,参考值,】,【,临床意义,】,LDL-C,增高是动脉粥样硬化发生发展的主要脂类危险因素。由于,TC,水平同时也受,HDL-C,水平的影响，所以最好以,LDL-C,代替,TC,作为冠心病危险因素指标。美国国家胆固醇教育计划成人治疗专业组规定以,LDL-C,水平作高脂蛋白血症的治疗决策及其需要达到的治疗目标。,139,