诺贝尔生理或医学奖

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,诺贝尔生理或医学奖,济南大学 张桂香,概述,诺贝尔生理学或医学奖，是根据阿尔弗雷德诺贝尔逝世前立下的遗嘱设立的,诺贝尔在他生命的最后几年，曾先后立下过3份内容非常相似的遗嘱。,第一份立于1889年，第二份立于1893年，第3份则立于1895年，最后存放在斯德哥尔摩一家银行，也就是要以它为准的最后遗嘱。,这份遗嘱取消了分赠亲友的部分，将自己的全部财产用于设立奖励基金，于1897年初在瑞典公布于众：,签名人阿尔弗雷德诺贝尔，在经过成熟的考虑之后，就此宣布关于我身后可能留下的财产的最后遗嘱如下：,我所留下的全部可变换为现金的财产，将以下列方式予以处理：,这份资本由我的执行者投资于安全的证券方面，并将构成一种基金；它的利息将每年以奖金的形式，分配给那些在前一年里曾赋予人类最大利益的人。,上述利息将被平分为5份，其分配办法如下：,一份给在,物理方面,作出最重要发现或发明的人；一份给作出过最重要的,化学,发现或改进的人；一份给在,生理和医学,领域作出过最重要发现的人；一份给在,文学,方面曾创作出有理想主义倾向的最杰出作品的人；一份给曾为促进国家之间的友好、为废除或裁减常备军队以及为举行和平会议作出过最大或最好工作的人。,物理和化学奖金，,将由,瑞典皇家科学院,授予；,生理学和医学奖金,由在斯德哥尔摩的,卡罗琳医学院,授予；,文学奖金,由在斯德哥尔摩的,瑞典文学院,授予；,和平奖金,由,挪威议会,选出的一个五人委员会来授予。,我的明确愿望是，在颁发这些奖金的时候，对于授奖候选人的国籍丝毫不予考虑，不管他是不是斯堪的纳维亚人，只要他值得，就应该授予奖金。我在此声明，这样授予奖金是我的迫切愿望。这是我的唯一有效的遗嘱。在我死后，若发现以前任何有关财产处理的遗嘱，一概作废。,阿尔弗雷德伯哈德诺贝尔1895年11月27日,生理与医学奖的由来,诺贝尔一生的大部分时间都遭受身体欠佳影响，他饱受消化不良、头痛以及抑郁症的困扰，直至最后遭受心脏病发作的剧烈疼痛（心绞痛），而走到生命的尽头。,目前，对他为什么会在年轻的时候就遭受健康问题，并不是很清楚，可能是来自劳累过度或严重的精神压力。另外，尽管他对工作充满热情，他曾说，“我的家就是我工作的地方，工作无处不在”，然而他仍常常感到孤独，这种感觉甚至在度假的时候也挥之不去。,根据诺贝尔委员会官方网站报道，诺贝尔当年设置这个奖项与其自身健康有很大关系。,为什么选择卡罗琳学院,卡罗琳学院（瑞典语：Karolinska Institutet）又译卡罗琳斯卡学院或卡罗琳医学院，是一所医学大学，位于瑞典首都斯德哥尔摩郊外的索尔纳市，建立于1810年。,但当时它并不起眼，由一个小医学院和一个甚至培训一下理发师等非专业人士就可做截肢手术的医疗职业学校合并而成。,当时卡罗琳学院在一些医学科目上甚至没有考察学生的资格，于是这里的学生不得不去乌普萨拉大学去学习，当时乌普萨拉大学的教授都建议关闭卡罗琳学院，将所有资源集中于乌普萨拉大学。,尽管卡罗琳学院当时知名度不高，但是卡罗琳学院有贝采利乌斯和Anders Retzius这两位医学大家存在，这在很大程度上决定了诺贝尔的选择。,当1896年诺贝尔在其遗嘱上称将生理学与医学奖让卡罗琳学院来颁发时，激起了很多人的反对，诺贝尔坚持自己的想法。