重症感染的抗感染治疗策略（PPT100）(1)

Click to edit Master title style,抗微生物药物耐药时代,重症感染的抗感染治疗策略,中国医科大学附属第一医院感染性疾病科,Chenbaiyi63,重,症,症,感,感,染,染,与,与,医,医,院,院,感,感,染,染,重,症,症,感,感,染,染,的,的,病,病,原,原,学,学,以,以,医,医,院,院,感,感,染,染,为,为,例,例,医院感染病原,体,体流行病学,细菌耐药机制,对,对药物选择的启,示,示,重症感染的抗感,染,染治疗策略,抗微生物药物耐,药,药时代,重症感染的抗感,染,染治疗策略,Sepsis,SIRS plus Documented,Infection,重症感染？,SevereSepsis,Sepsisplus,organ failure,Septicshock,Severesepsisand,Hypotension,despite,adequate ressucitation,SIRS,at least 2 ofthe following,T38Cor 90 beats/ min,RR 20breaths/min,WBC 12,000 cells/ml,10%immature forms,ACCP/SCCM consensus conference 1992,Mortality in sepsis,Mortality (%),0,10,20,30,40,50,60,70,SIRS,Sepsis,Severe,sepsis,Sepsis,shock,Main determinant of mortality:,Organ failure,临床决策,临 床 决 策,证,据,据,病人资料,基础、临床、流,行,行病学研究,随机对照研究（,RCT）,系统综述,知,识,识,病人/医生因素,文化信仰,个人价值,经验,文化程度,外部的规定和限,制,制,政策法律,社会标准,时间,医药费报销,指,南,南,伦 理 道,德,德,重症感染,宿主因素,Host factor,免疫缺陷,高龄,疾病,治疗,临床疾病感染,所,所致临床综合征,中枢神经系统,CNS,医院获得性肺炎,HAP,呼吸机相关肺炎,ventilator associatedpneumonnia,菌血症,Bacteremia,肺炎,pneumonia,原发性或不明原,因,因,Primaryor unknown,严重软组织感染,Severesoft tissue,重症感染病原,体,体和背景,高致病性病原体,High virulencepathogens,金黄色葡萄球菌,S. aureus,铜绿假单孢菌,P. aeruginosa,化脓性链球菌,S. pyogenes,医院获得性感染,Nosocomial infections,病人因素,Patientfactors,免疫缺陷,Immunocompromized,病情危重,Critically ill,病原体因素,Pathogen factors,高致病性和/或,难,难治性微生物,Virulent and /or difficultto treat organisms,医院感染的定义,广义定义：任何人员在医院活动期间,遭,遭受,病原体侵袭而引,起,起的任何诊断,明确的感染或疾,病,病,狭义定义：住,院,院,病,病,人,人在,住,住,院,院,期,期,间,间,遭,遭,受,受,病,病,原,原,体,体,侵,袭,袭,而,而,引,引,起,起,的,的,任,任,何,何,诊,诊,断,断,明,明,确,确,的,的,感,感,染,或,或,疾,疾,病,病,医,院,院,感,感,染,染,的,的,定,定,义,义,WHO,住,院,院,病,病,人,人,陪,诊,诊,人,人,员,员,医,院,院,工,工,作,作,人,人,员,员,因,因,医,医,疗,疗,、,、,护,护,理,理,工,工,作,作,被,感,感,染,染,而,而,引,引,起,起,任,任,何,何,临,临,床,床,显,显,示,示,症,症,状,状,的,的,微,微,生,生,物,物,性,疾,疾,病,病,不,不,管,管,受,受,害,害,对,对,象,象,在,在,医,医,院,院,期,期,间,间,是,是,否,否,出,出,现,现,症,状,状.,医,院,院,感,感,染,染,的,的,定,定,义,义,CDC,住,院,院,病,病,人,人,发,发,生,生,的,的,感,感,染,染,而,而,在,在,其,其,入,入,院,院,时,时,尚,尚,未,未,发,发,生,生,此,此,感,感,染,染,也,也,未,未,处,处,于,于,此,此,感,感,染,染,的,的,潜,潜,伏,伏,期,期.,对,潜,潜,伏,伏,期,期,不,不,明,明,的,的,感,感,染,染,凡,凡,发,发,生,生,于,于,入,入,院,院,后,后,者,者,皆,皆,可,可,列,列,为,为,医,医,院,院,感,感,染,染.,若,入,入,院,院,时,时,已,已,发,发,生,