工艺用水系统验证的风险管理讲义

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,工艺用水系统,验证中的风险管理,徐影,内容,概述,系统设计中的,风,风险控制,系统安装的风,险,险控制,系统运行测试,中,中的风险控制,系统性能测试,中,中的风险控制,第一部分 概,述,述,内,容,工艺用水及其,质,质量风险,制药对工艺用,水,水系统的要,求,常见的制水系,统,统,验证的基本流,程,程,概述,对工艺用水系,统,统的要求,保证制药用水,系,系统生产出的,水,水在任何时候,是,是好的， 工,艺用水系统生,产,产质量的稳定,性,性和一致性是,药,药品生产关,注的重大问题,。,。,第九十七条,水,水处理设备及,其,其输送系统的,设,设计、安装、,运,运行和维,护应确保制药,用,用水达到设定,的,的质量标准。,水,水处理设备的,运,运行不得,超出其设计能,力,力。,-,新版,GMP,概述,对工艺用水系,统,统的要求：相,关,关文件,各国,GMPs,高纯水检查指,南,南,1993,年,FDA,发布,制药工程指南,第四卷：水和,蒸,蒸汽系统，,2001,年,ISPE,发布,概述,常见,的,的纯,化,化水,系,系统,呼吸,器,器,原水,WFI,储罐,UV,往使,用,用点,方,方向,回,水,水,总有,机,机碳,TOC,砂,滤,反渗,透,透、,EDI,絮凝,剂,剂,水箱,R3,巴氏,消,消毒,器,器,原,水,罐,炭,滤,软,水,器,中间,储罐,呼,吸,吸,过滤,器,器,保,安,滤,器,预处理系统,制备系统,分配系统,概述,常见的注射用水,系,系统,呼 吸,过滤器,多效蒸馏水机,温度,WFI,储罐,TOC,总有机碳,使用点,循环水,泵,泵,纯蒸汽,纯化水,制备系,统,统,分配系,统,统,概述,1,User RequirementsSpecification,用户需,求,求,Functional Specifications,功能设,计,计,DesignSpecifications,设计规,范,范（详,细,细设计,）,）,BuildSystem,构建体,系,系,（,DQ,、建造,）,）,PerformanceQualification,性能确,认,认,OperationalQualification,运行确,认,认,InstallationQualification,安装确,认,认,验证的,基,基本流,程,程,设,计,发,展,5,第二部,分,分 系,统,统设计,中,中的风,险,险控制,内,容,关于,URS,预处理,系,系统设,计,计风险,制备系,统,统设计,风,风险,循环系,统,统设计,风,风险,控制系,统,统设计,风,风险,工艺用,水,水系统,的,的,URS,用户需,求,求,User Requirement Specification,，简称,URS,描述在,满,满足相,关,关法规,及,及标准,的,的前提,下,下，用,户,户通过,设,设施,设备等,达,达到生,产,产、检,验,验或管,理,理的目,标,标所需,要,要的条,件,件的,成文文,件,件,设计和,验,验证将,围,围绕,URS,展开,工艺用,水,水系统,的,的,URS,用户需,求,求编制,关,关注的,风,风险点,：,：,建议采,取,取团队,合,合作的,方,方,法来完,成,成，避,免,免因一,人,人,或一个,部,部门的,知,知识和,经,经,验的不,足,足导致,内,内容不,完,完,善,需要尽,早,早确定,，,，尽量,避,避,免后期,的,的改动,Team work,团队合,作,作,QA,engineer,vendor,user,工艺用,水,水系统,的,的,URS,不完善,的,的需求,可,可能导,致,致系统,设,设计出,现,现偏差,或,或失败,当设计,失,失败的,时,时候。,。,。,QyD,质量源,于,于设计,！,！,预处理,系,系统设,计,计风险,设计依,据,据,需要重,点,点关注,原,原水水,质,质、工,艺,艺用水,水,水质；,原水水,质,质：季,节,节变化,可,可能影,响,响水质,，,，需要,提,提供一,年,年四,季的水,质,质检测,报,报告；,因环境,的,的污染,，,，建议,提,提供历,年,年的数,据,据，以,便,便更全,面,面的,掌握原水质,量,量变化的趋,势,势。,预处理系统,设,设计风险,多介质过滤,器,器,主要由不同,粒,粒径的石英,砂,砂等,(,如：锰砂、,多,多孔陶瓷,),材料,组成，通过,机,机械阻挠和,吸,吸附作用，,截,截留水中悬,浮,浮颗粒、,胶体、有机,物,物，降低原,水,水浊度对膜,系,系统的影响,；,；,预处理系统,设,设计风险,多介质过滤,器,器,风险点,1,：填料松紧,不,不适度，填,料,料过松导致,产,产生沟沉现,象,象，水未,被充分过滤,，,，过紧影响,流,流速；组装,时,时应注意松,紧,紧度；,风险点,2,：原水中含,有,有大量的悬,浮,浮物和胶体,，,，多介质过,滤,滤器的污,染负荷较大,，,，影响处理,效,效果,控制措施：,通,通过在进水,管,管道投加絮,凝,凝剂，采用,直,直流凝聚方,式,式（吸,附、中和、,表,表面接触）,，,，使水中大,部,部分悬浮物,和,和胶体变成,微,微絮体,在多介质滤,层,层中截留而,去,去除；,添加絮凝剂,需,需要注意原,水,水的,PH,值。