,事实上卡罗琳学院也对诺贝尔“挑剔”了一回，因为卡罗琳学院当时并不知道诺贝尔对生理学的兴趣，后来是通过一位卡罗琳学院的生理学者的释疑，卡罗琳学院才接受了颁发这一奖项的邀请。,卡罗琳学院,卡罗琳学院是全瑞典惟一的一所独立医科大学，在全世界的高等教育中，是最大的一所单一医学院。,卡罗琳学院也是,欧洲研究型大学联盟,的成员,卡罗琳学院,与学院合作,的卡罗林大学医院,，是瑞典最大的研究训练中心之一，主导了全国30%的医学训练与40%的医学学术研究。,卡罗琳学院著名人物,贝采利乌斯（Jns Jakob Berzelius，1779年1848年）,瑞典化学家、伯爵，化学元素符号的首倡者,量子化学,大师。,接受并发展了道尔顿的,原子论,；以氧作标准测定了四十多种元素的,原子量,；建立了现代,化学命名法,；发现了许多化学元素，包括,硅、硒、钍与铈；,首先使用“,有机化学,”的概念；是“,电化二元论,”的提出者；发现了“,同分异构,”现象；首先提出了“,催化,”概念。,卡罗琳学院著名人物,卡尔莫桑德（Carl Gustaf Mosander，1792年1858年）是贝采利乌斯的学生，也是其后继者。化学家，发现了镧、铒与铽,古斯塔夫雷齐乌斯（Gustaf Retzius，1842年1919年）于1877年到1890年担任教授，解剖学家,卡尔梅丁（Karl Oskar Medin，1847年1928年）于1883年到1914年担任教授，小儿科医师，以研究,小儿麻痹症,著名,卡罗琳学院著名人物,菲尔埃德蒙（Pehr Edman，1916年1977年）化学家，1946年成为医学博士，著名的研究是一种称为,爱德门降解,（Edman degradation）的化学反应,拉斯雷克塞尔（Lars Leksell，1907年1986年）医学家，发明,放射线外科手术,（radiosurgery）与,伽玛刀,（Gamma Knife ）,卡罗琳学院诺奖得主,1955年：西奥雷尔（Hugo Theorell，1903年1982年）,1967年：格拉尼特（Ragnar Granit，1900年1991年）,1970年：欧勒 （Ulf von Euler，1905年1983年 ）,1981年：威塞尔（Torsten Wiesel，1924年,1982年：柏格斯壮（Sune Bergstrm，1916年2019年）、山缪森（Bengt I. Samuelsson，1934年,卡罗琳学院诺贝尔委员会,卡罗琳学院学院中的诺贝尔委员会，由50名选举出来的卡罗琳学院名教授组成,负责前期工作，邀请生理医学领域的代表提名候选人，提名截至日期为每年2月1日，诺贝尔委员会对提名进行初步筛选，然后候选人提交给诺贝尔大会。,诺贝尔委员会,诺贝尔委员会是负责评审诺贝尔奖得奖者大部分工作的工作单位。,诺贝尔基金会在1900年规定，从1901年起，每年12月10日的诺贝尔逝世纪念日，作为永久隆重举行诺贝尔奖颁奖仪式的日子。,授奖仪式,从1901年起，每年12月10日下午4时30分，分别在瑞典首都斯德哥尔摩（科学、文学奖）举行隆重的诺贝尔奖仪式。,授奖仪式在斯德哥尔摩音乐厅举行，出席仪式在斯德哥尔摩音乐厅举行，出席仪式的有瑞典国王、王后、议长、首相、诺贝尔奖获得者、诺贝尔基金会主席、诺贝尔奖各项评委会代表、部分政府大臣以及著名科学家、作家、社会名流和各国驻瑞典使节等2000多人。