生,的,的,感,感,染,染,直,直,接,接,与,与,上,上,次,次,住,住,院,院,相,相,关,关,亦,亦,列,列,为,为,医,医,院,院,感,感,染,染.,医,院,院,感,感,染,染,的,的,定,定,义,义,中,中,国,国,凡,是,是,住,住,院,院,病,病,人,人,和,和,医,医,院,院,职,职,工,工,因,因,在,在,医,医,院,院,期,期,间,间,遭,遭,感,感,染,染,而,而,引,引,起,起,的,的,任,任,何,何,显,显,示,示,症,症,状,状,的,的,疾,疾,病,病,不,不,管,管,受,受,害,害,对,对,象,象,在,在,医,医,院,院,期,期,间,间,是,是,否,否,出,出,现,现,症,症,状,状,均,均,应,应,称,称,为,为,医,医,院,院,感,感,染,染.,“,住,住,院,院,病,病,人,人,和,和,医,医,院,院,职,职,工,工,在,在,医,医,院,院,里,里,受,受,到,到,的,的,感,感,染,染,并,并,出,出,现,现,症,症,状,状,者,者,”,”,医,院,院,感,感,染,染,的,的,分,分,类,类,病,原,原,体,体,来,来,源,源,内,源,源,性,性,感,感,染,染,外,源,源,性,性,感,感,染,染,感染部位,呼吸系统,、,、泌尿系,统,统、消化,系,系统,心血管系,统,统、皮肤,软,软组织、,手,手术切口,、,、血流,微生物种,类,类,病人遭受,其,其本身固,有,有细菌侵,袭,袭而发生,的,的感染，,病,病原体来,自,自病人的,体,体表及体,内,内，多数,为,为人体正,常,常定植菌,。,。即所谓,条,条件致病,菌,菌造成的,感,感染。,寄生部位,的,的改变,菌群失调,医院感染,内源性,医,医院感染,医院感染,外源性,医,医院感染,也称交叉,感,感染，是,指,指病人遭,受,受医院内,非,非本人,自身存在,的,的病原体,侵,侵袭而发,生,生的感染,。,。包括病,人,人,到病人，,医,医务人员,到,到病人的,直,直接感染,以,以及通过,物,物,品对病人,的,的间接感,染,染。,HAZARDSIN THE ICU,Weinstein RA. Am JMed1991;91(suppl 3B):180S,院内感染,特,特征,耐药菌感,染,染为主,条件致病,菌,菌为主,伴基础疾,病,病多：糖,尿,尿病、昏,迷,迷、呼吸,障,障碍、免,疫,疫缺陷、,老,老年等,大多与医,疗,疗有关：,手,手术、,ICU、,抗生素,治疗困难,、,、病死率,高,高,医院感染并不等同,于,于重症感染,重症感染,与,与医院感,染,染,重症感染,的,的病原学,以医院,感,感染为例,医院感,染,染病原体,流,流行病学,细菌耐,药,药机制对,药,药物选择,的,的启示,重症感染,的,的抗感染,治,治疗策略,抗微生物,药,药物耐药,时,时代,重症感染的抗,感,感染治疗策略,Microbiologyof sepsis,MartinGS etal. New Engl J Med 2003; 348:1546-54,PREVALENCE:ICU (EUROPE),研究设计,:,点发生率,17,国家, 1447,个,ICU, 10,038,病人,医院感染,4,501,病人发生医院,获,获得性感染,(44.8%),肺炎,:967 (46.9%),其它下呼吸道,感,感染,: 368 (17.8%),泌尿道感染,:363 (17.6%),血流感染,:247 (12.0%),Source: Vincent J-L, etal. JAMA 1995;274:639-644.,内科,ICU,医院感染主要,部,部位,n= 13,592,Richards MJ,et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21:510-515,EMERGING PATHOGENS,8 百万额外,住,住院日,88,000,死亡,45,亿,$,费用,70%,是由于至少对,一,一种抗感染药,物,物耐药微生物,所,所致,Martone, etal (1992). In:,Hospital Infections,3rd Edition(Bennett andBrachman, Eds.):577-96,美国医院感染,常,常见菌群构成,的,的变化,22.9%,66.4%,绿脓杆菌,13.3%,肺炎克雷伯杆,菌,菌,12.2%,大肠杆菌,8.9%,不动杆菌,7.7%,肠杆菌属,7.7%,其他,内感染致病菌,分,分布比例,院,张永信，顾建,传,传等，医院内,感,感染的两年前,瞻,瞻性调查，,中华医学杂志,1991,年第,71,卷第,5,期,院内感染革兰,阴,阴性菌分布,*汪复，朱德,妹,妹等，2003,3,*王辉，陈民,钧,钧等，2003,3,可分析菌数,= 9890/ 