多数的,絮,絮凝剂靠水,解,解产生胶体,起到絮凝作,用,用，,PH,值在,6.5-7.5,时，其溶解,度,度最小，利,于,于胶体的,形成。,预处理系统,设,设计风险,活性炭过滤,器,器,利用活性炭,的,的吸附作用,来,来除掉水中,的,的有,机物和余氯,；,；,风险点：活,性,性炭过滤器,因,因吸附了水,中,中大,量的有机物,，,，导致微生,物,物大量繁殖,，,，从,而影响预处,理,理水质；,测试数据表,明,明消毒后平,均,均,3-6,天后出水细,菌数量可超,过,过,100cfu/ml,；,无专门的在,线,线监测措施,，,，取样检查,将,将在,几天后知道,结,结果；,预处理系统,设,设计风险,活性炭过滤,器,器的防污染,控制措施：,定,定期对炭滤,装,装置采取消,毒,毒措施，如,巴,巴氏消,毒；,巴氏消毒,预处理系统,设,设计风险,炭滤对下游,设,设备的影响,当活性炭过,滤,滤器吸附饱,和,和而又未及,时,时更换活性,炭,炭时，原水,中的铁、有,机,机物、余氯,会,会直接进入,软,软水器，使,树,树脂中毒，,树脂一旦中,毒,毒，就无法,用,用再生的方,式,式使其恢复,活,活性；同时,余氯对下游,的,的,RO,膜、树脂会,产,产生氧化作,用,用；,由于去除了,氯,氯，原水不,再,再具有防腐,的,的成分，水,系,系统从此处,以后，应避,免,免盲管、死,水,水段存在；,下游水处理,设,设备必须具,备,备微生物控,制,制措施（清,洗,洗、消毒）,。,。,预处理系统,设,设计风险,原水软化设,计,计,风险点：原,水,水硬度过高,，,，钙、镁盐,在,在反渗透膜,表,表面因浓度,急剧升高而,形,形成难溶于,水,水的沉淀物,，,，堵塞反渗,透,透膜孔，使,反渗透膜的,使,使用寿命缩,短,短。,控制措施：,配,配备软水器,来,来软化原水,。,。,通过水 力,控,控制阀来进,行,行定时切,换,换,双 罐设,计,计 一用一,备,备,制备系统设,计,计风险,反渗透膜,1nm,的污染物，,去,去除率,90,分子量,300,道尔顿，去,除,除率,100, 。,制备系统设,计,计风险,阻垢剂的使,用,用,风险点：原,水,水质量较差,时,时，即使经,预,预处理后，,在,在进入,RO,膜之前,仍然含有一,定,定浓度的碳,酸,酸盐、硫酸,盐,盐，在反渗,透,透时因浓缩,而,而析出，,沉积、结垢,在,在膜表面，,损,损伤膜元件,；,；,控制措施：,使,使用阻垢剂,来,来增加碳酸,盐,盐的溶解度,；,；,按,ISPE,的指南，纯,水,水生产中的,填,填加物需要,知,知道有什么,成,成份，并在,后续环节证,明,明有效去除,。,。但阻垢剂,通,通常是成份,不,不公开不明,确,确的专,利产品。现,在,在一些大型,正,正规阻垢剂,生,生产厂提供,NSF,（美国国家,卫,卫,生基金会,National SanitationFoundation),认证证书，,可,可以证明,该阻垢剂可,以,以加入饮用,水,水中。,制备系统设,计,计风险,CO,2,的去除,风险点：,二,二氧化碳,可,可直接通,过,过反渗透,膜,膜,，反渗透,产,产水中过,量的二氧,化,化碳可能,会,会引起产,水,水的电导,率,率达不到,药,药典的要,求,求。,控制措施,1,：在进入,反,反渗透前,可,可以通过,加,加药箱添,加,加,NaOH,调,节,PH,值，使二,氧,氧化碳以,离,离子形式,溶,溶解在水,中,中，并通,过,过,RO,膜脱气，,除,除去二氧,化,化碳。,控制措施,2,：如果水,中,中的,CO2,水平很高,，,，可通过,脱,脱气将其,浓度降低,到,到大约,5-10ppm,脱气有增,加,加细菌负,荷,荷的可能,性,性，,应将其安,装,装在有细,菌,菌控制措,施,施的地方,例如将脱,气,气器安在,一,一,级与二级,反,反渗透之,间,间。,制备系统,设,设计风险,反渗透装,置,置的防污,染,染措施,风险点,1,：,RO,装置分离,的,的各种污,染,染物质可,沉,沉积在膜,表,表,面，影响,膜,膜元件的,性,性能；,控制措施,：,：设计自,动,动冲洗功,能,能，在工,作,作结束后,进,进行,3-5,分钟的冲,洗,洗来加以,去,去除。,制备系统,设,设计风险,反渗透装,置,置的防污,染,染措施,风险点,2,：长期运,行,行后，膜,表,表面沉积,较,较多的有,机,机、无机,盐结垢，,影,影响膜性,能,能，影响,水,水通量、,产,产水水质,；,；,控制措施,：,：配置清,洗,洗装置，,采,采用化学,清,清洁剂，,针,针对不,同的材质,的,的膜及污,染,染进行清,洗,洗；但是,应,应考虑清,洁,洁剂可,能的残留,，,，建议使,用,用的是成,分,分明确的,酸,酸碱类清,洁,洁剂可,以通过测,试,试,PH,值来检测,。,。,制备系统,设,设计风险,多效蒸馏,水,水机,大多数的,设,设备是标,准,准设计，,但,但是仍然,需,需要关注,以,以下风险,点,点：,材质风险,要求,316L,不锈,钢,钢；,特,特别,对,对于,蒸,蒸馏,水,水机,来,来说,，,，不,合,合格,的,的材,料,料用,于,于,高温,部,部位,生,生产,注,注射,用,用水,使用,一,一段,时,时间,后,后其,内,内部,颜,颜色,是,是褐,色,色的,停,机一,段,段时,间,间后,其,其内,部,部就,会,会有,锈,锈蚀,的,的杂,质,质脱,落,落,在水,中,中出,现,现小,黑,黑点,。