第十五章免疫耐受-课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Immunological tolerance,免疫耐受,免疫耐受（,immunological tolerance,）,：机体免疫系统接触某种抗原后形成的特异性无应答状态，又称负免疫应答。,耐受原（,Tolerogen,）：,诱导免疫耐受的抗原。,具有免疫应答的基本特征：,诱导性，特异性和记忆性。,不同于免疫抑制（非特异性的低反应）和免疫缺陷（无反应）。,第十五章 免疫耐受,Ag2,T,、,B,细胞,不活化，,I R (-),耐受,无效应物,不排斥,Ag2(,耐受原,),Ag1,T,、,B,细胞活化，,I R(+),免疫效应物,排斥,Ag1(,免疫原,),机体,第一节 免疫耐受的形成,第二节 免疫耐受机制,第三节 免疫耐受与临床医学,新,生,期,成年期移植,Balb/c,皮肤,A,系,A,系,CBA,A,系,CBA,成年期移植,CBA,皮肤,新,生,期,CBA CBA Balb/c,CBA,天然特异免疫耐受的形成,结论,:,处于早期发育阶段的免疫细胞接触抗原,(,自身或同种异型,),可诱导免疫耐受。,机制：,胚胎期免疫系统尚未发育成熟，抗原异物的刺激导致抗原特异性免疫细胞克隆被排除，从而产生免疫耐受。,此期所形成的耐受具有特异性、持久性。,低带耐受,：,TDAg,量过低，不足以诱导有效应答而引起,T,细胞耐受。,APC,的,MHC-Ag,肽须达,10,100,以上才能有效提呈并激活,T,细胞,(,单一的,TCR,结合产生的活化信号不足以活化,T,细胞,),。,高带耐受,：抗原剂量太高，则诱导应答细胞凋亡，或可能诱导调节性,T,细胞活化，抑制免疫应答，呈现为特异性负应答状态，致,T/B,细胞耐受。,T,细胞和,B,细胞耐受特点比较,T,细 胞,B,细 胞,抗 原,TDAg,剂量高,/,低,TI Ag,剂量高,诱导期,短,12,天,长,数十天,维持时间,长，数月至数年,短，数周,耐受形成,易,难,2,.,抗原类型及剂型,抗原单体分子易形成免疫耐受，其原因是由于蛋白单体不易被巨噬细胞吞噬处理，不能被,APC,提呈,T,细胞不能被活化；可溶性抗原，不易诱发免疫应答；抗原联合佐剂使用或蛋白聚合体，可诱导正免疫应答。,3,.,抗原免疫途径,静脉注射及口服易致全身耐受；经皮内或皮下免疫，激活特异,T,细胞的免疫应答。,4,.,抗原持续存在,6.,抗原变异与免疫耐受,病原体发生抗原变异（如,HIV、HCV），,不仅使原有免疫力失效，亦会因变异而产生模拟抗原，这类抗原能与特异应答的,T,及,B,细胞表达的受体结合，却不能产生使细胞活化的第一信号，使细胞处于免疫耐受状态。,（二）机体方面的因素,1,、年龄及发育阶段,：,胚胎期,新生期,成年期,与免疫系统的发育成熟度有关。,2,、生理状态,3,、遗传背景,第二节 免疫耐受机制,免疫耐受按其形成时期的不同，分为中枢耐受和外周耐受。,中枢耐受,（,central tolerance),是指在胚胎期及出生后,T,及,B,细胞在中枢免疫器官发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。,外周耐受,（,peripheral tolerance),是指成熟的,T,及,B,细胞遇内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答，而显示免疫耐受。,概念：中枢免疫器官,(,胸腺和骨髓,),内，发育中尚未成熟的,T,、,B,淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。,1.,胸腺内发育中的,T,细胞,阳性选择和阴性选择,识别自身抗原的未成熟,T,细胞凋亡。,2.,骨髓内发育中的,B,细胞,(,表达,mIgM,的未成熟,B,细胞,),阴性选择,识别自身抗原的未成熟,B,细胞克隆消除或处于无反应性,(anergy),状态。