10575,(93%),菌名,94959698990001all,绿脓杆菌,1422583293052823623632041,大肠杆菌,1011583003192603563021796,克雷伯菌属,812031772912573122581579,不动杆菌属,921471642042052242681304,肠杆菌属,601361192342362061941185,嗜麦芽窄食单,胞,胞,15197503395106397,变形杆菌属,27663847455326302,沙雷菌属,13304143192631203,假单孢菌属,639743235189195,枸橼酸杆菌属,2923374032644281,黄杆菌属,3145710101766,洋葱博克菌,11111310141565,NPRS,历年参加者,-32,家,64,次,最常出现的前,5,位,G-,杆菌排名表,97,年,98990001,绿脓杆菌大肠杆菌绿脓杆菌,绿,绿脓杆菌,绿,绿脓杆菌,大肠杆菌绿脓杆菌大肠杆菌,大,大肠杆菌,大,大肠杆菌,克雷伯杆菌,克,克雷伯杆菌,克,克雷伯杆菌,克,克雷伯杆菌不动杆菌,阴沟杆菌,阴,阴沟杆菌,阴,阴沟杆菌不动杆菌克雷伯杆菌,不动杆菌,不,不动杆菌,不,不动杆菌阴沟杆菌,肠,肠杆菌属,NOSOCOMIAL PATHOGENS, ICU:U.S., 1992-1999,病原体,血流感染,医院获得性肺炎,泌尿道感染,CoNS,37.3% (1),-,2.7% (7),Enterococcus,sp.,13.5% (2),1.7% (8),13.8% (3),S. aureus,12.6% (3),18.1% (1),1.6% (8),C. albicans,5.0% (4),4.7% (5),15.8% (2),Enterobacter,sp,.,4.9% (5),11.2% (3),5.1% (6),P. aeruginosa,3.8% (6),17.0% (2),11.0% (4),K. pneumoniae,3.4% (7),7.2% (4),6.2% (5),E. Coli,2.3% (8),4.3% (6),17.5% (1),All others,17.2%,31.5%,26.3%,BSI, blood streaminfection; CNS, coagulase negative staphylococci,HAP, hospital acquired pneumonia; UTI, urinary tract infection,ICU Patients,Non-ICU Patients,Source: NNISdata.,Clin Chest Med,. 20:303-315.,医院感染耐药,变,变迁：革兰阳,性,性球菌,Evolution ofAntimicrobial Resistance in Gram PositiveCocci,S. aureus,Penicillin,1960s,Penicillin-resistant,S. aureus,Methicillin,1980s,Methicillin-resistant,S. aureus,(MRSA),Vancomycin-resistant,enterococcus (VRE),Vancomycin,1997,Vancomycin,(glycopeptide) -,Intermediate,Resistant,S. aureus,Vancomycin-,Resistant,S. aureus,1990s, 2002 ,ICU Patients,Non-ICU Patients,医院感染耐药,变,变迁：革兰阴,性,性杆菌,Source: NNISdata.,Clin Chest Med,. 20:303-315.,细菌对抗菌药,物,物的耐药机制,产生各种灭活,酶,酶,有,有,关,关抗菌药物,主,主要,细,细菌,内酰胺酶,内酰胺类,GNR、,葡萄球菌、,淋,淋球菌、流,感,感杆菌,氨,基,基,糖,糖,苷,苷,钝,钝,化,化,酶,酶,氨,氨,基,基,糖,糖,苷,苷,类,类,GNR,、,、,葡,萄,萄,球,球,菌,菌,、,、,肠,肠,球,球,菌,菌,氯,霉,霉,素,素,乙,乙,酰,酰,转,转,移,移,酶,酶,氯,氯,霉,霉,素,素,GNR,、,、,葡,萄,萄,球,球,菌,菌,靶,位,位,改,改,变,变,PBPs,改,变,变,内,酰,酰,胺,胺,类,类,MRS,、,、PRSP,DNA,螺,旋,旋,酶,酶,改,改,变,变,喹,喹,诺,诺,酮,酮,类,类,GNR,RNA,多,聚,聚,酶,酶,改,改,变,变,利,利,福,福,平,平,GNR,、,、,葡,萄,萄,球,球,菌,菌,、,、,链,链,球,球,菌,菌,、,、,奈,奈,瑟,瑟,菌,菌,属,属,合成,D,丙氨酸,D,乳,万,万,古,古霉素,VRE,酸酶,泵出系,统,统增多/强四环素/喹诺,酮,酮类,GNR,、,、,链球菌,、,、葡萄,球,球菌、,支,支原体,膜通透,性,性减少喹诺酮,类,类,GNR,、,、,间隔缩,小,小/,biofilm,结构分,类,类,功,功能分,类,类,名,名称,来,来,源,源,水,水解,底,底物,CA,抑制,代,代,表,表酶,(,Ambler)(Bush),丝氨酸-,Lam,C1,头孢菌,素,素酶,染,染色,体,体,头,头,孢,孢菌素,AmpC,A2a,青霉素,酶,酶,质,质粒,青,青,霉,霉素类,G+,菌中青,霉,霉素酶,（,（,PC1,）,）,2b,广谱酶,质,质粒,青,青,霉,霉素类,TEM-1，2 