,授奖仪式,1、诺贝尔基金会主席致词。,2、诺贝尔奖各项评委会代表介绍获奖者的成就和贡献，诺贝尔奖获行者代表发表演讲。,3、瑞典国王分别向物理学、化学、生理学或医学、文学和经济学奖的各位获奖者颁发一份有题词的证书，一枚带有诺贝尔头像和铭文的金质奖章以及一张奖金支票。,4、授奖仪式在瑞典国歌声中结束 。,军方背景与早期获奖者,早期的诺贝尔生理学与医学奖获得者几乎都有军方背景，这可能与那个战争纷纭的时代紧密相关，这样的获奖者有埃米尔.贝林（Emil Behring）、罗纳德.罗斯（Ronald Ross）、圣地亚哥.拉蒙-卡哈尔（Santiago Ramn y Cajal）等人。,传染病与诺贝尔奖,早期诺贝尔生理学或医学奖的获得者几乎都是在与人类健康方面作出了杰出的贡献的学者，这是一个既能探究生命，也能减少人类死亡的领域，所以早期诺贝尔委员会颇为关注这个领域。,传染病是当时人类的一大“天敌”，严重威胁人类的生存，早期诺贝尔获奖者与传染病研究相关。如：夏尔.拉韦朗（Charles Lavera）、保罗.埃尔利希（Paul Ehrlich ） 、弗莱明等。,病毒世界的解密,在112年的诺奖历史中，其中有7次生理学或医学奖是直接颁发给在病毒研究领域获得的重要研究成果的学者。,山中伸弥（日）,约翰-戈登,（英）,约翰格登,1933年生于英国萨里郡韦弗,利地区，1960年在英国牛津,大学获得博士学位，随后在美国加州理工学院从事研究。,自1972年起，格登在英国剑桥大学担任细胞生物学教授，曾任该校马格达伦学院院长，目前在剑桥大学以生物学研究为核心的“格登学会”工作。,山中伸弥,1962年生于日本大阪，1987年在日本,神户大学获得医学学士学位，曾是一名,整形外科医生。,1993年在大阪大学获得博士学位，随后任职于美国旧金山的格拉德斯通研究所和日本奈良科技学会，目前还担任日本京都大学教授。,据日本朝日新闻报道，山中伸弥是第,19,位获得诺贝尔奖的日本人，,是继1987年利根川进之后第二位获得诺贝尔医学生理学奖的日本人。,获奖理由,在细胞核重新编程研究领域的杰出贡献,两位科学家取得的成果都,与诱导多功能干细胞相关,。这种细胞又称iPS细胞，是动物特定成熟细胞（以体细胞为主）经过诱导因子“编程”处理后转化而成的干细胞。,它具有和胚胎干细胞等其他干细胞类似的功能，可以发育成组织和器官，同时规避了胚胎干细胞研究面临的伦理和法律障碍，创造了生命科学研究的一大潮流，是有望应用于再生医疗和制药的划时代成果,细胞核重编程,所谓细胞核重编程即将,成年体细胞重新诱导回早期干细胞状态,，以用于形成各种类型的细胞，应用于临床医学,一直以来，人体干细胞都被认为是,单向地,从不成熟细胞发展为专门的成熟细胞，生长过程不可逆转。然而，格登和山中伸弥教授发现，,成熟的、专门的细胞可以重新编程,，成为未成熟的细胞，并进而发育成人体的所有组织。,格登的贡献,格登于1962年通过实验，把,蝌蚪,的分化细胞的细胞核移植进入,卵母细胞质,中，并培育出成体青蛙。,这一实验首次证实：分化了的细胞基因组是可以逆转变化的，具有划时代的意义。,2019年，山中伸弥等科学家把4个关键,基因,通过,逆转录病毒载体,转入小鼠的成纤维细胞，使其变成多功能干细胞，,这意味着未成熟的细胞能够发展成所有类型的细胞。