,一、中枢耐受,T,及,B,细胞发育阶段经受的克隆消除，显著减少出生后自身免疫病的发生；,诱导胸腺及骨髓中克隆消除的自身抗原包括：体内各组织细胞普遍存在的自身抗原（,ubiquitous self-antigen,）与组织特异抗原（,tissue specific antigen,）。,一、中枢耐受,1.克隆清除及免疫忽视,克隆清除（,deletion）：T,细胞克隆的,TCR,对组织特异自身抗原具有高亲和力，且这种组织特异自身抗原浓度高者，则经抗原提呈细胞（,APC）,提呈，致此类,T,细胞克隆清除。,免疫忽视（,immunological ignorance,）：,T,细胞克隆的,TCR,对组织特异自身抗原的亲和力低，或这类自身抗原浓度很低，经,APC,提呈，不足以活化相应的初始,T,细胞，这种自身应答,T,细胞克隆与相应组织特异抗原并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的发生。,二、外周耐受,免疫忽视动物模型：,小鼠实验性变态反应性脑脊髓炎,(EAE),，,是由对,自身碱性髓鞘蛋白,(MBP),的多肽特异应答的,Th1,细胞被活化所致的,中枢神经组织的迟发性超敏反应（,DTH,）。,碱性髓鞘蛋白,MBP,为神经组织特异抗原,属隐蔽抗原，,正常小鼠对其处于耐受状态,。,但若以适宜剂量自身抗原刺激免疫忽视细胞，,仍可致,免疫正应答。,人工建立对,MBP,特异识别的,TCR,转基因小鼠,体内有大量,MBP,特异性,T,细胞，但不发生,EAE,。,因外周组织表达,MBP,量低，只有中枢神经组织,MBP,浓,度高，而该处是免疫隔离部位，初始,T,细胞不能进入。,MBP+,弗氏完全佐剂注入小鼠，则诱发,EAE,因外周,MBP,抗原浓度增高，外周,APC,被活化，转基因,MBP-TCR,+,T,细胞活化，发生免疫应答，其表面所表达的粘附分子,（,LFA-1,VLA-4,）,使其穿越血脑屏障，进入中枢神经组织，与表达,MBP,的细胞结合，致,EAE,。,概念：,克隆无能指成熟的自身反应性,T/B,细胞遇外周特异性抗原时，表现为不活化状态。,转归：,克隆无能的细胞部分凋亡，部分可长期存活，在,IL-2,提供下，进行克隆扩增，导致自身免疫病。,2.克隆无能及不活化,克隆无能的原因,1,）不能形成,MHC-,抗原肽复合物,某些组织细胞不表达,MHC-,类分子。,2,）缺乏第二活化信号,不成熟,DC(iDC),不充分表达,B7,和,MHC-,类,分子，不产生,IL-12,；,组织细胞表达自身抗原，但不表达,B7,、,CD40,等；,(,炎症时可表达，感染可诱发自身免疫病,),外周组织特异抗原浓度适宜时,虽能活化自身应答,B,细胞,但,Th,细胞不活化,不能提供,B,细胞扩增及分化所需的细胞因子,B,细胞呈免疫无能状态。,4.细胞因子的作用,除上述具有抑制作用的,T,细胞分泌的抑制性细胞因子外，细胞存活及生长因子的水平，亦涉及免疫耐受。外周免疫器官中初始,T,及,B,细胞，在未遇外来抗原前，因其对自身抗原的低应答，,T,及,B,细胞分别在,IL-7,、,B,细胞活化因子（,B-cell-activating-factor,BAFF,）刺激下存活与有限增殖；但如,BAFF,分泌过多，致,B,细胞增殖超限，易致自身免疫病如,SLE,、类风湿性关节炎等。,5.信号转导障碍与免疫耐受,在,T,及,B,细胞活化过程中，活化信号经信号转导途径最终活化转导因子，启动相应基因，使细胞增殖并分化，表达效应功能。此过程亦受负信号分子反馈调控。如果这些负信号分子表达不足或缺陷，会破坏免疫耐受，导致自身免疫疾病。如：,Lyn,、,CD5,、,PTEN(,一种磷酸酶,),、,CTLA-4,和,PD-1,等负调控分子缺陷，均易致自身免疫病。,脑及眼前房,胎盘等均为免疫隔离部位。,产生免疫隔离部位的原因：,生理屏障；,PD-1,的负调控作用；抑制性细胞因子抑制,Th1,类细胞功能。,在免疫隔离部位的表达组织特异抗原的细胞，几乎无机会活化自身抗原应答,T,细胞克隆，因而这些,T,细胞克隆处于免疫忽视状态。