、SHV-1,头孢菌,素,素,SHV-1,ROB-1,2be,超广谱,酶,酶,质,质,粒,粒,青,青霉素,类,类,TEM-329,SHV-2,9,I/II/III/,单环,2,br,耐酶抑,制,制剂广,谱,谱酶,质,质,粒,粒,青,青霉素,TEM30-61,TRC-1，SHV10,2c,羧苄青,霉,霉素酶,质,质,粒,粒,青,青霉,素,素,PSE-1/3/4,、,、 CARB-3,羟苄西,林,林,BRO-1,-2,2e,头孢菌,素,素酶,染,染,色,色体,头,头孢,菌,菌素,头孢菌,素,素诱导,酶,酶,Cxase,2f,非金属,碳,碳青霉,烯,烯酶,染,染,色,色体,PC/,头孢菌,素,素,IMI-1,NMC-A、Sme-1,/,碳青霉,烯,烯,D2d,氯唑西,林,林酶,质,质,粒,粒,青,青,霉,霉素/,林,林氯西,林,林,/,OXA-1OXA15,PSE-2,4,青霉素,酶,酶,染,染,色,色体,青,青霉素,Zinc-Lam,B3,金属酶,染,染,色,色体,全,全,部,部,B,内酰胺,类,类,IMP-1,CcrA,L-1,b,内酰胺,酶,酶分类,及,及其特,性,性,ExtendedSpectrum,b,-,Lactamases(ESBLs),质粒介导,被酶抑制剂所,抑,抑制,克雷伯菌属和,大,大肠杆菌常见,所有肠杆菌科,以及其它,GNR, 100,种以上,底物亲和性不,同,同,TEM, SHV, CTX,产,ESBL,菌对所有青霉,素,素,头孢菌素和氨,曲,曲南耐药,常规检测时可,表,表现未敏感,ESBLsin China,SENTRYdata,1,:,大肠杆菌,ESBLs13-35%,肺炎克雷伯菌,20%,CTX-M-3,和,CTX-M-14,最常见,2、3,华山医院, 1000,菌细菌,4,:,51%,肺炎克雷伯菌,24%,大肠杆菌,多为,CTX-M,和,TEM,1 BellJM, Diag Microbiol Infect Dis2002;193,2 Li CR, IntJ Antimicrob agent 2003;521,3 Munday CJ,Int JAntimicrobAgent2004;175,4 Xiong Z.DiagMicrobiol Inf Dis2002;195,染色体头孢菌,素,素酶特点,基因阻遏子,细菌,DNA,-,内酰胺酶产生,基,基因被暂时去,抑,抑制,-,内酰胺酶,诱导,诱导型：,内酰胺类抗生,素,素,-,内酰胺酶产生,基,基因被抑制,敏感菌株,暂时失活的基,因,因阻遏子,染色体头孢菌,素,素酶特点,ampD,基因,发生突变,细菌,DNA,-,内酰胺酶产生,基,基因被稳定地,去,去抑制,持续高产,-,内酰胺酶,突变,结构型:,易产,AmpC,酶的细菌,肠杆菌属(,阴,阴沟肠杆菌),(产气肠杆菌),弗劳地枸橼酸,杆,杆菌属,粘质沙雷菌,绿脓杆菌,变形杆菌,摩根摩根菌,普罗威登斯菌,易产,ESBL,的细菌,大肠杆菌,肺炎克雷伯菌,产酸克雷伯菌,其他肠杆菌科,菌,菌,易产,AmpC,酶与,ESBL,的细菌,产,AmpC,酶细菌,的,耐药表型,青霉素类抗生,素,素耐药,头霉素类抗生,素,素耐药,单环类抗生素,耐,耐药,1、2、3代,头,头孢菌素耐药,酶抑制剂复合,制,制剂耐药,四代头孢菌素(马斯平)敏,感,感,碳青霉烯类抗,生,生素敏感,临床医生如何,区,区分,ESBL,和,AmpC,酶,从常规药敏报,告,告中判定,高产,AmpC,酶,ESBL,三代头孢,耐药,耐,耐药/中敏/,敏,敏感,头霉菌素,耐药敏感,含酶抑制剂,耐药敏感,马斯平敏感,耐,耐药/中敏/,敏,敏感,碳,青,霉烯类,敏感敏感,E,SBL,治疗原则,针对,ESBL,特性及耐药特,点,点，推荐使用,：,：,碳青酶烯类抗,生,生素,b,-,内酰胺类/酶,抑,抑制剂,2003年,NCCLS,规定明确指出,：,：凡是实验室,分,分离到的产,ESBLs,的细菌，即使,体,体外试验对头,孢,孢菌素（包括,四,四代头孢菌素,）,）或氨曲南敏,感,感，临床上必,须,须报告耐药。,体外敏感的头,孢,孢菌素能否用,于,于治疗产,ESBLs,细菌感染？,？