,。,这种,杂,杂质,不,不易,清,清洗,，,，只,有,有连,续,续用,水,水冲,刷内,表,表面,的,的结,垢,垢后,才,才会,消,消失,但是,药,药品,质量,存,存在,可,可能,受,受到,影,影响,的,的风,险,险。,循环,系,系统,设,设计,风,风险,分配,方,方式,的,的设,计,计,不管,采,采用,哪,哪种,分,分配,方,方式,，,，其,目,目的,是,是：,维持,水,水质,，,，防,止,止退,化,化；,按一,定,定温,度,度、,流,流速,输,输送,至,至使,用,用点,；,；,合理,的,的成,本,本控,制,制。,循环,系,系统,设,设计,风,风险,分配,方,方式,的,的决,策,策,一旦,选,选择,了,了一,个,个系,统,统配,水,水概,念,念，,应,应仔,细,细评,价,价储,存,存和,分,分配,设,设计,风,风险,：,：,环路,的,的设,计,计：,是,是否,需,需要,串,串联,的,的或,平,平行,的,的环,路,路；,冷却,方,方式,：,：分,支,支环,路,路、,多,多分,支,支换,热,热器,组,组合,；,；,再加,热,热的,要,要求,；,；,工艺,使,使用,点,点的,温,温度,要,要求,：,：热,的,的,(70,以上,),、冷,的,的,(4,10,）或,常,常,温的,系统,消,消毒,方,方法,(,蒸汽,热水,，,，臭,氧,氧,或化,学,学法,),。,分配,方,方式,设,设计,可,可以,参,参考,ISPE,推荐,的,的,8,种分,配,配系,统,统设,计,计方,式,式。,蒸汽,冷凝,液,液,T,循环,系,系统,设,设计,风,风险,1,、批,量,量水,箱,箱再,循,循环,设,设计,调压,阀,阀（,任,任选,）,）,一只,批,批量,水,水箱,供,供水,，,，,另一,只,只水,箱,箱注,水,水，,并做,水,水质,测,测试,蒸汽,图,8-2,再循,环,环系,统,统批,量,量水,箱,箱,关注,的,的风,险,险点,：,：,每一,批,批次,的,的水,都,都测,试,试、,跟,跟踪,并,并标,示,示；,操作,不,不方,便,便，,且,且常,限,限于,较,较小,的,的装,置,置；,T,使用,点,点,循环,系,系统,设,设计,风,风险,2,、支,路,路,/,单路,和,和有,限,限使,用,用点,的,的设,计,计,限制,孔,孔（,垂,垂直,安,安装,）,）,蒸汽,用在,资,资本,紧,紧张,、,、系,统,统,小和,微,微生,物,物质,量,量不,太,太,关心,的,的地,方,方。,适,适用,于,于,连续,用,用水,的,的系,统,统,T,冷凝,液,液,关注,的,的风,险,险点,图,8-3,支路,/,单路,和,和有,限,限使,用,用点,管,路,路,不,不,用,用,时,时,积,积,滞,滞,水,水,，,，,可,可,能,能,存,存,在,在,污,污,染,染,。,。,必,必,须,须,制,制,订,订,一,一,个,个,计,计,划,划,，,，,冲,冲,洗,洗,（,（,例,例,如,如,每,天,天,）,）,和,和,消,消,毒,毒,环,环,路,路,，,，,使,使,微,微,生,生,物,物,污,污,染,染,保,保,持,持,在,在,接,接,受,受,的,的,限,限,度,度,；,；,由,于,于,要,要,指,指,示,示,整,整,个,个,系,系,统,统,水,水,的,的,质,质,量,量,，,，,所,所,以,以,在,在,非,非,再,再,循,循,环,环,系,系,统,统,中,中,使,使,用,用,管,管,路,路,监,监,测,测,更,为,为,困,困,难,难,。,。,（,（,单,单,路,路,中,中,的,的,水,水,质,质,监,监,测,测,是,是,风,风,险,险,点,点,）,）,优,点,点,：,：适,用,用,于,于,多,多,水,水,温,温,或,或,者,者,使,使,用,用,点,点,多,多,的,的,设,设,计,计,，,，,用,用,一,一,个,个,单,单,一,一,的,的,环,环,路,路,会,会,变,变,交,换,换,器,器,冷,却,却,剂,剂,冷,凝,凝,液,液,冷,却,却,剂,剂,热,水,水,贮,贮,存,存,箱,T,冷,却,却,热,热,再,加,加,热,热,交,交,换,器,器,T,冷凝液,蒸汽,调压阀（,任,任选）,循环系统,设,设计风险,3,、单水箱,平,平行环路,设,设计,图,8-4,单水箱平,行,行环路,的成本较,高,高或压力,方,方面满足,不,不了要求,。,。,关注的风,险,险点：主要问题,是,是平衡各,环,环路，以,保,保持正确,压,压力和流,量,量。,这可以通,过,过用压力控制,阀,阀或为每个,环,环路提供单泵来完成。,一只贮水,箱,箱搭配多,个,个环,路，两个,独,独立环路,，,，一,个热水分,配,配和一个,冷,冷却,/,再加热环,路,路。,压力,控制,阀,蒸汽,循环系统,设,设计风险,4,、热储存,、,、热分配,设,设计,大部分的,使,使用点都,需,需要,热水,(,高于,70,),时可以,选用这个,配,配置。