新生儿抗菌药应用问题

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,新生儿抗菌药物应用,(yngyng),的相关问题,重庆,(zhn qn),医科大学附属儿童医院,余加林,第一页，共三十七页。,抗生素与抗菌药物,(yow),抗菌药物,（antibacterials，antimicrobial drugs）：,具有杀灭或抑制细菌生长的药物的总称，包括决大多数抗生素、化学药物（磺胺类、喹诺酮类）等,抗生素（antibiotics）：,由某些细菌、真菌,(zhnjn),或其他微生物在生活过程中产生的代,谢产物，包括：,抗细菌抗生素,抗真菌抗生素,抗肿瘤抗生素,免疫抑制抗生素,第二页，共三十七页。,新生儿抗菌药物,(yow),代谢特点,药物,(yow),对机体的作用（或效应）依赖于：,- 药物的,体内浓度,- 多数用,血药浓度,代表,* 取决于药物在体内的:,吸收,(xshu),分布,代谢,排泄,第三页，共三十七页。,吸收,(xshu),与给药途径密切相关,口服给药对早产儿和早期新生儿不适合：,- 胃内缺乏必要的酸度：,* 早产儿出生后1w内几乎没有胃酸分泌,* 新生儿初生时胃液pH接近中性,* 第2天有短暂下降，以后再度回升至中性,- 胃排空延迟易使药物到达肠道的时间较长,- 胃食道反流,肌肉注射：吸收取决于局部血液灌注和药物沉积面积,- 肌肉组织少、局部血液灌注不足,* 缺氧、低体温,(twn),或休克,- 可能进入皮下,- 硬结或脓肿、储库效应: 小早产儿,第四页，共三十七页。,吸收,(xshu),与给药途径密切相关,静脉注射,(jn mi zh sh),：早产儿和新生儿最理想的给药途径,应注意：,- 最好用微量泵。,- 用脐血管要小心，,脐静脉、脐动脉给药,有分别引起肝坏死、,肢体或肾坏死的危险,第五页，共三十七页。,新生儿抗菌药物分布,(fnb),特点,新生儿体液占体重的比例高80%（1岁70%，成人60%）,- 水溶性药物在细胞外液中容易稀释,血浆白蛋白因素：,- 联结力低：血浆白蛋白不足,(bz),，且以胎儿白蛋白为主,- 游离药浓度增加：药性增强易中毒、半衰期缩短,- 影响联结：,* 高胆红素，低血pH值，降低联结，易药物中毒,* 受体竞争：机阴离子药（磺胺类等）:游离胆红素,核黄疸,第六页，共三十七页。,新生儿抗菌药物,(yow),代谢特点,肝脏,- 孕29w，肝脏代谢酶的活性只有成人的36%，,- 葡萄糖醛酸转移酶等活性低,约1周内,* 氯霉素的“灰婴综合征”,- 出生1周后，葡萄糖醛酸转移酶等活性逐渐达成人水平,- 酶诱导剂的应用,(yngyng),- 某些药物用常见剂量，药效可能降低,第七页，共三十七页。,主要,(zhyo),从肾脏，其次从肠道、胆道和肺排出,肾小球和肾小管,:,- 肾血流量及肾小球滤过,(l u),率均不足成人的40%,早产儿更低,- 1w后肾小球滤过率增加，但球管不平衡,且持续几个月,抗菌药物在体内蓄积中毒,日龄越小，出生体重越轻，药物半衰期越长,例如：,新生儿抗菌药物排泄,(pixi),特点,第八页，共三十七页。,新生儿抗菌药物排泄,(pixi),特点,青霉素G半衰期在1周内新生儿：长达3.2h(14d则1.4h),氯霉素在新生儿半衰期长达250h（成人仅1.5h）,40%,最高的细菌清除率,- 半衰期一般1,2h,就必须q6,8h使用,- 头胞曲松半衰期6,9h, 即可qd,病理情况的影响：,缺氧、低血压,肾血流减少,减少剂量、延长间隔时间,时间,血药浓度,MIC,半衰期,再次给药,第九页，共三十七页。,血药浓度监测,(jin c),新生儿的药理学复杂,NICU广泛应用新药，极低体重儿已能成活，但缺乏这类人群的常见药代动力学资料,新生儿的药物毒性反应高(24%)儿童,(r tng),及成人为 6%,17%。