,Why should producers beconsidered resistant to,all,penicillinsand cephalosporins?,接种效应,Inoculum effect,高接种量时，,MIC,明显增加,动物试验研究,Animalstudies,失败,:,头孢菌素,b,-,内酰胺酶抑制,剂,剂复合制剂,卡巴配能,剂量,感染部位,接种量,病人资料,接种效应（,Inoculum effect）,多种因素会影,响,响药物敏感性,测,测试的结果,接,接种细菌量的,多,多少,实验室中检,测,测,MIC,时常用浓度为10,5,CFU/ml,的接种量,临床中菌血,症,症患者体内的,病,病菌浓度一般,为,为10,3,10,4,CFU/ml,组织感染的病,菌,菌浓度为10,5,10,7,CFU/ml,脑膜炎的病菌,浓,浓度为10,7,10,8,CFU/ml,。,。,接种细菌数量,多,多时，细菌受,到,到药物抑制的,速,速度和程度降,低,低。因此，接,种,种量大时出现,耐,耐药的可能性,也,也较大,当接种细菌数,量,量增多时，抗,菌,菌药物的,MIC,会有改变,抗菌药物对某,一,一细菌的,MIC,随细菌的接种,数,数量增加而明,显,显升高的现象,称,称为,接种效应,标准接种物（10,5,）和大接种物,（,（10,7,）时抗菌药对,产,产,ESBLs,大肠埃希菌的,MIC（ug/ml）,Thomson KS,et al.Cefepime, piperacillin-tazobactam,and the inoculum effectin tests with extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae. AAC, 2001;45(12):3548-54,2,2,1024,256,128,4,64,4,TEM-10,PAB-C10,4,2,256,32,128,4,1024,16,TEM-3,PAB-C3,4,2,128,32,128,4,1024,32,TEM-4,PAB-C4,256,4,32,16,128,8,512,32,SHV-2,PAB-C14,8,2,512,32,128,4,8,0.25,TEM-12,PAB-C12,4,2,1024,64,32,1,32,1,TEM-43,PAB-C43,64,2,1024,256,128,8,1024,64,SHV-7,PAB-CS7,10,7,10,5,10,7,10,5,10,7,10,5,10,7,10,5,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,头孢吡肟,头孢曲松,酶,菌株,在细菌不同接种物情况下的药物,MIC,值（,ug/ml）,美罗培南,10,5,10,7,0.030.03,0.030.03,0.030.06,0.030.06,0.030.03,0.030.03,0.030.06,接种效应启,示,示,严重感染时体,内,内的菌量较多,，,，,接种物效应,明显的抗生素,临,临床疗效可能,受,受到影响，所,以,以三、四代头,孢,孢对产,ESBL,细菌即使体外,敏,敏感，体内疗,效,效可能不太可,靠,靠；而哌拉西,林,林/他唑巴坦,对,对产,ESBSLs,细菌的体内疗,效,效更加可靠,这也是为什么,NCCLS,规定：“凡是,产,产,ESBLs,的细菌无论体,外,外对头孢菌素,是,是否敏感，临,床,床均应报告耐,药,药” 的重要,原,原因,ESBLsOR MICs ?,使用头,孢,孢吡肟,治,治疗5,例,例(头,孢,孢吡肟,的,的,MIC,值分别,为,为2，1.5,，,，0.5，8,，,，8,mg/L)，1,例治愈(,MIC,值为1.5),，,，4例,治,治疗失,败,败。,“,体外敏,感,感,”头孢,菌,菌素治,疗,疗产,ESBLs,细菌感,染,染失败,率,率,AmpC,治疗原,则,则,对严重,感,感染,首,首选碳,青,青酶烯,类,类,也可以,应,应用四,代,代头孢,菌,菌素,对一般,感,感染或,严,严重感,染,染病情,稳,稳定后,改,改药，,根据药,敏,敏结果,选,选用氨,基,基糖甙,类,类(阿,米,米卡星,、,、,庆大霉,素,素）、,喹,喹诺酮,类,类(环,丙,丙沙星,）,）,及磺胺,类,类(,TMP/SMZ）,抗生素,重症感,染,染与医,院,院感染,重症感,染,染的病,原,原学,医院,感,感染病,原,原体流,行,行病学,细菌,耐,耐药机,制,制对药,物,物选择,的,的启示,耐药,现,现状,重症感,染,染的抗,感,感染治,疗,疗策略,抗微生,物,物药物,耐,耐药时,代,代,重症感,染,染的抗,感,感染治,疗,疗策略,Earlygoal-directed therapy,RiversEetal.NEJM2001;,345:1368-73,0,10,20,30,40,50,Mortality(%),Standard,Collapsus,Early goal-,directed