针,对,对个,别的低温,使,使用点可,以,以采,用终端冷,却,却,调压阀（,任,任选）,蒸汽,热水贮存,箱,T,冷凝液,目前广泛,采,采用的注,射,射用,图,8-5,热水贮存,、,、热水分,配,配,水,设计方案,、,、被管理,机,机构,所普遍接,受,受,循环系统,设,设计风险,关注的风,险,险点：,水返回要,通,通过罐顶,部,部的喷淋,球,球来确保,整,整个顶部,表,表面是润,湿,湿的；,系统温度,需,需要维持,在,在,70,以上（可,以,以随时监,控,控回水温,度,度），储,罐,罐,温度的维,持,持是通过,供,供应蒸汽,到,到夹套里,面,面,或者在循,环,环环路上,使,使用换,热器；,防止循环,泵,泵产生气,蚀,蚀：可以,通,通过计算,高,高蒸汽压,的,的热水在,正,正的吸入,高度下来,解,解决；,呼吸器上,凝,凝结的冷,凝,凝水堵塞,呼,呼吸器，,并,并由于未,参,参与循环,，,，可能带,来污染，,可,可以在呼,吸,吸其上安,装,装低压蒸,汽,汽夹套或,电,电加热夹,套,套来解决,；,；,红绣的形,成,成：红锈,可,可以通过,钝,钝化和在,低,低温下的,操,操作来控,制,制；,防止人员,烫,烫伤。,冷凝液,热水贮存,箱,冷却剂,蒸汽,T,T,冷却剂,消毒,/,冷却,热交换器,冷却剂,冷却剂,循环系统,设,设计风险,5,、常温储,存,存、常温,分,分配设计,调压阀（,任,任选）,常温储存,和,和分配，,当,当水,位降低后,进,进行的消,毒,毒，,从而获得,较,较好的微,生,生物,控制效果,冷凝液,关注的风,险,险点：,巴氏消毒,需,需要注意,温,温度的监,控,控，确保,整,整个系统,达,达到预期,的,的消毒效,果,果；,消毒后需,要,要冷却来,防,防止泵的,热,热量聚集,、,、系统水,温升高,臭氧在使,用,用前必须,完,完全从工,艺,艺水中去,除,除,可以用,冷却剂,冷却剂,贮水箱,喷射杆,UV,射线,（臭氧杀,菌,菌）,臭氧发生,器,器,AIT,臭氧,循环系统,设,设计风险,6,、臭氧处,理,理的储存,、,、分配设,计,计,调压阀（,任,任选）,用紫外线,照,照射,破坏臭氧,关注的风,险,险点：,使用存储,和,和周期性,的,的臭氧环,路,路来进行,有,有效的操,作,作，需要,注,注意臭氧,浓度，,0.02ppm,到,0.2ppm,的臭氧含,量,量能防止,水,水的二次,微,微生物污,染,染。,紫外线辐,射,射来去除,。,。,因此必须,要,要证明臭,氧,氧已被去,除,除,比如使用,在,在线监测,。,。,用臭氧来,控,控,制微生物,冷却剂,交换器,T,冷凝液,蒸汽,热水贮,存,存,箱,T,冷却热,冷凝液,再加热,交,交,换器,冷却剂,循环系,统,统设计,风,风险,7,、热储,存,存、冷,却,却与再,加,加热分,配,配设计,调压阀,（,（任选,）,）,蒸汽,当有大,量,量的低,温,温使,用点时,选,选用本,设,设计,可以节,省,省大量,终,终端,冷却器,关注的,风,风险点,：,：,验证到,底,底多少,时,时间的,低,低温不,会,会造成,水,水质不,合,合格，,然,然后控,制,制低温,时间不,要,要超过,此,此时间,长,长度是,非,非常重,要,要的。,特别注,意,意回水,温,温度。,交换器,冷却剂,冷凝液,冷却剂,热水贮,存,存,箱,T,冷却热,20%,的流量,80%,的流量,蒸汽,循环系,统,统设计,风,风险,8,、热储,存,存、独,立,立分配,设,设计,调压阀,（,（三通,）,）,用水时,冷,冷却，,不,不用,水时恢,复,复高温,运,运行，,一部分,水,水回到,储,储罐,进行喷,淋,淋，一,部,部分,在管道,中,中高速,运,运行,关注的,风,风险点,：,：,恢复高,温,温运行,前,前需要,排,排放长,时,时间冷,却,却的水,。,。,验证到,底,底多少,时,时间的,低,低温不,会,会造成,水,水质不,合,合格，,然,然后控,制,制低温,时,时间,不要超,过,过此时,间,间长度,是,是非常,重,重要的,。,。,循环系,统,统设计,风,风险,终端冷,却,却的设,计,计风险,工艺终,端,端经常,需,需要经,冷,冷却的,水,水，需,要,要设计,专,专门的,冷,冷却,方式，,并,并配备,双,双管板,换,换热器,来,来实现,。,。,设计风,险,险主要,关,关注：,换,换热器,及,及下游,管,管路能,否,否消毒,、,、使,用过程,中,中是否,有,有冷却,后,后的水,回,回流到,主,主循环,系,系统的,风,风险,常见的,设,设计有,以,以下三,种,种：,环路,热环路,冷却剂,清洁蒸,汽,汽,循环系,统,统设计,风,风险,1,、单使,用,用点的,冷,冷却设,计,计,冷却剂,T,至使用,点,点,经常进,行,行排水,冲,冲洗换,热,热器和,下,下游管,路,路，需,要,要定,期使用,纯,纯蒸汽,进,进行消,毒,毒。,循环系,统,统设计,风,风险,2,、使用,点,点热交,换,换器和,多,多路,/,支路用,户,户的冷,却,却设计,热水环,路,路,热水环,路,路,冷却剂,冷却剂,使用点,与单使,用,用点冷,却,却设计,一,一样，,需,需要经,常,常进行,排,排水冲,洗,洗,换热器,和,和下游,管,管路，,需,需要定,期,期使用,纯,纯蒸汽,进,进行消,毒,毒。