,新生儿需监测的抗菌药物：,- 氨基糖苷类,- 万古霉素,第十页，共三十七页。,新生儿抗,菌,菌药物,(yow),预防用药,与,与经验性,用,用药,不延误最,佳,佳的治疗,时,时机,在孕周小,于,于33周,的,的早产儿,中,中有超过90%的,患,患儿在暖,箱,箱中曾接,受,受,(jishu),过多种抗,菌,菌药物的,治,治疗,Clark RH. Pediatrics2006,117:1979-1987,感染发生,率,率与孕周,及,及出生体,重,重呈负相,关,关，BW24h,头,头孢噻肟+丁胺卡,那,那,- 疗程:没有,感,感染仅接,受,受2天最,大,大剂量的,抗,抗生素,有明确,(mngqu),早发感染,，,，临床表,现,现明显好,转,转及CRP恢复正,常,常,脓毒血,症,症至少使,用,用1周,G-杆,菌,菌脑膜炎,至,至少使用3周,第十五页,，,，共三十,七,七页。,晚期新生,儿,儿抗菌药,物,物,(yow),经验性应,用,用,生后2-4周的新,生,生儿,系统感染(如败血,症,症)，肺,炎,炎、脑膜,炎,炎、尿路,感,感染及浅,表,表皮肤感,染,染,病,原,原,体,体,常,常,常,常,来,来,自,自,外,外,界,界,环,环,境,境,，,，,皮,皮,肤,肤,(p,f,),、,呼,呼,吸,吸,道,道,、,、,胃,胃,肠,肠,道,道,、,、,泌,泌,尿,尿,道,道,等,等,定,定,植,植,菌,菌,的,的,侵,侵,入,入,VLBW,晚,晚,发,发,败,败,血,血,症,症,中,中,，,，G+,菌,菌70.2%,且,且CoNS47.9%,国,内,内,新,新,生,生,儿,儿,败,败,血,血,症,症G+,占,占87.8%-89.2%,，,，,其,其,中,中,表,表,葡,葡,菌,菌,占,占50%,药,敏,敏,：,：,-,金,金,葡,葡,菌,菌,、,、,表,表,葡,葡,菌,菌,均,均,对,对,多,多,种,种,抗,抗,生,生,素,素,耐,耐,药,药,，,，,对,对,青,青,霉,霉,素,素,耐,耐,药,药,率,率100%,，,，,对,对,苯,唑,唑,西,西,林,林,及,及,红,红,霉,霉,素,素,的,的,耐,耐,药,药,率,率,达,达60%,以,以,上,上,，,，,万,万,古,古,霉,霉,素,素,敏,敏,感,感,率,率100%,-G-,菌,菌,对,对,氨,氨,苄,苄,西,西,林,林,耐,耐,药,药,率,率,近,近100%,，,，,哌,哌,拉,拉,西,西,林,林/,他,他,唑,唑,巴,巴,坦,坦,敏,敏,感,感,性,性,高,高,达,达,92.3%,，,，,对,对,泰,泰,能,能96.2%,。,。,万,古,古,霉,霉,素,素,不,不,作,作,为,为,首,首,选,选,，,，,常,常,选,选,第,第,三,三,代,代,头,头,孢,孢,菌,菌,素,素,第,十,十,六,六,页,页,，,，,共,共,三,三,十,十,七,七,页,页,。,。,第,十,十,七,七,页,页,，,，,共,共,三,三,十,十,七,七,页,页,。,。,抗,菌,菌,药,药,物,物,(y,ow,),的,耐,耐,药,药,问,问,题,题,氨,苄,苄,西,西,林,林,：,：,-Hyde,等,等:6,天,天,早,早,产,产,儿,儿,血,血,或,或,脑,脑,脊,脊,液,液,中,中,分,分,离,离,的,的,大,肠,肠,埃,埃,希,希,菌,菌，,耐,耐,药,药,率,率,从,从1998,年,年,的,的29%,上,上,升,升,到,到2000,年,年,的,的84%,- 美,国,国96,例,例新生,儿,儿败血,症,症中已,有,有45%对氨,苄,苄西林,耐,耐药,- 早,产,产儿比,足,足月儿,耐,耐药率,高,高近2,倍,倍（50.1%比26.11%）,- 故,不,不太适,合,合用于,早,早产儿,首,首选抗,生,生素,青霉素,：,：,- 西,方,方国家,早,早产儿,感,感染首,选,选,- GBS在,早,早产儿,感,感染相,当,当普遍,(pbin),- 我,国,国GBS对早,产,产儿的,感,感染尚,不,不普遍,存,存在,- 也,不,不宜用,作,作为早,产,产儿首,选,选抗生,素,素,第十八,页,页，共,三,三十七,页,页。