抗菌药-喹诺酮类总论课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二节 喹诺酮类抗菌药（,Quinolones,Antibacterial Agents）,一、喹诺酮类药物的发展,喹诺酮类抗菌药也称吡啶酮酸类抗菌药。,喹诺酮类抗菌药的开发始于,1962,年萘啶酸（,Nalidixic,Acid,）,的发现，研究认为这类药物的作用机理是抑制细菌的,DNA,合成，引起了人们对喹诺酮类抗菌药研究的重视。,第二节 喹诺酮类抗菌药,一、喹诺酮类药物的发展,1978,年诺氟沙星（,Norfloxacin,）,的问世，使得喹诺酮类抗菌药迅速发展。,喹诺酮类抗菌药抗菌谱广、活性强、毒性低。,目前喹诺酮类抗菌药已经成为仅次于头孢菌素的抗菌药物。,第十九章 抗菌药第二节 喹诺酮类抗菌药,一、喹诺酮类药物的发展,喹诺酮类抗菌药的发展，可分为三代。,第一代：,主要代表药物：萘啶酸和吡咯酸（,Priomidic,Acid）,萘啶酸,吡咯酸,第二十章 抗菌药第二节 喹诺酮类抗菌药,一、喹诺酮类药物的发展,抗菌谱：,第一代药物的抗菌谱窄，对大多数,G,-,起作用。与其他抗生素之间无交叉耐药性，,化学结构特征,:,氮杂萘核,-4-,酮,-3-,羧酸,药物动力学特征：,口服吸收好，易代谢失活，在泌尿道、胆道和肠道浓度高。,第二十章 抗菌药第二节 喹诺酮类抗菌药,一、喹诺酮类药物的发展,第二代代表药物,：西诺沙星（,Cinoxacin,）、,吡哌酸,(,Pipemidic,Acid),。,Cinoxacin,Pipemidic Acid,1,）抗菌谱：,对,G,-,起作用,对,G+,也有效,较第一代有明显的优点，对绿脓杆菌有抑菌活性，对萘啶酸和吡咯酸的耐药菌株有抑制作用。说明两代药物的交叉耐药作用不同。,2）分子结构：,7位引入了哌嗪环，与第一代药物不同，药理研究表明：7位哌嗪基团由于能和,DNA,促旋酶,B,亚基作用，使得喹诺酮类药物对,DNA,促旋酶的亲和力增强。,3,）药代动力学特点：,7-位哌嗪基存在使分子的碱性和水溶性增强,具有好的组织渗透性，在组织中的浓度高于血药浓度。,第三代药物：代表药物：,司氟沙星,sparfloxacin,环丙沙星,ciprofloxacin,氧氟沙星,ofloxacin,洛美沙星,lomefioxacin,培氟沙星,Pefloxacin,氟罗沙星,fleroxacin,妥氟沙星,tosufloxacin,左氧氟沙星,levofloxacin,第二十章 抗菌药第二节 喹诺酮类抗菌药,一、喹诺酮类药物的发展,抗菌谱：,广谱抗菌药，对,G,、,、,G,+,均有较强的活性。,结构特点：,6-位引入氟原子，7-位为哌嗪或其类似物、衍生物。,药物动力相：,组织和体液中分布较好,.,临床应用：,泌尿系统感染、呼吸道感染、胃肠道感染、皮肤感染、骨和关节感染、伤寒、败血症等,。,第二十章 抗菌药第二节 喹诺酮类抗菌药,一、喹诺酮类药物的发展,总之：第三代喹诺酮抗菌药疗效可与第三、四代头孢菌素媲美,.,这类药物的研究已成为抗感染药物中最活跃的研究领域之一。,诺氟沙星：,为喹啉衍生物，,6-位氟原子取代，7-位哌嗪基取代，抗菌谱广，对,G,-,、G,+,作用都很强，明显优于吡哌酸、萘啶酸，特别是对包括,绿脓杆菌在内的,G,-,作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强。,培氟沙星：,与诺氟沙星在结构上的差异仅仅是哌嗪环的4位,N,上,H,被甲基取代，,特点是体内吸收好，组织浓度高，特别是心肌组织的浓度比血药浓度高1-4倍。有望成为心内膜炎的有效治疗药物,环丙沙星：,与诺氟沙星在结构上的差异，,N1-,位的乙基代以环丙基。抗菌谱同诺氟沙星，但有效抑菌浓度低，疗效也由于同类药物以及头孢菌素类和氨基糖苷类抗生素。,氧氟沙星：,对包括葡萄球菌、化脓性链球菌的,G,+,抗菌活性较诺氟沙星强4-8倍。对肠杆菌属（,G,-,）,的抗菌活性与诺氟沙星相似，对绿脓杆菌（,G,-,）,的活性稍逊于诺氟沙星。,左氧氟沙星,：,氧氟沙星（消旋体）的左旋体，抗菌活性是氧氟沙星的,2,倍，是其右旋体的,8,倍比环丙沙星强，口服吸收完全，耐受性好，不良反应小。水溶性也是其右旋体的,8,倍，,妥舒沙星,：,是同类药物中对,G,+,作用最强的药物。,以上几种是临床主要应用的喹诺酮类药物。,第二十章 抗菌药第二节 喹诺酮类抗菌药,二、喹诺酮类药物的作用机理,喹诺酮类药物是,DNA,回旋酶（,gyrase,）和拓扑异构酶,（,Topoisomerase,） 的,抑制剂。