,T,热水环,路,路,热水环,路,路,使用点,循环系,统,统设计,风,风险,3,、支路,冷,冷却设,计,计,限制孔,（,（垂直,安,安装）,支路中,的,的热水,对,对支管,路,路起到,消,消毒作,用,用，但,其,其风险,点,点主要,体,体现在,使用支管的,冷水时,，,，可能,存,存在冷,水,水回到,主,主管,，,，通常,可,可以在,回路上,安,安装一,个,个隔膜,阀,阀来防,止,止冷水,回,回到主,管,管路；,冷却剂,可在此,安,安装一,个隔膜,阀,阀防止,冷水的,回,回流,冷却剂,循环系,统,统设计,风,风险,3,、支路,冷,冷却设,计,计（改,进,进型）,Still,Storage tank,Pump,Ball valves,0.22umfilter,Plateheat exchanger,KEY,42,Still,Storage tank,Pumps,T,C,TOC,Diaphragmvalves,T -Tempprobe,C-Conductivity,TOC-TotalOrganic Carbon,Doubletubesheetheat exchanger,KEY,Sprayball,Back Pressure Regulator,43,循环系,统,统设计,风,风险,换热器,的,的设计,风险点,：,：换热,器,器中焊,接,接点出,现,现泄漏,，,，导致,管,管程、,壳,壳程,中的工,艺,艺用水,与,与换热,介,介质发,生,生交叉,污,污染,循环系,统,统设计,风,风险,换热器,的,的设计,控制措,施,施：设,计,计成双,管,管板结,构,构，避,免,免泄漏,带,带来的,交,交叉,污染,内外管板中,间,间保证一定,的,的,距离,可识别泄漏,循环系统设,计,计风险,两种结构的,双,双管板设计,U,型,直通式,循环系统设,计,计风险,直通式双管,板,板设计风险,风险点,1,：双管板设,计,计面临渗漏,风,风险,假如胀接工,艺,艺不,合理,胀接处变薄,会,会出现裂纹,外界介质与,成,成品水交叉,污染将造成,热,热源不合格,;,循环系统设,计,计风险,直通式双管,板,板设计风险,风险点,2,：另外一种,情,情况是,由于设计原,因,因没有考虑,膨,膨,胀节使筒体,与,与列管之间,热,热应力大小,不,不一致,管子的胀接,部位将超出,受,受拉极限而,断,断裂,该处一旦破,坏,坏就将不可,修,修,复,;,循环系统设,计,计风险,U,型双管板设,计,计风险,风险点：,U,型换热器内,部,部的管道采,用,用焊接工艺,连,连接，,可能出现焊,点,点泄漏，导,致,致工艺用水,与,与介质的交,叉,叉污染；,措施：采用,整,整体制造工,艺,艺的管道或,自,自动焊接（,提,提供内,窥镜检测报,告,告）；,焊接，可能,出,出现泄漏,循环系统设,计,计风险,系统用水量,和,和容量的设,计,计,因各工艺使,用,用点的使用,条,条件不同，,工,工艺用水的,用,用水情况,差异较大；,与用水的连,续,续性有关；,与,系,系,统,统,压,压,力,力,有,有,关,关,；,；,与,用,用,水,水,点,点,的,的,温,温,度,度,有,与用水点的多少有关；,循,环,环,系,系,统,统,设,设,计,计,风,风,险,险,系,统,统,用,用,水,水,量,量,和,和,容,容,量,量,的,的,设,设,计,计,关,注,注,的,的,风,风,险,险,：,：,因,因,系,系,统,统,水,水,量,量,确,确,定,定,不,不,满,满,足,足,工,工,艺,艺,需,需,求,求,，,，,可,可,能,能,导,致,致,输,输,送,送,能,能,力,力,不,不,足,足,，,，,管,管,路,路,中,中,的,的,水,水,流,流,形,形,不,不,成,成,湍,湍,流,流,，,，,在,在,回,回,水,总,总,管,管,路,路,中,中,水,水,流,流,速,速,达,达,不,不,到,到,最,最,低,低,的,的,要,要,求,求,（,（,1m/s,）,，,，,严,严,重,重,的,可,可,能,能,出,出,现,现,空,空,管,管,的,的,现,现,象,象,；,；,控,制,制,措,措,施,施,：,：,因,因,此,此,在,在,计,计,算,算,用,用,水,水,量,量,前,前,需,需,要,要,确,确,定,定,工,工,艺,艺,用,用,水,水,的,储存、分配系,统,统的设计方式,，,，在此基础上,确,确定工艺过,程中的最大瞬,时,时用水量，并,进,进一步确定系,统,统容量。,设备,流速,日用量,注解,需求量,L/min,因数,设计量,L/min,需要量,L/day,因数,设计量,L/day,循环系统设计,风,风险,系统用水量的,确,确定,每个使用点应,当,当注解进水装,置,置操作压力、,流,流量和温度,范围的正确值,，,，以便确定实,时,时的用水量,循环系统设计,风,风险,系统用水量的,确,确定,工艺过程中最,大,大用水量的标,准,准，根据药品,生,生产的全年,产量，按照具,体,体每一天分时,用,用水量的统计,情,情况来确定；,循环系统设计,风,风险,系统容量的确,定,定,根据用水量确,定,定系统容量，,储,储罐容量，泵,的,的流量；,与药品生产的,周,周期长短有关,；,；,储罐容量通常,为,为正常用水量,的,的,1/5,到,1,倍；,储罐与制水设,备,备的结合能满,足,足高峰用水量,；,；制水的产,能能满足正常,用,用水量；,泵的最大流量,能,能满足高峰用,水,水量,+,回水流量。