调血脂药与抗动脉粥样硬化药课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二十七章 调血脂药与 抗动脉粥样硬化药,Lipid-modulating and,Antiatherosclerotic,Drugs,中国药科大学中药药理教研室 陈刚领,大 纲 要 求,1,、掌握：,调血脂药物的分类及代表药，,HMG,CoA,还原酶抑制剂、考来烯胺、普罗布考的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。,2,、熟悉：,烟酸，多烯脂肪酸类，苯氧酸类，抗氧化剂抗动脉硬化作用。,3,、了解：,血脂及动脉硬化的关系，保护动脉内皮药硫酸多糖类的药理作用。,2,讲 授 目 录,概述,第一节,调血脂药,第二节,抗氧化剂,第三节,多烯脂肪酸,第四节,粘多糖和多糖类,复习题,3,动脉粥样硬化是西方发达国家的主要死亡原因。随着我国人民生活水平提高和饮食习惯改变，该病也成为我国主要死亡原因。动脉粥样硬化始发儿童时期而持续进展，通常在中年或者中老年出现症状。,概 述,4,概 述,脂蛋白系统,血脂即血浆中所含的,脂类,。,脂蛋白,乳糜微粒（,CM,）,极低度脂蛋白（,VLDL,）,中密度脂蛋白（,IDL,）,低密度脂蛋白（,LDL,）,高密度脂蛋白（,HDL,),5,血浆中所含的脂类,胆固醇（,Ch,）,胆固醇酯（,CE,）,三酰甘油（,TG,）,磷脂（,PL,）,载,脂蛋白（,apo,）,脂蛋白系统（,LPs,）,血浆,总胆固醇,TC,概 述,6,脂蛋白（,lipoprotein,LP,）,概 述,血脂,（,CH,）,（,PL,）,溶于血浆运输,（胆固醇酯（,CE),7,极低密度脂蛋白（,VLDL,）,低密度脂蛋白（,LDL,）,中间密度脂蛋白（,IDL,）,浓度正常浓度,高密度脂蛋白（,HDL,）浓度,正常,血脂代谢紊乱,概 述,8,概 述,9,第一节 调血脂药,一 降低,TC,和,LDL,的药物,（一）他汀类,羟甲基戊二酸甲酰辅酶,A,（,3-h,y,droxy-3-,methylglutaryl,CoA,，,HMG-,CoA,）还原酶抑制剂,洛伐他汀（,lovastatin,）,辛伐他汀（,simvastatin,）,lovastatin,的甲基化衍生物,普伐他汀（,pravastatin,）美伐他汀的活性代谢产物,氟伐他汀（,fluvastatin,）,阿伐他汀（,atorvastatin,）,10,一 降低,TC,和,LDL,的药物,HMG-,CoA,还原酶是合成胆固醇的限速酶,；,他汀类化学结构中开环羟基酸部分与,HMG-,CoA,的化学结构十分类似；,因此，可于胆固醇合成的早期阶段，竞争性地抑制,HMG-,CoA,还原酶；抑制肝细胞合成胆固醇，使胆固醇含量减少。,第一节 调血脂药,11,【,药理作用,】,一）他汀类,1,调血脂作用及作用机制,2,非调血脂作用,他汀类有明显的调血脂作用,对,LDL,C,的降低作用最强，,TC,次之,降,TG,作用很弱,调血脂作用呈剂量依赖性，用药,2,周出现明显疗效，,4,6,周达高峰,HDL,C,略有升高。,1,改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性,2,抑制血管平滑肌细胞（,VSMCs,）,的增殖和迁移，促进,VSMCs,凋亡,3,减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小,4,降低血浆,C,反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应,5,抑制单核细胞,-,巨噬细胞的黏附和分泌功能,6,抑制血小板聚集和提高纤溶活性等,第一节 调血脂药,降低,TC,和,LDL,的药物,12,第一节 调血脂药,降低,TC,和,LDL,的药物,13,【,临床应用,】,1,主要用于杂合子家族性和非家族性,a,、,b,和,型高脂蛋白血症,3,也可用于,型糖尿病和肾病综合征引起的高,Ch,血症,2,对于病情较严重者可与胆汁酸结合树脂合用。,一）他汀类,第一节 调血脂药,降低,TC,和,LDL,的药物,14,【,不良反应及注意事项,】,1,）较少而轻，大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛等暂时性反应。,2,）转氨酶升高、肌酸磷酸激酶（,CPK,） 升高。