,山中伸弥的贡献,台媒评议2019诺贝尔生理学或医学奖,台湾联合报刊载评论：,约翰格登,的技术开启人类长生的希望，却又使人类投入,残酷的生命论战,里，,山中伸弥,就是再生医学大战中开启和平契机的使者。,评论摘编如下,车子零件坏了，你会把旧零件修一修，还是换个新的？,自秦始皇以来，多少人追求长生不老，但人类的医疗技术至今仍停留在旧零件的修补；即使器官移植，也只是拿别人用过的旧器官来替换。今年,诺贝尔医学奖,的特别意义，就是让人类看到身体更换好零件的希望。,得奖者之一的,戈登,，,以蝌蚪实验开启,复制,动物的先河，但也揭开复制人的伦理潘多拉,。其实，人类至今无法“复制”一个完整的你或我；因此，若能复制出新器官，可能对人更具医学意义。,科学家早就想从生命起源的胚胎找答案，那里有丰富的干细胞。所谓干细胞，顾名思义，就像大树干的基础上，可以长出小树干、树叶、果实、花朵等。胚胎干细胞也可以长出各种不同的器官。,问题是：过多的胚胎需求也诱发人工流产、制造胚胎等扼杀生命的伦理论战。另外，,这些绝大多数不是用自己的胚胎，而别人胚胎长出的器官移植至自己体内，仍有排斥问题。,用白话说，更换“副厂”零件，当然比不上“原厂”好用。,这样的争议，在保守的日本更显严肃。但也正是这样严苛环境，逼得另一得奖人,山中伸弥另辟蹊径，把思考倒过来。他试着让皮肤等人体组织“回到过去”，也就类似让本人已存在的器官组织倒长回去干细胞分裂时的情形，再搜集干细胞培养成各种器官。,这样一来，不但不必“杀鸡取卵”，还拿得到“原厂零件”。,2019年诺贝尔生理学或医学奖,（从左至右）美国科学家詹姆斯.罗斯曼和兰迪.谢克曼、德国科学家托马斯-C.祖德霍夫,兰迪谢克曼,1948年出生于美国明尼苏达州，曾就学于加州大学洛杉矶分校和斯坦福大学，1974年从斯坦福大学获得博士学位，导师为1959年诺奖得主Arthur Kornberg，所在院系正是几年后Rothman加入的系。1976年，Schekman加入加州大学伯克利分校，目前为该校分子与细胞生物学系教授以及霍华德休斯医学研究所研究员。,，,詹姆斯罗斯曼,出生于美国麻省Haverhill，1976年从哈佛医学院获得博士学位，曾在MIT做过博后。,1978年他进入斯坦福大学，开始了对细胞囊泡的研究。他曾任职的研究机构还包括普林斯顿大学、纪念斯隆-凯特灵癌症研究所和哥伦比亚大学。2019年，他加入耶鲁大学，目前为该校教授和细胞生物学系主席。,托马斯苏德霍夫,1955年出生于德国，他曾就学于哥廷根大学，1982年从该校获得MD学位并于同年获得该校神经化学博士学位。,1983年，他加入美国德州大学西南医学中心，作为Michael Brown和Joseph Goldstein的博后（Joseph Goldstein于1985年获得诺贝尔生理学或医学奖）。Sdhof于1991年成为霍华德休斯医学研究院研究人员，2019年成为斯坦福大学分子与细胞生理学教授。,研究成果,诺贝尔奖评选委员会在声明中说，他们的研究成果解答了细胞如何组织传输，他们解构了囊泡传输(vesicletraffic)的机制,罗思曼解码“交接货物”的暗号,上世纪80和90年代,他在哺乳动物细胞中开展了相关研究。,罗思曼发现,一个,蛋白复合物,能帮助囊泡与“货物”结合，并将后者装入到囊泡中。而,囊泡的膜及目的细胞器的膜上均有相应的信号蛋白。,细胞内有很多类似蛋白，二者借助暗号，确保货物的准确及时到达。