,循环系统设计,风,风险,储罐设计的风,险,险关注点,形式：首选立,式,式，避免多罐,设,设计，便于排,尽,尽；,材质、内壁电,抛,抛光、是否耐,压,压、是否,保温；,安装疏水滤芯,的,的除菌空气滤,器,器（需要,夹套蒸汽加热,或,或电伴热滤壳,）,）；,罐盖、人孔应,采,采用密闭设计,；,；,配备喷淋球，,回,回水经喷淋球,进,进行喷淋到罐,壁,壁；,回水,温,温度,、,、储,罐,罐温,度,度、,压,压力,监,监控,（,（,WFI,）；,必要,时,时设,计,计充,氮,氮保,护,护，,但,但需,经,经除,菌,菌过,滤,滤。,控制,系,系统,设,设计,风,风险,控制,系,系统,的,的设,计,计,通常需要,设,设计自动,控,控制系统,、,、手动控,制,制系统，,自,自动控,制系统用,于,于日常运,行,行控制，,手,手动控制,用,用于紧急,情,情况的,控制；,控制系统,的,的形式分,为,为：手控,式,式本地仪,表,表、半自,动,动控制,系统、自,动,动控制系,统,统、全集,成,成系统；,自动化水,平,平应适合,于,于企业情,况,况；,可以参考,GAMP5,，使其符,合,合法规的,要,要求。,控制系统,设,设计风险,控制系统,常,常见的功,能,能设计,人机界,面,面的权,限,限设计,；,；,自动控,制,制原料,水,水、蒸,汽,汽机冷,却,却水的,进,进给；,储罐液,位,位与制,水,水设备,的,的联机,；,；,制水设,备,备产水,不,不合格,自,自动排,放,放或回,流,流；,用水点,开,开关与,温,温度调,节,节；,对一些,运,运行参,数,数可以,设,设置显,示,示、监,测,测、记,录,录、报,警,警功,能，如,：,：电导,率,率、温,度,度、,PH,值、,TOC,、流速,、,、压力,等,等。,控制系,统,统设计,风,风险,电导率,监,监测的,风,风险点,既可用,在,在线电,导,导率连,续,续监测,制,制药用,水,水的质,量,量，亦,可,可用在,线,线导电,仪,仪,作最后,质,质保试,验,验，因,此,温度对导电率测量有很大影响。为了消除温度依赖，多数仪表，,包括电,率,率探头,和,和一种,或,温度。不过，由温度补偿算法本身不精确，所以补偿导电率测量,不适于,USP,纯化水和,WFI,的重要质保试验。当使用在线导电仪作,USP,纯化水和,WFI,最后质保试验时，必须按,USP,要求测取非补偿,导电值和水温。过程控制和监控严格使用的补偿导电值不受,USP,要求的支配。,控制系统设计,风,风险,电导率监测的,风,风险点,为了能正常工,作,作，导电传感,器,器的安装方式,必,必须能使水,不断流过传感,器,器，这样，气,泡,泡或固体颗粒,就,就无法在电,极里变成截留,物,物质。气泡将,导,导致预导电读,数,数低于预期,值，而固体颗,粒,粒会影响各个,方,方向的导电性,。,。,监测点主要设,置,置于：制水设,备,备出水点、分,配,配系统回水,点。,控制系统设计,风,风险,温度监测的风,险,险点,温度经常在,各,各部位监测,和,和,/,或控制，以,保,保证设备最,佳,佳运,行和,使用温度联锁装置，以防损坏薄膜、树脂或设备。,在控制温度或使用热消毒的配水系统,中，温度认,为,为是至关重,要,要的，它能,保,保,证系统正确,运,运行或有效,消,消毒。此时,的,的,安装位置应,注,注意安装于,最,最冷点（远,点,点），,如注射用水,系,系统的总回,水,水点。,控制系统设,计,计风险,PH,值监测的风,险,险点,经常用标准,溶,溶液校准,PH,计；,安装时注意,要,要求流速恒,定,定，确保有,较,较好的重现,性,性；,监测点主要,设,设置于：,RO,膜的上下游,、,、分配系统,回,回水点。,控制系统设,计,计风险,总有机碳监,测,测风险点,既可用于过,程,程中监控，,也,也可用于最,后,后的质保测,试,试，可,不必做定期,的,的实验室测,试,试，但仪表,精,精度、系统,适,适用性、,试验方法和,核,核准步骤必,须,须符合,USP,要求。,监测点主要,设,设置于：分,配,配系统回水,点,点。,控制系统设,计,计风险,流速监测的,风,风险点,供水和制药,水,水系统的预,处,处理区段可,使,使用各种流,量,量计，,包括磁流计,、,、质量流量,计,计、涡流计,和,和起声波计,。,。所有,仪表都应按,照,照生产厂说,明,明进行安装,，,，以便保证,正,正确操,作。,水流速率（,或,或速度）可,帮,帮助减少微,生,生物生长，,并,并保持,热或冷系统,的,的温度。水,流,流速率一般,在,在起动进行,验,验证，,但不连续监,测,测。水流速,率,率可以变化,，,，并可监测,，,，以供,参考。,控制系统设,计,计风险,压力监测风,险,险点,水压可在纯,化,化过程中监,测,测和控制，,以,以保证设备,最,最佳运行。,通,通过滤,清器监测压,差,差，以指示,何,何时需要更,换,换清洗装置,或,或零件。通,过,过树脂,床测取压差,，,，可用于发,现,现树脂污垢,和,和流量分配,不,不佳。监测,RO,膜,前后压力，,可,可提供膜污,垢,垢和锈垢预,警,警。如果使,用,用点要求最,低,低压力，,那么，配水,系,系统压力控,制,制是至关重,要,要的。,一般认为压,力,力不是临界,参,参数，不过,，,，系统应,始终保持正,压,压。压力一,般,般可监测，,但,但仅供参考,。