therapy,P=0.009,-,17%,Earlygoal-directed therapy,RiversEetal.NEJM2001;,345:1368-73,47%,30%,Gain in mortalityinPatientsWith Sepsis,Without,%,Mortality,Activated C protein,Bernard GR et al.,N Engl J. Med,2001;344:699-709.,31%,25%,0,10,20,30,40,50,60,70,31%,25%,-6%,Hydrocortisone,Annane et al.,JAMA,2002;,288:862-871,63%,53%,63%,53%,-10%,Adequate ATB therapy,Valles J et al.,Chest,2003;123:1615-1624.,63%,31%,-32%,With,Early goal,47%,30%,-17%,Rivers E et al. NEJM,2001;,345:1368-73,重症医,院,院感染,的,的抗感,染,染治疗,策,策略,药物选择,高,高活性,每一种药物,的,的特性？,伊米配能,VS,美罗培南？,当地药物敏,感,感性监测结,果,果？,单药还是联,合,合？,先期抗感染,药,药物的使用,？,？,注意区分定,植,植和感染？,给药时机,感染的后果,尚,尚不明显,较少的器官,功,功能障碍,细菌的接种,数,数量尚低,BROADSPECTRUMANTIMICROBIALS,Quinolones,Coverage:,S. aureus, GNRs,P. aeruginosa,Holes(ciprofloxacin):,Pneumococcus,Listeria,Enterococcus, Anaeroboes, MRSA (manystrains),Legionella,Holes(Levofloxacin,Gatifloxacin,Moxifloxacin):,Listeria,Enterococcus, MRSA (many strains), Anaerobes,BROADSPECTRUMANTIMICROBIALS,3,o,Cephalosporins,Agents: Ceftriaxone,ceftazidime, cefotaxime,cefoperazone,Coverage:,+,S. aureus, GNRs,P. aeruginosa,(ceftazidime, cefoperazone),Holes: MRSA,Listeria,Enterococcus,Legionella,Bacteroides,4,o,Cephalosporins,Agents: Cefepime,Coverage:,S. aureus, streptococci,GNRs,P. aeruginosa,Holes: MRSA,Listeria,Enterococcus,Legionella,Bacteroides,BROADSPECTRUMANTIMICROBIALS,Piperacillin-tazobactam,Coverage:GPC,GNRs,P. aeruginosa, anaerobes,Holes: MRSA,Listeria,Legionella,Carbapenems (Imipenem, Meropenem),Coverage:GPC,GNRs,P. aeruginosa, anaerobes,Holes: MRSA,Listeria,Enterococcus,Legionella,亚胺培南和,美,美罗培南的,抗,抗菌活性比,较,较,G,+,G,-,铜绿假单孢菌,不动杆菌,厌氧菌,亚胺培南,+,+,+,+,+,美罗培南,+,+,+,+,+,IMP,及,MEP,为相似药,均对青霉素,结,结合蛋白(,PBPs),高亲和力,均对大部分,超广谱,-,内酰胺酶稳,定,定,ESBLs,AmpC,OXA,均有超广谱,抗,抗菌活性，,覆,覆盖多数临,床,床常见的需,氧,氧、厌氧菌,均为治疗,革兰阴性菌,严重感染,最有效,的一线经验,用,用药之一,均为抗绿脓,杆,杆菌药争,论,论的焦点！,！,！,绿脓杆菌的,耐,耐药机制,外排泵,亢,进,MEPIMP,泵,AMexA-MexB,OprM,过度表达+/-,泵,BMexE-MexF,OprN,过度表达+-,外膜,通,透性下,降,（,OprD,缺损,）+,酶,天然来源碳,青,青霉烯酶,（,L1,）（,嗜麦芽）,获得性碳青,霉,霉烯酶,B,类（金属酶,）,）：,IMP、VIM,类及,SPM-1+,A,类：,NMC-A,、KPC-1、GES-2,等+,D,类：,OXA23-27、40,、,、48、54+,C,类：,AmpC,PBPs,的变异,美罗培南,与,与,PBP,2,及,PBP,3,亲和力更,强,强；亚胺,培,培南对临,床,床分离,的铜绿假,单,单孢菌,PBP,4,亲和力下,降,降（意义,？）