,特殊抗,菌,菌药物,在,在新生,儿,儿中应,用,用,(yngy,ng),的争议,早产儿,预防性,使,使用,- 非,常,常普遍,，,，抗菌,药,药物的,高,高选择,性,性压力,- 给,当,当事早,产,产儿治,疗,疗带来,困,困难,- 也,给,给整个,微,微生态,环,环境制,造,造成更,多,多的耐,药,药菌株,喹诺,酮,酮类,-,环,环丙,沙,沙星,敏,敏感,率,率95.2%,，,，诺,氟,氟沙,星,星78.8%,-,普,普遍,担,担心,其,其对,软,软骨,发,发育,的,的损,害,害,-,荷,荷兰,对,对28例,早,早产,或,或低,体,体重,儿,儿用,环,环丙,沙,沙星,后,后随,访,访,(suf,n,),3年,，,，抗,生,生素,耐,耐药,菌,菌株,的感,染,染有,效,效且,没,没有,严,严重,的,的副,作,作用,-,环,环丙,沙,沙星,对,对于,实,实验,动,动物,可,可引,起,起软,骨,骨损,害,害，,但,但在,儿,儿童,中,中罕,见,见,-7例,早,早产,儿,儿氟,喹,喹诺,酮,酮治,疗,疗后,随,随访,，,，在,生,生长,发,发育,方,方面,较,较对,照,照组,没,没有,差,差异,在其,他,他抗,生,生素,治,治疗,无,无效,又,又有,药,药敏,结,结果,的,的细,菌,菌感,染,染的,早,早产,儿,儿,仍可,选,选用,该,该类,药,药物,第十,九,九页,，,，共,三,三十,七,七页,。,。,新生,儿,儿败,血,血症,的,的抗,菌,菌药,物,物,(y,ow),应用,用药,原,原则,：,：,(1)临,床,床诊,断,断败,血,血症,，,，在,使,使用,抗,抗生,素,素前,收,收集,各,各种,标,标,本，,不,不需,等,等细,菌,菌学,结,结果,即,即应,及,及时,使,使用,抗,抗生,素,素,(2),根,根据,病,病原,菌,菌可,能,能来,源,源初,步,步判,断,断病,原,原菌,种,种，,未,未明,确前,可,可选,择,择既,针,针对G+,菌,菌又,针,针对G-,菌,菌的,抗,抗生,素,素,可,可,先用,两,两种,抗,抗生,素,素,掌,掌握,不,不同,地,地区,、,、不,同,同时,期,期有,不,不,同优,势,势致,病,病菌,及,及耐,药,药谱,经,验,验性,地,地选,用,用抗,生,生素,(3),一,一旦,出,出药,敏,敏结,果,果，,应,应作,相,相应,调,调整,，,，尽,量,量选,用,用一,种针,对,对性,强,强的,抗,抗生,素,素；,如,如临,床,床疗,效,效好,，,，虽,药,药敏,结,结,果不,敏,敏感,，,，亦,可,可暂,不,不换,药,药,(4),一,一般,(y,b,n),采用,静,静脉,注,注射,，,，疗,程,程10-14d。GBS及G-,菌,菌,所致化脓,性,性脑膜炎(简称化,脑,脑)疗程1421d。,第二十页,，,，共三十,七,七页。,新生儿败,血,血症的抗,菌,菌药物,(yow),应用,(1)青,霉,霉素与青,霉,霉素类：链球菌属,（包括GBS、肺,炎,炎链球菌,、,、D组链,球,球菌如粪,链,链球菌等),首选青霉素G,对,葡萄球菌,属,属,包括金黄,色,色葡萄球,菌,菌和CoNS，青,霉,霉素普遍,耐,耐药，宜,用,用耐酶青霉,素,素,如苯唑西,林,林、氯唑,西,西林(邻,氯,氯青霉素)等,(2)第1、2代,头,头孢菌素,：,：头孢唑,啉,啉为第1,代,代中较好,的,的,主要,针,针对G+,菌,菌，对G-菌有部,分,分作用，,但,但不易进,入,入,(jnr),脑脊液；,头,头孢拉定,对,对G+和G-球菌,作,作用好，,对,对G-杆,菌,菌作用较,弱,弱。