此外，罗思曼还发现，在胞外转运时，机制与胞内转运非常类似。,进一步的研究中,谢克曼在酵母中,鉴定得到基因,，罗思曼在哺乳动物细胞中同样也有发现。这一事实也表明，细胞运输机制沿袭自一个古老的进化起源。,谢克曼 “交通堵塞”揭示遗传控制,兰迪谢克曼从上世纪70年代起开始研究细胞运输系统的运转机制。,他利用,酵母作为模式生物,开始研究其遗传学基础。,通过仔细筛选，谢克曼发现了一株运输系统有障碍的突变株酵母。这株酵母的运输系统像极了当今中国某些大城市的交通状况，组织状况极其混乱，而且无所事事的囊泡会堆积在细胞的某一个角落。,在明确这一状况是由基因突变所导致之后，谢克曼踏上了寻找靶基因之旅。最终，他发现有,三类基因调控着细胞运输系统的不同方面，,这一系统黑箱也随之露出一缕峥嵘。,祖德霍夫精确“停靠”,他对大脑中神经细胞间的沟通非常感兴趣。罗思曼与谢克曼的发现可以解释囊泡中的神经递质能通过一定机制释放出来，但这种释放的精确调控机理是怎样的呢?,上世纪90年代，人们发现,钙离子,参与到这一过程中。由此,祖德霍夫的研究开始聚焦于,神经细胞中的钙离子敏感蛋白,。,他描摹出钙离子流动的分子机制，同时还证实囊泡和细胞膜的融合过程是神经递质释放的关键步骤。,这一发现解释了细胞运输系统在时间上的精确性，同时还指出“货物”须有指令方能下车。,研究成果的意义,诺贝尔奖官方网站解释了这一发现的重大意义。该网站的报道称，,生物体内每一个细胞都是一个生产和输出分子的工厂。,比如，胰岛素在这里被制造出来并释放进入血液当中，神经传递素从一个神经细胞传导至另一个细胞。这些分子在细胞内都是以“小包”的形式传递的，这就是“细胞囊泡”。这三位获奖科学家发现了这些“小包”是如何被在,正确的时间,输运至,正确地点的分子机制,。,在这项发现过程中，三位科学家揭示了细胞内输运体系的精细结构和控制机制。这一系统的失稳将导致有害结果，如神经系统疾病、糖尿病或免疫系统紊乱。,研究成果的意义,他们的工作,揭示了细胞内部和外部的输运体系是如何达成时间与位置上的精确性的。,在细胞中，不管是酵母菌还是人类，不管高等生物还是低等生物，它们体内的囊泡输运以及细胞膜融合机制都遵循相同的基本原理。这一体系对于一系列的生理过程而言都至关重要，从大脑信号的传递，到荷尔蒙的释放，再到免疫细胞活素。但当发生疾病时，细胞内的囊泡输运机制会出现问题，这当中包括一些神经系统和免疫系统疾病。离开这一堪称完美的控制机制，细胞将陷于混乱。,囊泡是由单层膜包裹的精细结构，从几十纳米到数百纳米不等。,囊泡运输是细胞内部的一种基本和重要的物质运输方式。,囊泡转运过程的第一步是,膜通过出芽方式形成一个囊泡。,生理学或医学奖解读,囊泡的外表面被蛋白包被。通过改变膜结构的构象，这些蛋白将促使囊泡形成。,这些囊泡被分成,披网格蛋白 小泡、COPI被膜小泡以及COPII被膜小泡,三种类型。,生理学或医学奖解读,三类囊泡运输通路的示意图，箭头指示囊泡运输方向。,红色：COPI被膜小泡；绿色：COPII被膜小泡；深蓝色：披网格蛋白小泡,；ER：内质网；Golgi：高尔基体；Endosome：内体；Multivesicular body orlysosome：多泡体或溶酶体。图片来源：nature,披网格蛋白小泡,穿梭于,外侧高尔基体和细胞质膜,之间,COPI被膜小泡,则主要介导蛋白质,从高尔基体运回内质网,COPII被膜小泡,则介导,非选择性运输。