,这些差别,引,引起了“,争,争论”,亚胺培南,：,：,选择出,OprD,缺失株，,但,但损害的,只,只是自己,，,，不影响,别,别类药,美罗培南,还,还选出非,特,特异性的,泵,泵出系统,，,，可伤及,喹,喹诺酮类,及,及,-,内酰胺类,美罗培南,：,：,我获得耐,药,药要难得,多,多，因为,要,要两个突,变,变因子：,OprD,、,、,泵出系统,同时出现,两,两个突变,的,的频率是,10,-14,，,而非,4,g/mL1,g/mL,亚胺培南500,mg q6h45%78%,美罗培南1,gm q8h46%71%,*这一计,算,算是回顾,性,性的，计,算,算中所应,用,用的数据,来,来自以前,的,的药代动,力,力学研究,MoutonJW et al. Clin,Pharmacokinet,2000; 39:185-201.,Meropenem-dosing regimen cansolve!,imipenem dose1g not0.5,亚胺培南: 体,外,外较低的血浆内,毒,毒素浓度,One clinical isolateof eachpathogen wastested.,Horii Tet al.,FEMS Immunol Med Microbiol,1998;21:297-302.,0,50,100,150,200,250,300,1 2 34 56,大肠杆菌,血浆内毒素浓度(,ng ml,-1,),1 2 34 56,粘质沙雷氏菌,1 2 34 56,肺炎克雷伯菌,1 2 34 56,铜绿假单胞菌,1 2 34 56,普通变形杆菌,1 2 34 56,奇异变形杆菌,未用药头孢他,啶,啶,亚胺培南帕尼,培,培南,美罗培南比阿,培,培南,碳青霉烯小,结,结,亚胺培南与美罗,培,培南抗菌谱相似,，,，抗,G+,球菌活性前者稍,强,强于后者，抗,G-,杆菌则相反，但,对,对不动杆菌亚胺,培,培南稍强。抗厌,氧,氧菌活性相似。,PK/PD,特性亚胺培南略,优,优于美罗培南。,铜绿假单孢菌对,两,两药的耐药机制,不,不同。,OprM,过度表达和,OprD,2,缺失都可以影响,美,美罗培南，而亚,胺,胺培南主要与,OprD,2,缺失有关。,碳青霉烯小,结,结,亚胺培南治疗,G-,杆菌释放内毒素,最,最低,中枢神经系统不,良,良反应在临床观,察,察中二者并无明,显,显差异,美罗培南批准用,于,于中枢神经系统,感,感染,临床总体疗效二,药,药基本相似，但,有,有的观察表明亚,胺,胺培南改善症状,快,快，优于美罗培,南,南,重症医院感染的,抗,抗感染治疗策略,药物选择高活,性,性,每一种药物的特,性,性？,伊米配能,VS,美罗培南？,当地药物敏感性,监,监测结果？,单药还是联合？,先期抗感染药物,的,的使用？,注意区分定植和,感,感染？,给药时机,感染的后果尚不,明,明显,较少的器官功能,障,障碍,细菌的接种数量,尚,尚低,联合用药的理由,协同作用铜绿,假,假单孢菌菌血症,补充单一用药的,抗,抗菌谱不足！,防止单药治疗中,出,出现耐药？,联合治疗的价值,有,有限,b,-,内酰胺类单药和,联,联合氨基糖苷类,治,治疗重症感染的,荟,荟萃分析,64,随机研究,非中性粒细胞缺,乏,乏者, 7586,病人,无差异 病死,率,率、临床和细菌,学,学失败率以及耐,药,药性,联合：,OR=0.87,；,；,单药：0.86,在铜绿假单孢菌,感,感染治疗中亦无,优,优势,(426,病人,),单药治疗复合感,染,染少,(OR=0.79, NS),联合治疗的肾毒,性,性明显增多,(,单药：,OR =0.36),Paul et al. BMJ 2004; 328:668.,重症医院感染的,抗,抗感染治疗策略,药物选择高活,性,性,每一种药物的特,性,性？,伊米配能,VS,美罗培南？,当地药物敏感性,监,监测结果？,单药还是联合？,先期抗感染药物,的,的使用？,注意区分定植和,感,感染？,给药时机,感染的后果尚不,明,明显,较少的器官功能,障,障碍,细菌的接种数量,尚,尚低,先期,应用抗感染药物,耐药菌感染机,会,会增加,0,10,20,30,40,50,60,70,With Prior,Antibiotic Therapy,(n=96),Without Prior,Antibiotic Therapy,(n=39),P7 days6,.0,.009,先期,ABs13,.5,7days/priorABs,Trouillet, et al.,Am J RespirCrit Care