,正常发育的个体，主要靠外周耐受机制及免疫调节维持对自身抗原的耐受；否则，致自身免疫病。,6.免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答,交感性眼炎,一只眼外伤时，晶体蛋白等眼内蛋白成分外溢，剌激自身应答性,T,细胞活化，产生效应性,T,细胞，其粘附分子,(VCAM,等,),、血管内皮细胞粘附分子受体表达活化的效应细胞进入健康眼。,一只眼外伤时，晶体蛋白等眼内蛋白成分外溢，剌激自身应答性,T,细胞活化，产生效应性,T,细胞，其粘附分子,(VCAM,等,),、血管内皮细胞粘附分子受体表达，活化的效应细胞进入健康眼，而致免疫损害。,血液循环,B,细胞耐受机制：,1,.,单体抗原不能使,BCR,交联，而致,B,无能；,2,.,能使,B,细胞活化的抗原浓度，,T,细胞已耐受,而无,Th,和细胞因子辅助，,B,细胞不能活化；,3,.,B,细胞也有免疫忽视，感染时旁路活化的,Th,细胞可致自身免疫。,4,.,在生发中心，,B,细胞对外来抗原应答发生高频突变产生的自身应答克隆，与大,量可溶性自身抗原相遇，导致,B,细胞凋亡消除。,第三节 免疫耐受与临床医学,免疫耐受与临床疾病的发生、发展及转归密切相关。生理性的免疫耐受对自身组织抗原不应答，不发生自身免疫疾病；病理性的免疫耐受，对感染的病原体或肿瘤细胞抗原不产生特异免疫应答，不能执行免疫防卫功能，则疾病发展及迁徙。为临床治疗目的，打破或建立免疫耐受，多处于临床前实验阶段。,建立免疫耐受,治疗移植排斥反应和自身免疫病等,1.口服或静脉注射抗原,口服免疫原，可致局部肠道粘膜特异免疫，而抑制全身免疫应答。,应用：,口服,自身碱性髓鞘蛋白,(MBP),缓解,EAE,口服,热休克蛋白,HSP65,诱导,Treg,细胞,治疗类风湿性关节炎,(RA),在器官移植前，,静脉注射,供者来源的血细胞，能在一定程度上抑制受者随后对同种异型抗原的免疫应答，延长移植器官的存活。,建立免疫耐受,2.使用可溶性抗原或自身抗原肽的拮抗肽,3.,阻断共刺激信号,4.,诱导免疫偏移,5.,骨髓和胸腺移植,供体骨髓细胞输注。,6.,过继输入抑制性免疫细胞,体外扩增,Treg,再输入到受者体内。输入耐受性,DC,、巨噬细胞或间充质干细胞。,APC,T,细胞,免疫原肽,拮抗肽,活化,阻断,TCR,MHC,拮抗肽阻断抗原肽的活化信号,打破免疫耐受,在慢性感染及肿瘤患者中，常因诱导免疫应答的条件缺陷，致免疫耐受；提供相应条件，可望恢复免疫应答。,1.阻断免疫抑制分子,CTLA,4,、,PD,1,等分子的封闭抗体。,2.,激活共刺激信号,共刺激分子的激动性抗体,打破免疫耐受,3.,减少,Treg,的数量或抑制,Treg,的功能。,利用抗,CD25,抗体，可以部分去除体内的,Treg,。,4.,增强,DC,的功能,5.,细胞因子及其抗体的合理使用,IFN,上调巨噬细胞及,APC,表达,MHC,II,类分子；,IFN,本身及其诱导巨噬细胞产生的,IL,12,可促进,Th1,细胞分化和功能，增强迟发型超敏反应及效应,Tc,产生。,肿瘤细胞产生,TGF-,抑制免疫应答，利用抗,TGF-,抗体。,晶体蛋白,屏障,血流,损伤（破坏）天然屏障（交感性眼炎）,CD40L,CD40,T,细胞,HGG,LPS,B,细胞,提供协同刺激信号,肿瘤细胞,B7,MHC I,类分子,肿瘤细胞转染表达,MHC I,类分子和,B7,分子，以提供第1和第2信号,小 结,免疫耐受的概念：,T,或,B,细胞对抗原的特异性不应答状态,免疫耐受机制：,中枢,耐受,：,克隆消除,外周,耐受,：,克隆清除及免疫忽视,克隆无能及不活化，,CK,，,Treg,细胞,免疫隔离部位，信号转导障碍,免疫耐受的条件,抗原剂量,(,低、高带耐受,),，,抗原性质,(,单体,),抗原特异表位,T,、,B,细胞,耐受比较,免疫耐受与临床医学,建立：,自身耐受，治疗自身免疫病；,外源耐受，治疗超敏反应和移植排斥反应。,打破：外源耐受，抗感染、抗肿瘤。