,三类囊泡运输通路的示意图，箭头指示囊泡运输方向。,红色：COPI被膜小泡；绿色：COPII被膜小泡；深蓝色：披网格蛋白小泡,；ER：内质网；Golgi：高尔基体；Endosome：内体；Multivesicular body orlysosome：多泡体或溶酶体。图片来源：nature,Randy W. Schekman发现基因控制下的蛋白质在这种囊泡运输机制中起到重要作用。通过对比正常酵母菌细胞（左）和转运机制缺陷的细胞（右），他成功识别出操控这一转运过程的基因。,三种囊泡介导不同途径的运输，分工井井有条。,为了让囊泡朝着正确的方向前进，细胞会布置坚固的微丝和微管为囊泡构筑“快速运输通道”。,在这些细胞骨架之上，一些特别的分子马达，如动力蛋白和驱动蛋白会背负着囊泡的一步一步向目的地迈进。,囊泡与靶位点膜结构的融合过程,包括两个事件：,首先，,囊泡必须特异性地识别目标膜,。例如运输溶酶体酶的囊泡就只能把货物转运到溶酶体。,其次，,囊泡必须与目标膜发生融合，从而释放内容物。,动物细胞融合需要,可溶性蛋白NSF,以及,可溶性NSF附着蛋白SNAP,的参与。NSF蛋白和SNAP蛋白能够介导不同类型的囊泡的膜融合过程。,罗斯曼假设，膜融合的特异性是由SNAP受体蛋白，也就是SNARE提供的。,每一种运输囊泡中都有一个特殊的V-SNARE标志，能够与目标膜上的T-SNARE相互作用。,只有接触到相互对应的位点，囊泡和目标膜才会形成稳定的结构进行融合。,除了SNARE蛋白之外，膜融合还需要Rab蛋白的参与，在不同的囊泡转运过程中行使功能的Rab蛋白超过30种。这些蛋白能够结合GTP并将GTP水解，从而改变自己的构型，帮助囊泡与目标膜结合。,托马斯聚德霍夫致力于神经突触的研究。他发现了一种被称为,突触结合蛋白,的,跨膜蛋白,，这种蛋白是钙离子感受器，能够发动囊泡融合，释放神经递质。,当受到刺激时，神经细胞内部的钙离子浓度会增加。一旦囊泡上的突触结合蛋白与钙离子结合，囊泡就会通过与SNARE等蛋白的相互作用，按需要快速或缓慢地释放神经递质。,神经递质释放机制模型局部示意图。突触结合蛋白Syt1与钙离子结合，发动膜融合过程。图中所示为,激活区主要蛋白,（RIMs，Munc13s，RIM-BPs）的结构、,钙离子通道,以及已完成部分组装的,SNARE复合体,除了突触结合蛋白之外，聚德霍夫还发现了一系列SNARE蛋白成员（如SNAP-25），以及包括RIM蛋白和Munc蛋白在内的、协助囊泡释放神经递质的蛋白质。这些发现支持并丰富了罗斯曼的SNARE假说，使得囊泡转运的分子机制越发明朗起来。,（1）有助于人们了解,内分泌性、神经性和免疫性,疾病的发生过程，从而,针对性地设计治疗药物。,对很大一部分生理过程而言，囊泡转运系统的正常运作都是至关重要的。在包括一系列神经和免疫学疾病、糖尿病等疾病中，科学家们从患者身上观察到了的囊泡转运的缺陷。这些缺陷与这些疾病的具体关系一旦得以阐明，我们或许有可能找到攻克这些疾病的思路。,有啥用或可研制抗癌药物,（2）囊泡已经被运用于,纳米载体或药物转运系统的研究。,这些药物载体不但能搭载药物，还能够在特定的环境、有靶向性地释放药物，从而专一性作用于特定细胞（比如癌细胞），从而减轻对其他正常细胞的毒害作用。,