,回旋酶,喹诺酮类药物对人体细胞拓扑异构酶影响较小,回旋酶,DNA,回旋酶,第二十章 抗菌药第二节 喹诺酮类抗菌药,三、构效关系,A,环时间抗菌作用必须的基本药效结构，,3-,羧基、,4,位羰基氧与,DNA,螺旋酶和拓扑异构酶,作用，是抗菌必须的活性基团。,B,环可以改变。,1、,N1,位取代基对抗菌活性有很大贡献。,N1,位取代基如是脂肪烃取代基时，以乙基或者与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基取代时抗菌活性最强。,N1,位取代基如是脂肪环烃取代基时，以环丙基的抗菌活性最强。,N1,位取代基也可是芳香烃取代，苯取代和乙基取代的作用相似，2，4-二氟苯基和4-羟基苯基的取代可扩大抗菌谱，增强对,G,+,的活性。,托氟沙星,1位和8位之间可成环，形成的,S,构型的异构体抗菌活性强。,3位的羧基和4位的氧为必要基团。,5位被氨基取代可使活性增加2-16倍,.,6位引入,F,原子有协同作用,.,7位侧链的引入可扩大活性和抗菌谱。对抗菌活性及抗菌谱贡献的大小以哌嗪基最好。,司氟沙星,氧氟沙星,第二十章 抗菌药第二节 喹诺酮类抗菌药,四、喹诺酮类药物的代谢,喹诺酮类药物动力学性能可以概括为：,口服吸收迅速；,尿中浓度远远大于几乎所有细菌病原体的,MIC,值；,血中消除半衰期长；,8-12,h,或更长间隔给药一次。,代谢差异较大。,代谢产物：,多数药物发生,3-,位羧基与葡萄糖醛酸的轭合活性降低,有的代谢主要发生在哌嗪环上：,4-,N,脱甲基化（培氟沙星）诺氟沙星活性代谢产物,4-,N,氧化形成,N,氧化物和哌嗪环开环（诺氟沙星、环西沙星），活性降低。,5-,C,羟化，继续氧化成羰基（环丙沙星、依诺沙星），活性降低,第二十章 抗菌药第二节 喹诺酮类抗菌药,五、代表药物,1、,诺氟沙星（,Norflixacin,）,化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-,二氢-,7-,（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸,1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline carboxylic acid,本品是最早应用于临床的第三代喹诺酮类药物，主要用于大肠杆菌、痢疾杆菌、沙门菌、产气杆菌、变形杆菌所致的尿道、胃肠道及盆腔的感染，亦可用于耳、鼻、喉及皮肤软组织的感染，不易产生耐药性，使用安全。,诺氟沙星等喹诺酮类药物结构中,3,，,4,为为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。,因此这类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用，同时老人和儿童也不宜多用。,第二十章 抗菌药第二节 喹诺酮类抗菌药,五、代表药物,诺氟沙星的合成：,用3-氯-4-氟苯胺（1）和乙氧甲烯基丙二酸二乙酯（2）在120-130缩合得缩合物（3）。,（3）在液体石蜡存在下150环合，得化合物（4）。,将（4）在,DMF,中用硫酸二乙酯进行,N-,乙基化反应，得化合物（5）。,（5）在2,mol/,LNaOH,下水解生成(6)。,（6）与哌嗪缩合而得诺氟沙星。,乙氧甲烯基丙酸二乙酯,3-氯-4-氟苯胺（1）,喹诺酮类药物总结与展望,历经,40,多年发展，氟喹诺酮类药物已成为临床上治疗感染性疾病的重要药物。但近,4-5,年细菌耐药性明显升高，尤其大肠杆菌。,分子结构特点,-8,位甲氧基,抗菌谱更广,显著增强革兰阳性菌抗菌活性，包括对,内酰胺类和大环内酯类的耐药菌,药代动力学明显改善,生物利用度高，半衰期长，组织浓度高,临床疗效显著,快速杀菌、症状缓解迅速,避免严重不良反应,无光毒性、无肝毒性、中枢神经系统副作用减少,药物相互作用减少,-,尤其与茶碱无相互作用,新喹诺酮的优势,习题,1、,磺胺类抗菌药及磺胺类增效剂（,TMP）,的作用机理是什么？,2、磺胺药物基本结构为何，写出磺胺甲噁唑的结构简式，指出复方新诺明的组成。,3、诺酮类抗菌药的基本结构为何，第三代喹诺酮类抗菌药的结构特点是什么，请写出1-2种氟喹诺酮类药物的中英文名称及结构式。,4、喹诺酮类药物的发展分为几代，各代的主要特点为何？,5、,喹诺酮类抗菌药的构效关系中，这类药物的必要基团是,A. 1,位,N,原子无取代（ ）,B. 5,位有氨基,（ ）,C. 3,位上有羧基和,4,位是羰基（ ）,D. 8,位,F,原子取代（ ）,E. 7,位无取代（ ）,6,、,甲氧苄啶,(,TMP),的作用机理为,A.,抑制二氢叶酸合成酶（ ）,B.,抑制二氢叶酸还原酶（ ）,C.,抗代谢作用,（ ）,D.,掺入,DNA,的合成（ ）,E.,抑制,-,内酰胺酶（ ）,