,3,） 偶有横纹肌溶解症，与苯氧酸类如吉非贝齐、烟酸类、红霉素、环孢素合用可加重，应引起重视,4,）孕妇及有活动性肝病（或转氨酶持续升高）者禁用,一）他汀类,第一节 调血脂药,降低,TC,和,LDL,的药物,15,二） 胆汁酸结合树脂,考来烯胺（消胆胺，,cholestyramine,）,考来替泊（降胆宁，,colestipol,）,此类药物进人肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消耗,Ch,，使血浆,TC,和,LDL-C,水平降低。,其强度与剂量有关，,apo,B,也相应降低，但,HDL,几无改变。,对,TG,和,VLDL,的影响较小。,第一节 调血脂药,降低,TC,和,LDL,的药物,16,CH,吸收,肝,CH,CH,转化成胆汁酸,【,作用机制,】,CH,7-,-,羟化酶,肝,.,胆汁酸,肠道,胆汁酸重吸收,考来烯胺,胆汁酸,肠道,络合物,排出体外,7-,-,羟化酶活性,肠胆汁酸,重吸收,第一节 调血脂药,降低,TC,和,LDL,的药物,胆汁酸结合树脂,17,肝,CH,与,HMG,CoA,还原酶抑,制剂合用 ，,降脂作用增强,肝细胞表面,LDL,受体,LDL,向肝中转移,LDL,清除,LDL-C,、,TC,HMG,CoA,还原酶活性,肝合成,CH,第一节 调血脂药,降低,TC,和,LDL,的药物,胆汁酸结合树脂,18,【,临床应用,】,适用于,a,及,b,及家族性杂合子高脂蛋白血症,对纯合子家族性高,Ch,血症无效,对,b,型高脂蛋白血症者，应与降,TG,和,VLDL,的药物配合应用。,二） 胆汁酸结合树脂,第一节 调血脂药,降低,TC,和,LDL,的药物,胆汁酸结合树脂,19,【,不良反应,】,少数人用后可能有便秘、腹胀、暧气和食欲减退等，一般在两周后可消失，若便秘过久，应停药。,偶可出现短时的转氨酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等,可干扰脂溶性维生素吸收。,二） 胆汁酸结合树脂,第一节 调血脂药,降低,TC,和,LDL,的药物,胆汁酸结合树脂,20,三） 酰基辅酶,A,胆固醇酰基转移酶抑制药,甲亚油酰胺（,melinamide,）,抑制酰基辅酶,A,胆固醇酰基转移酶（,acyl,-coenzyme A cholesterol,acyltransferase, ACAT),阻滞细胞内胆固醇向胆固醇酯的转化，减少外源性胆固醇的吸收，阻滞胆固醇在肝形成,VLDL,，并且阻滞外周组织胆固醇酯的蓄积和泡沫细胞的形成，有利于胆固醇的逆化转运，使血浆及组织胆固醇降低。适用于,型高脂蛋白血症。,第一节 调血脂药,21,二、降低,TG,及,VLDL,的药物,(,一,),贝特类,【,药理作用,】,贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。,能降低血浆,TG,、,VLDL,C,、,TC,、,LDL,C,；能升高,HDL,C,。,但是各种贝特类的作用强度不同，吉非罗齐、非诺贝特和苯扎贝特较强,非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等，共同发挥抗动脉粥样硬化的效应。,第一节 调血脂药,22,（一）贝特类,【,作用机制,】,第一节 调血脂药,二、降低,TG,及,VLDL,的药物,1,）抑制乙酰辅酶,A,羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝合成,TG,及,VLDL,2,） 增强,LPL,活化，加速,CM,和,VLDL,的分解代谢,3,） 增加,HDL,的合成，减慢,HDL,的清除，促进胆固醇逆化转运,4,） 促进,LDL,颗粒的清除。研究发现非诺贝特能激活类固醇激素受体类的核受体,-,过氧化物酶体增殖激活受体,（,peroxisome,proliferator,activated receptor-, PPAR-,），调节,LPL,、,apoC,、,apoAI,等基因的表达，降低,apo,C,转录、增加,LPL,和,apoAI,的生成。,23,一）贝特类,【,临床应用,】,用于原发性高,TG,血症,对,III,型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症有较好的疗效,亦可用于,型糖尿病的高脂蛋白血症,第一节 调血脂药,二、降低,TG,及,VLDL,的药物,24,一）贝特类,【,不良反应,】,主要为消化道反应，如食欲不振、恶心、腹胀等其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。