,。,内,容,材质,焊接,管道安装,盲管检查,呼吸器,阀门,水泵,表面光洁度,清洗与钝化,第二部分,系,系统安装的,风,风险控制,系统安装的,风,风险控制,材质风险,材质不符合要求,是,是高温系统出现,红,红绣的原因之一,，,，严,重的可能出现生,锈,锈的现象。,安装前需要检查,材,材质报告和材料,上,上的炉号。,AISI 316L,AISI 304,AISI 304L,C,Max 0.030,Max 0.08,Max 0.03,Fe,62 69,6571,65 71,Si,Max 1.00,Max 1.00,Max 1.00,Mn,Max 2.00,Max 2.00,Max 2.00,P,Max 0.040,Max 0.045,Max 0.045,S,Max 0.030,Max 0.030,Max 0.030,Cr,16.0-18.5,17.0-19.0,17.0-19.0,Ni,10.0-15.0,8.0-11.0,8.0 - 11.0,Mo,2.5-3.0,-,-,系统安装的风险,控,控制,不同材质的成分,组,组成,高韧性,可塑性,不锈性,耐腐蚀性,系统安装的风险,控,控制,表面光洁度的风,险,险,表面粗糙度,Ra,单位,um,，表示材料表面,高,高度偏差的平均,数；,Ra,与工艺用水接触的表面应抛光，表面粗糙度,0.25um-,0.65um,为宜；,表面的光洁度较低时，细菌容易附着于系统内壁，利,于生物膜的生成,。,。,系统安装的风险,控,控制,表面光洁度与清,洗,洗时间的关系,系统安装的风险,控,控制,电抛光前,电抛光后,表面抛光减少微,生,生物及杂质的滞,留,留，控制生物膜,的,的形成,系统安,装,装的风,险,险控制,管路的,切,切割与,平,平整,管材,切,切割,，,，应,保,保持,平,平整,、,、无,变,变形,必要,时,时对,管,管件,用,用平,口,口机,进,进行,平,平整,处,处理,系统,安,安装,的,的风,险,险控,制,制,焊接,TIG,焊接,-,钨极,惰,惰性,气,气体,保,保护,焊,焊接,；,；,常用,的,的惰,性,性气,体,体主,要,要为,氩,氩气,，,，故,称,称钨,极,极氩,弧,弧焊,，,，充,气,气时,间,间一,般,般,为,30,分钟,以,以上,；,；,分为,人,人工,TIG,焊接,、,、,TIG,自动,焊,焊接,；,；,TIG,焊,容易,控,控制,焊,焊缝,成,成形,，,，,实现,单,单面,焊,焊双,面,面成,型,型，,主要,用,用于,薄,薄件,焊,焊接,或,或厚,件的,打,打底,焊,焊。,系统安装,的,的风险控,制,制,人工焊接,及,及其风险,系统安装,的,的风险控,制,制,自动焊接,电极围绕,管,管道外壁,旋转完成,焊,焊接过程,系统安装,的,的风险控,制,制,自动焊接,优点：,通过试验,确,确定标准,的,的焊接参,数,数，连续,焊,焊接能够,保,保证质量,；,；,全封闭焊,接,接头同时,保,保护内外,两,两侧；,通常不需,要,要填充材,料,料；,可将人为,失,失误减至,最,最少，对,材,材料的破,坏,坏性较小,。,。,关注的风,险,险点：,焊接的管,材,材应由较,好,好的同心,度,度；,确定焊接,参,参数，焊,接,接样品，,焊,焊样需要,留,留样备查,；,；,每个焊缝,需,需要编号,，,，制作轴,测,测图；,焊接记录,和,和焊接人,员,员的资质,等,等施工文,件,件需要保,留,留；,惰性气体,保,保护效果,；,；,焊缝需要,进,进行质量,检,检查。,系统安装,的,的风险控,制,制,焊接质量,检,检查,外观检查,：,：,焊缝光滑,平,平整，无,缝,缝隙、砂,眼,眼、异物,或,或其他夹,杂,杂物；,焊接后表,面,面颜色几,乎,乎没有改,变,变，允许,有,有黄色或,稻,稻草色；,不,不允,许黑色或,蓝,蓝色，更,不,不得出现,气,气泡或炭,化,化现象；,焊接不透,不,不准补焊,；,；,内部检查,：,：,一般按照,20%,焊口抽样,内,内窥镜检,查,查，,5%X,射线探伤,；,；,系统安装,的,的风险控,制,制,内窥镜检,查,查,要求平整,，,，无焊接,缺,缺陷,系统安装,的,的风险控,制,制,惰性气体,纯,纯度对焊,接,接质量的,影,影响,氩气保护,焊,焊接的变,色,色区,残余氧含量的影,响,响,氮气、氢气保护,焊,焊接的变色区,残余氧含量的影,响,响,系统安装的风险,控,控制,管道连接需关注,的,的风险点,一般首选焊接，,其,其次是卫生快接,方,方式；,与设备泵、阀和,工,工器具连接的卫,生,生夹子可能存在,的,的风险：,仍然存在缝隙，,可,可能存在污染；,垫片材料应符合,权,权威部门的要求,；,；,垫片的老化现象,。,。,系统安装的风险,控,控制,管道安装关注的,风,风险点,管道安装须保持,坡,坡度，一般规定,为,为管长的,1%,，保证所,有管内的水都能,排,排净；,避免盲管、死水,段,段，不可避免时,符,符合,3D,规则；,管内如有积水，,必,必须设置排水点,或,或阀门，注意：,排,排水,点数量应尽量做,到,到最少；,系统安装的风险,控,控制,管道试压关注的,风,风险点,管道安装质量需,要,要确认，防止系,统,统存在泄漏；,通常需要进行水,压,压试验：机械强,度,度试验、连接严,密,密性试验；,应断开储罐、热,交,交换器、泵等设,备,备，否则试压压,力,力不得超过设备,允许压力；,管道机械强度试,验,验压力一般为工,作,作压力的,1.5,倍，但不得低于,0.3Mpa,，保压时间,20,分钟，管道无异,常,常现象，压力不,下,下降即为合,格；,严密性试验压力,为,为工作压力加,30Kpa,，焊缝无泄漏，,压,压力不下降,或下降不超过,0.02Mpa,即为合格。