第2,代,代中常用,头,头孢呋辛,，,，对G+,菌,菌比第1,代,代稍弱，,但,但对G-,及,及内酰,胺,胺酶稳定,性,性强，故,对,对G-菌,更,更有效。,(3)万,古,古霉素：,作,作为二线,，,，主要针,对,对耐甲氧,西,西林葡萄,球,球菌（MRS）,主要,(zhyo),针对G+,菌,菌:,第二十一,页,页，共三,十,十七页。,新生儿败,血,血症的抗,菌,菌药物,(yow),应用,(1),第3代头,孢,孢菌素：,对肠道杆,菌,菌有效,极,极易进入,(jnr),脑脊液,常,常用于G-菌败血,症,症和化脑,但不宜,单,单用,因,为,为对金葡,菌,菌、李斯,特,特菌作用,较,较弱，对,肠,肠球菌完,全,全耐药。,常用：,头孢噻肟,头孢哌酮(先锋必,仅该药不,太,太易进入,脑,脑脊液),头孢他啶(复达欣,常用于,绿,绿脓杆菌,败,败血症并,发,发化脑,头孢曲松(可作为,化,化脑的首,选,选抗生素,但新生,儿,儿黄疸,时慎用),主要,(zhyo),针对G-,菌,菌,第二十二,页,页，共三,十,十七页。,新生儿败,血,血症的抗,菌,菌药物,(yow),应用,（2）哌,拉,拉西林(,氧,氧哌嗪青,霉,霉素):,对,对G-菌,及,及GBS,均,均敏感,(m,ng,n),，,易,易,进,进,入,入,脑,脑,脊,脊,液,液,。,。,（3,）,）,氨,氨,基,基,糖,糖,苷,苷,类,类,：,：,主,主,要,要,针,针,对,对G-,菌,菌,，,，,对,对,葡,葡,萄,萄,球,球,菌,菌,灭,灭,菌,菌,作,作,用,用,亦,亦,较,较,好,好,，,，,但,但,进,进,入,入,脑,脑,脊,脊,液,液,较,较,差,差,阿,米,米,卡,卡,星,星(,丁,丁,胺,胺,卡,卡,那,那,霉,霉,素,素),，,因,因,对,对,新,新,生,生,儿,儿,易,易,造,造,成,成,耳,耳,毒,毒,性,性,肾,肾,毒,毒,性,性,，,，,如,如,有,有,药,药,敏,敏,试,试,验,验,的,的,依,依,据,据,且,且,有,有,条,条,件,件,监,监,测,测,其,其,血,血,药,药,浓,浓,度,度,的,的,单,单,位,位,可,可,以,以,慎,慎,用,用,，,，,不,不,作,作,为,为,首,首,选,选,，,，,并,并,注,注,意,意,临,临,床,床,监,监,护,护,。,。,奈替米星,，耳肾毒性,较,较小。,（4）氨曲,南,南：为单环,内酰胺类,抗,抗生素，对G-菌的作,用,用强，-,内,内酰胺酶稳,定,定，不良反,应,应少,主要,(zhy,o),针对G-菌:,针对厌氧菌:,用甲硝唑（,灭,灭滴灵）,第二十三页,，,，共三十七,页,页。,新生儿败血,症,症的抗菌药,物,物,(yow,),应用,(1)亚胺,培,培南+西司,他,他丁(泰能):为新型,内酰胺类,抗,抗生素(碳,青,青霉烯类),对绝大多,数,数,G+,及G-需氧和,厌氧菌,有强大杀菌,作,作用,常作,为,为第二、三,线,线抗生素。,但不易通过,血,血脑屏障，,且,且有引起,(ynq,),惊厥的副作,用,用,，故不推荐,用,用于化脓性,脑,脑膜炎。,(2)帕尼,培,培南+倍他,米,米隆(克倍,宁,宁):为另,一,一种新型碳,青,青霉烯类抗,生,生素，抗菌,谱,谱与泰能相,同,同。