,偶有肌痛、尿素氮加、转氨酶升高，停药后可恢复。患肝胆疾病、孕妇、儿童及肾功不全者禁用。,贝特类,增强口服抗凝药的抗凝活性。与他汀类药合应用，可能增加肌病的发生。,第一节 调血脂药,二、降低,TG,及,VLDL,的药物,25,二）烟酸（,nicotinic acid,）,【,药理作用,】,降低血浆,TG,和,VLDL,，降低,LP,（,a,）,【,作用机制,】,烟酸降低细胞,cAMP,的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪组织中的,TG,不易分解出,FFA,肝合成,TG,的原料不足,，减少,VLDL,的合成和释放，使,LDL,来源减少。烟酸还抑制,TXA,2,的 生成，增加,PGI,2,的生成，发挥抑制血小板聚集 和扩张血管的作用。,第一节 调血脂药,二、降低,TG,及,VLDL,的药物,26,二）烟酸（,nicotinic acid,）,【,药理作用,】,烟酸为维生素,B,族之一，大剂量烟酸能降低血清,TG,，预防实验性动脉粥样硬化，并证明其抗动脉粥样硬化作用与在体内转化烟酚胺的作用无关；,烟酸降低血浆,TG,和,VLDL,，服后,1,4h,生效。,降低,LDL,作用慢而弱，用药,5,7,日生效，,3,5,周达,Emax,与胆汁酸结合树脂伍用，作用增强，,升高血浆,HDL,最近认为烟酸是少有的降低,LP(a,),的药物,第一节 调血脂药,二、降低,TG,及,VLDL,的药物,27,二）烟酸（,nicotinic acid,）,【,临床应用,】,广谱调血脂药，对,b,和,型最,好。适用于混合型高脂血症、高,TG,血症、低,HDL,血症及高,LP,（,a,）血症。,【,不良反应及注意事项,】,皮肤潮红及瘙痒，刺,激胃黏膜，加重或引起消化道溃疡，偶有肝功,异常血尿酸增多、糖耐量降低等。溃疡病、糖,尿病及肝功异常者禁用。,第一节 调血脂药,二、降低,TG,及,VLDL,的药物,28,阿西莫司（,acipimox,）,作用类似烟酸，可使血浆,TG,明显降低，,HDL,升高除用于,b,、,和,型高脂血症外，也适用高,LP,（,a,）血症及,2,型糖尿病伴有高脂血症患者。,第一节 调血脂药,二、降低,TG,及,VLDL,的药物,29,三、降低,Lp,（,a,）的药物,脂蛋白（,a,）（,Lp,（,a,） 是血浆中一种特殊的脂蛋白，其理化性质和组成与,LDL,有很大的共同性。,流行病学调查证明，血浆,LP,（,a,）升高是动脉粥样硬化的独立危险因素，也是,PTCA,后再狭窄的危险因素。,降低血浆,LP,（,a,）水平，已经成为防治,AS,研究的热点。,第一节 调血脂药,30,第一节 调血脂药,降低,Lp,（,a,）的药物,31,第二节 抗氧化剂,氧自由基（,oxygen free radical,）在动脉粥样硬化的发,生和发展中发挥重要作用。,1,）氧自由基可使血管内皮损伤；已经证明,Ox-LDL,影响动,脉粥样硬化病变发生和发展的多个过程，,2,）,LP,（,a,）和,VLDL,也可被氧化增强致动脉粥样硬化作,用；,3,）具抗动脉粥样硬化效应的,HDL,也可被氧化，转化为致,动脉粥样硬化因素。,因此，防止氧自由基脂蛋白的氧化修饰，已成为阻止动脉粥样硬化发生和发展的重要措施。,32,第二节 抗氧化剂,33,第二节 抗氧化剂,普罗布考（丙丁酚，,probucol,）,【,药理作用,】,为疏水性抗氧化剂，抗氧化作用强（为维生素,E,的,5-6,倍），进人体内分布于各脂蛋白，本身被氧化为普罗布考自由基，阻断脂质过氧化，减少脂质过氧化物的产生，减缓动脉粥样硬化病变的一系列过程。,能抑制,HMG,COA,还原酶，使,Ch,合成减少,并能增加,LDL,的清除，血浆,LDL,C,水平降低,，,HDL-C,降低,30%,，,.,对,VLDL,、,TG,影响较少,提高,HDL,数量和活性，增加,HDL,的转运效率，使,Ch,逆转运清除加快。,第二节 抗氧化剂,34,第二节 抗氧化剂,【,作用机制,】,普罗布考的抗动脉粥样硬化作用可能是抗氧化和调血脂作用的综合结果。,1,抗氧化作用,2,调血脂作用,3,对动脉粥样硬化病变的影响,【,临床应用,】,用于各型高,Ch,血症,对继发于肾病综合征或糖尿病的,型脂蛋白血症也有,效。