Med.,1998;157:531,HAP,无,MDR,危险因素者初,始,始经验治疗,可能病原体,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,MSSA,革兰阴性肠杆,菌,菌,（,抗菌药物敏感,),肠杆菌属,大肠杆菌,克雷伯菌属,变形杆菌属,粘质沙雷,氏,氏菌,推荐抗菌,药,药物,头孢曲松,或,左氧,莫西,或环丙,或,氨苄西林,/,舒巴坦,或,厄他培南,ATS.AmJ RespirCrit Care Med 2005;171:388-416,可能病原,体,体,铜绿假单,孢,孢菌,ESBL(+),肺炎克雷,伯,伯杆菌,不动杆菌,属,属,MRSA,嗜肺军团,军,军,治疗,抗假单孢,菌,菌活性头,孢,孢菌素,(,头孢吡肟,头孢他定,),或,抗假单孢,菌,菌活性碳,青,青霉烯,(,亚胺培南,美罗培南,),或,派拉西林,-,他坐巴坦,环丙沙星,或,或,左氧氟沙,星,星,或氨基糖,苷,苷,利奈唑烷或万古霉素,ATS.AmJ RespirCrit Care Med 2005;171:388-416,HAP,有,MDR,危险因素,者,者初始经,验,验治疗,晚发或,MDRHAP,VAP,HCAP,最初经验,性,性抗生素,静,静脉给药,剂,剂量,抗生素,剂量,抗生素,剂量,抗,PA,头孢类,氨基糖苷类,CEF,1.0-2.0,q8-12h,GM,7,mg/kgd,CTD,2.0,q8h,TBM,7,mg/kgd,碳青霉烯,AMK,20,mg/kgd,IMP,0.5,q6h,或1.0,q8h,抗,PA-FQS,MEP,1.0,q8h,LVF,750,mg qd,CIP,400,mg q8h,-,L/-LAI,万古霉素,15,mg/kg q12h,PiP/Taz,4.5,q6h,利奈唑烷,600,mg q12h,用,CPIS,判断,VAP,病情变化,63例机,械,械通气, 72hrs,病人,证实,VAP：,血培养或,BALF,培养,.,CPIS,测定,: VAP-3、VAP、VAP+3、VAP+5,和,VAP+7,CPIS,增加,VAP-3VAP，,然后明显,下,下降,(p0.001),30,例存活者,下,下降明显,33,例死亡者,下,下降不明,显,显,CPIS,中,只有,PaO,2,/F,I,O,2,能在,VAP+3,预示生存,和,和死亡,Luna etal:Crit Care Med 2003;31:676-682,Luna etal:Crit Care Med 2003;31:676-682,Simplified ClinicalPulmonary InfectionScore,CPIS,演变,Overall(n=63),Non-survivors (n=33),Survivors (n=30),抗感染是,否,否充分与,CPIS,抗感染治,疗,疗充分,抗感染治,疗,疗不充分,抗感染治,疗,疗不充分,抗感染治,疗,疗充分,De-Escalation toMonotherapyinHAP,对于非铜,绿,绿假单孢,菌,菌感染,单药治疗,恰,恰当,包括：,环丙沙,星,星,伊米配能,MP,et al.,AAC,1994;38:547-557,美罗培南,头孢吡肟, pip/tazo,，,可能包括,大,大剂量左,氧,氧氟沙星,ClinTher 2003;25:485,对于严重,VAP,只用单药,治,治疗进行,降,降阶梯策,略,略,对于假单,孢,孢菌感染,联合氨基,糖,糖苷类药,物,物不比,单,单药治疗,好,好,其它联合,(,如,内酰胺类,/,喹诺酮类,),不清,是氨基糖,苷,苷类的问,题,题吗？,肺脏穿透,性,性差酸性,pH,低时活性,不,不佳,肾脏毒性,限,限制其应,用,用,De-Escalation toMonotherapyinHAP,VAP,的短疗程,治,治疗,前瞻性,多中心、,随,随机研究,：,：初始恰,当,当治疗前提下，,比,比较8天(,n=197) vs 15,天,(n=204),治疗的临,床,床效果,28天病,死,死率、复,发,发率相似,短程治疗,组,组：,不用抗菌,药,药物时间,长,长,(p0.001)；,再感染者,MDR,病原体少,；,；,(42.1% vs. 62%,p=0.04),非发酵菌,感,感染的细,菌,菌学失败,率,率高,(40.6% vs. 25.4%, p=0.06),Chastreetal:JAMA2003; 290:2588-98.,重症感染,Summary,降阶梯治,疗,疗早期,和,和充分,改善病人,预,预后,符合费用,和,和效益比,的,的原则,降低总抗,感,感染药物,的,的用量,选择耐药,可,可能性小,的,的药物,在耐药日,趋,趋严重的,时,时代,重症感染,治,治疗中碳,青,青霉烯类,确,确有其地,位,位,重症感染,的,的抗感染,治,治疗策略,药物选择,高活性,早期充分,治,治疗,充分治疗,vs,抗感染药,物,物滥用,Avoidingtheadverseoutcomes ofresistance,individualpatientperspective,应用耐药,可,可能性低,的,的药物,到,到位！,治