,(3)美洛,培,培南(美平):引起惊,厥,厥的副作用,较,较泰能发生,低,低,(4)头孢,吡,吡肟(马斯,平,平):为第,四,四代头孢菌,素,素，抗菌谱,广,广, 对G+及G-,均,均敏感性，,对,对内酰胺,酶,酶稳定，且,不,不易发生耐,药,药基因突变,，,，但对MRS不敏感,其他,(qt),广谱抗生素,第二十四页,，,，共三十七,页,页。,表 新,生,生儿败血症,常,常用,(chn, yn,),抗菌药物、,用,用法(mg/kg)及,间,间隔时间,抗生素,2000g,0,4w,0,7d,7d,0,7d,7d,青霉素*,2.5,5,万U,q12h,2.5,5,万U,12h,5,7.5,万U,q8h,2.5,5,万U,q8h,2.5,5,万U,q6h,苯唑西林*,25 q12h,25 q12h,25,50 q8h,25,50 q8h,25,50 q6h,万古霉素*,15 qd,10 q12h,15 q12h,15 q12h,15 q8h,阿米卡星,7.5 qd,7.5 qd,10 qd,10 qd,7.5 q12h,注: *并,发,发化脓性脑,膜,膜炎时剂量,加,加倍,(jibi),。*用药3d应监,测,测血药浓度,最佳峰浓,度20-32ug/ml,谷浓度3d,应,应监测血药,浓,浓度,最佳,峰,峰,浓度6-8ug/ml,谷浓度95%,氨苄西林+舒巴坦80%,阿莫西林+克拉维,酸,酸约60%,头孢克罗90%,以上这几,种,种药除了,杀,杀菌效果,外,外，还有,较,较高的口,服,服生物利,用,用度，故,成,成为较常,选,选择,(xunz),的用于序,贯,贯疗法的,药,药物，也,可,可用于新,生,生儿，但,必,必须避免,口,口服含钙,和,和镁制剂,，,，因为会,干,干扰喹诺,酮,酮类等药,的,的吸收,第三十三,页,页，共三,十,十七页。,考虑,(kol),序贯疗法,选,选择抗生,素,素,不适合序,贯,贯疗法:,完全禁,食,食需要胃,肠,肠道休息,的,的婴儿；,有影响,胃,胃肠道吸,收,收的因素,(yns),如严重恶,心,心、呕吐,、,、持续鼻,胃,胃管引流,、,、吸收不,良,良综合征,、,、短肠综,合,合征等,病情严,重,重如白细,胞,胞太低、,化,化脓性脑,膜,膜炎、脑,脓,脓肿、骨,髓,髓炎、感,染,染性休克,及,及心内膜,炎,炎等；,极低体,重,重儿；,多重耐,药,药菌如MRS感染,早期新,生,生儿,第三十四,页,页，共三,十,十七页。,新生儿抗,菌,菌药物的,序,序贯疗法,，,，在治疗,效,效果、药,物,物经济学,等,等方面都,显,显示出其,广,广阔的应,用,用前景，,随,随着更多,的,的新的高,效,效口服药,物,物不断研,制,制成功并,投,投入临床,应,应用，,现在已是,口,口服抗生,素,素治疗的,时,时代。然而这,方,方面的文,献,献尚少，,特,特别缺乏,循,循证医学,方,方面的依,据,据，需要,我,我们,(wmen),广大新生,儿,儿医学工,作,作者共同,努,努力,。,第三十五,页,页，共三,十,十七页。,thanks!,第三十六,页,页，共三,十,十七页。,内容,(nirng),总结,新生儿抗,菌,菌药物应,用,用的相关,问,问题。脐,静,静脉、脐,动,动脉给药,。,。- 联,结,结力低：,血,血浆白蛋,白,白不足，,且,且以胎儿,白,白蛋白为,主,主。主要,从,从肾脏，,其,其次从肠,道,道、胆道,和,和肺排出,。,。青霉素G半衰期,在,在1周内,新,新生儿：,长,长达3.2h(14d则1.4h)。1w的,新,新生儿尤,其,其早产儿q12h,给,给药,1w后改q8h.。,减,减少真菌,定,定植可防,止,止侵入性,真,真菌感染,。,。国内新,生,生儿败血,症,症G+占87.8%-89.2%，,其,其中,(qzhng),表葡菌占50%。,先,先用两种,抗,抗生素,掌,掌握不同,地,地区、不,同,同时期有,不,不,第三十七,页,页，共三,十,十七页。,