,有报道普罗布考可预防,PTCA,后的再狭窄。,抑制,OX,LDL,的生成及其引起的一系列病变过程,可降低冠心病发病率,可使动脉粥样硬化病变停止发展或消退,可缓解心绞痛,改善缺血性心电图,第二节 抗氧化剂,35,第三节 多烯脂肪酸,多烯脂肪酸类（,Polyenoic,fatty,acids,）又称多不饱和脂肪酸类（,PUFAs,）。,36,第三节 多烯脂肪酸,n,3,型多烯脂肪酸,二十碳五烯酸（,eicosapentaenoic,acid,，,EPA,）,二十二碳六烯酸（,docosahe,。,enolc,acid, DHA,）,1,调血脂作用,降低,TG,及,VLDL,TG,的作用较强，,升高,HDL,C,，明显升高,HDL,2,，,apo,A,apo,A,比值明显加大。,DHA,能降低,TC,和,LDL,C,，而,EPA,作用弱,37,n,3,型多烯脂肪酸,2,非调血脂作用,抗血小板聚集、抗血栓形成和扩张血管的作用,抑制,VSMCS,的增殖和迁移,增加红细胞的可塑性，改善微循环,对动脉粥样硬化早期的白细胞一内皮细胞炎性反应的多种细胞因子表达呈明显的抑制作用。,第三节 多烯脂肪酸,38,n,3,型多烯脂肪酸,【,临床应用,】,适用于高,TG,性高脂血症。对心肌梗死患者的预后有明显改善,亦可用于糖尿病并发高脂血症等。,第三节 多烯脂肪酸,39,第四节 粘多糖和多糖类,肝素、低分子量肝素,天然类肝素（硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、,硫酸软骨素、冠心舒）,40,第四节 粘多糖和多糖类,【,作用,】,1,调血脂。,2,保护动脉内皮。,3,WBC,黏附及迁移。,4,VSMCs,增殖和迁移。,5,抗血栓形成,第四节 粘多糖和多糖类,41,思 考 题,、叙述他汀类的作用机制及应用。,、试述调血脂药的分类及代表药。,42,HMG-,CoA,还原酶,Ch,合成,肝中,LDL,受体表达,肝中,Apo B-100,合成,LDL IDL,清除,VLDL,合成,一）他汀类,第一节 调血脂药,43,【,作用机制,】,升高,HDL,是由于使,TG,浓度降低导致,HDL,分解代谢减少所致,有利于,Ch,的逆行转运,烟酸降低细胞,cAMP,的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪组织中的,TG,不易分解出,FFA,第一节 调血脂药,44,原发性高脂蛋白血症分为家族性（遗传性）和散发性,前者的家族成员可出现本病；后者无遗传因素,也无继发因素。家族性高脂蛋白血症可按脂蛋白代谢紊乱的主要环节划分。,45,与,CM,和,VLDL,代谢异常有关的病包括：家族性混合性高脂蛋白血症。一种常染色体显性遗传病。,60,岁前发生心肌梗死的病人约有,11,20,患此病。家族性高甘油三酯血症为较常见的常染色体显性遗传病,病人多肥胖，并发糖尿病和痛风的较多。家族性型高脂蛋白血症,(,宽,病,),。又称血,-,脂蛋白异常。十分少见,但易发生动脉硬化,apoE,缺乏为常染色体隐性遗传病。早期易发生冠心病，有结节渗出性黄瘤家族性,apoC,缺乏。为少见的常染色体隐性遗传病，易反复发生胰腺炎。家族性脂蛋白脂酶,(LPL),缺乏。为少见的常染色体隐性遗传病，儿童发病。家族性卵磷脂酰基转换酶,(LCAT),缺乏。为少见的常,染色体,隐性遗传病。病人有角膜混浊和贫血，易发生早期动脉硬化及肾功能衰竭。,46,与,LDL,代谢异常有关的病，有许多是因为,LDL,受体的遗传障碍造成,包括,:,家族性纯合子高胆固醇血症。造成动脉粥样硬化和黄瘤。家族性杂合子高胆固醇血症。单纯饮食治疗,TC,不能恢复正常，亲属中有高胆固醇血症或黄瘤,父母有早发心肌梗死史高,-,脂蛋白血症病人早期发生冠心病,血浆脂质及脂蛋白水平正常，但,LDL,中的主要载脂蛋白,apoB,升高以及,apoB,/LDL-L,比值升高。,47,与高密度脂蛋白缺乏有关的病包括,:,丹吉尔病,(,家族性高密度脂蛋白缺乏症,),。一种常染色体隐性遗传病。可能与,HDL,的主要载脂蛋白,A,结构异常、,apoA,和,apoA,分解代谢增加有关。,apoA,缺乏早期发生严重冠心病，有轻度角膜混浊，血浆,VLDL,减少，,LDL,正常。 其他的病包括,:-,脂蛋白缺乏症。一种少见的常染色体隐性遗传病。肠道脂肪及脂溶性维生素吸收不良，儿童患者可因此发生脊髓小脑共济失调和视网膜色素变性。高,-,脂蛋白血症。一种常染色体显性遗传病,此种人长寿。,48,