,系统安装的,风,风险控制,盲管检查,长度不符合,要,要求的盲管,中,中存留了,部分不参与,循,循环的“死,水,水”；,三种判断方,法,法（推荐）,FDA,高纯水指南,中,中的,6D,：主,管中心到阀,门,门密封点不,超,超,过支管直径,的,的,6D,；,ISPE,工程指南文,件,件中的,3D,：从主管外,壁,壁到支管阀,门,门密,封点的 长,度,度不超过,3,倍支管直径,；,；,ASMEBPE,的,2D,：从主管内,壁,壁到支管盲,端,端或阀门密,封,封,点不超过支,管,管内径的,2D,。,D=,支管的直径,阀的密封点,死水段,系统安装的,风,风险控制,T,型阀,零死水段,系统安装的,风,风险控制,呼吸器安装,的,的风险点,除菌级，防,止,止外界空气,中,中粒子和微,生,生物的污染,；,；,为了防止冷,凝,凝水堵塞滤,芯,芯和冷凝水,的,的污染，可,以,以配置,电加热；,安装前需要,进,进行完整性,检,检测，拆卸,后,后,再次进行检,测,测，确保期,间,间滤器出处,于,于,完好状态；,完整性检测,的,的方法：泡,点,点测试、水,侵,侵,入试验。,系统安装的,风,风险控制,呼吸器完整,性,性测试,起泡点法测,试,试原理：当,滤,滤膜和滤芯,用,用一定的溶,液,液完全浸润,然后,通过气源在,一,一侧加压,(,我们仪器里,面,面有进气控,制,制系统,可以稳定压,力,调节进气,),随着压力的,增,增加,气体从滤膜,的,的一侧放出,表现膜,一侧出现大,小,小、数量不,等,等的气泡,通过仪器判,断,断出对应的,压,压力值,就是泡点。,水侵入法测,试,试原理：水,侵,侵入法专用,于,于疏水性滤,芯,芯的测试，,疏,疏水性,膜抗拒水，,孔,孔径越小，,把,把水挤入疏,水,水膜中需要,的,的压力越大,。,。所以,在一定的压,力,力下，测量,挤,挤入滤膜中,的,的水流量来,判,判断滤芯的,孔,孔径。,系统安装的,风,风险控制,阀门,截止阀,浮球阀,蝶阀,罐底阀,隔膜阀,截止阀,球阀 蝶阀,隔膜阀,放气阀,系统安装的,风,风险控制,阀门的结构,风,风险,普通球阀由,于,于设计结构,会,会存在污染,，,，如球体与,阀,阀体之,间的摩擦产,生,生微粒，关,闭,闭时部分水,被,被封闭在球,体,体内，,一般用于预,处,处理系统；,纯化水系统,可,可以选用蝶,阀,阀，其结构,是,是由碟片的,旋,旋转来,产生开闭，,较,较球阀更能,满,满足工艺用,水,水的卫生要,求,求；,注射用水系,统,统一般要求,采,采用隔膜阀,，,，结构特点,是,是其操,作系统不与,工,工艺用水接,触,触，仅膜片,接,接触工艺用,水,水，且,其材质符合,要,要求。,系统安装的,风,风险控制,隔膜阀的结,构,构与工作原,理,理：,阀盖,横隔膜,阀体,隔膜,系统安装的,风,风险控制,隔膜阀的材,质,质风险,阀体材质,316L,不锈钢；,隔膜为,PTFE,（聚四氟乙,烯,烯）、,EPDM,（三元乙丙,橡,橡胶）的复,合,合,材料，耐高,温,温、腐蚀，,性,性质稳定，,与,与工艺用水,相,相容性好；,表面抛光，,高,高光洁度（,1.00.25um,）；,锻造阀体较,铸,铸造阀体具,有,有更佳的可,焊,焊接性、耐,腐,腐蚀性（铁,含,含量更,低），表面,无,无气孔，易,于,于抛光处理,。,。,铸,造,阀,体,锻,造,阀,体,系,统,统,安,安,装,装,的,的,风,风,险,险,控,控,制,制,隔,膜,膜,阀,阀,安,安,装,装,的,的,风,风,险,险,点,点,倾,斜,斜,式,式,安,安,装,装,，,，,排,排,尽,尽,残,残,余,余,的,的,水,水,；,；,不,同,同,隔,隔,膜,膜,阀,阀,类,类,型,型,、,、,不,不,同,同,厂,厂,家,家,生,产,产,隔,隔,膜,膜,阀,阀,、,、,不,不,同,同,公,公,称,称,流,流,量,量,隔,膜,膜,阀,阀,安,安,装,装,倾,倾,斜,斜,角,角,度,度,不,不,同,同,；,；,倾,斜,斜,角,角,度,度,一,一,般,般,为,为,20-45,，,建,议,议,按,按,照,照,供,供,应,应,商,商,要,要,求,求,安,安,装,装,。,。,系,统,统,安,安,装,装,的,的,风,风,险,险,控,控,制,制,普,通,通,取,取,样,样,阀,阀,隔,膜,膜,取,取,样,样,阀,阀,取,样,样,阀,阀,的,的,结,结,构,构,风,风,险,险,不,宜,宜,安,安,装,装,过,过,多,多,的,的,取,取,样,样,阀,阀,门,门,，,，,防,防,止,止,带,带,来,来,意,意,外,外,的,的,污,污,染,染,内,部,部,靠,靠,螺,螺,纹,纹,进,进,行,行,升,升,降,，,，,注,注,意,意,避,避,免,免,超,超,过,过,3D,系,统,统,安,安,装,装,的,的,风,风,险,险,控,控,制,制,水,泵,泵,的,的,风,风