抗心律失常药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第一节 抗心律失常药,第四章 心血管系统药理,正常心律,：窦性心律,(,频率：,60100,次,/,分,),规则,(,每,2,个心动周期间隔时间均等,),P,QRS,P,P,P,P,P,T,心律失常,arrhythmia,：,异于正常,过快或过慢或不规则,（心肌兴奋冲动形成异常和,/,冲动传导异常）,心律失常分类,缓慢型：,窦性心动过缓，房室传导阻滞；异丙肾上腺素或阿托品治疗,快速型：,房性早搏、房性心动过速、心房纤颤、心房 扑动、阵发性室上性心动过速、室性早搏、室颤,外,内,Na,+,Cl,-,A,-,K,+,K,+,K,+,A,-,K,+,Cl,-,Cl,-,Cl,-,Na,+,Na,+,Na,+,Na,+,Na,+,A,-,A,-,A,-,A,-,A,-,A,-,K,+,K,+,K,+,K,+,K,+,K,+,K,+,A,-,A,-,A,-,A,-,A,-,A,-,K,+,K,+,A,-,A,-,A,-,普通细胞（非自律性细胞，工作细胞），,包括心房肌和心室肌。,分化的心肌细胞（自律细胞），包括窦房结、,房室交界、房室束和末梢浦肯野纤维,心肌细胞分类,K,+,静息膜电位,(resting membrane potential),Cl,-,心肌细胞,动作电位,(action potential,AP),离子通道开放，阳离子内流,去极,阳离子外流,复极,去极,0,+30,mv,-90,-70,复极,心肌动作电位及离子转运,动作电位时程,（,action potential duration,APD,）,：,0,3,相,主要受,K,+,外流速度的影响，膜电位恢复所需时间,4,相：,Na,+,-K,+,ATPase,4,相,0,相：,大量,Na,+,内流,0,+30,2,相：,Ik,K,+,外流，,Ca,+,、,Na,+,内流,3,相：,Ik,大量,K,+,外流,mv,-90,1,相：,Ito,K,+,短暂外流,-70,APD,自律细胞的自律性,自律细胞,4,相不稳定自动缓慢去极化。,自律细胞,4,相复极完毕所达到的最大膜电位：最大舒张期电位（,MDP,）,非自律细胞,自律细胞,SA/AV,结,一、心肌细胞膜电位,静息电位,（,RP,）,极化：膜内较膜外负,90mv(,心室肌、蒲氏纤维,),动作电位,（,action potential,AP,）,先除极后复极,0,相（快速,除极,）,Na,+,内流,1,相（快速,复极,初期）,K,+,短暂外流,2,相（缓慢,复极,）,Ca,2+,、,Na,+,（少量）内流，,K,+,外流,3,相（快速,复极,末期）,K,+,外流,4,相（静息期）,非自律细胞,静息电位,自律细胞,4,相坡度（斜率）,最大舒张期电位（,MDP,）,Na,+,外流，,K,+,内流,恢复原来极化状态,正常心肌电生理,离子通道,Na,+,、,Ca,2+,、,K,+,通道,二、快反应细胞,慢反应细胞,心房肌、心室肌、蒲,氏纤维,窦房结、房室结、,病变心肌,膜电位,大（,-80,-95 mV,）小（,-50,-70 mV,）,0,相,快,Na,+,内流为主,慢,Ca,+,内流,去极快 去极慢,传导,快,(0.44.0 m/s),慢,(0.020.05 m/s),4,相,Na+,内流,Ca,+,内流,K,+,外流,K,+,外流,三、膜反应性,(membrane responsiveness),和传导速度,膜反应性：不同的膜电位受到,刺激后所诱发的,0,期上,升最大速度,V,max,水平之间的关系，,反映传导速度。,膜电位与传导速度的关系,膜反应 膜电位,0,相,V,max,AP,振幅 传导,V,高 大,-,负值大 快 大 快,低 小,-,负值小 慢 小 慢,药物降低膜反应性,减慢传导速度,绝对不应期,ARP,：,0,相,-55mv,，复极化初始阶段，心肌细胞对任何刺激都不引起反应。,有效不应期,ERP,：,0,相,-60mv,膜电位复极至,-60mV,时，强刺激可使膜局部去极化，但不能传播为全面去极化的,AP,。,相对不应期,RRP,：,过了有效不应期，强刺激可产生动作电位。此期内，期前激动所引起的收缩称过早搏动。,四、不应期,refractory period,与兴奋性,1,2,3,0,ARP,ERP,RRP,APD,0,20,-20,-40,-60,-80,-100,0,相,Na,+,内流,0,相去极速率,传导,2,相,Ca,2+,内流 心肌收缩力,3,相,K,+,外流,复极减慢,APD ERP MDP,4,相,Na,+,内流,4,相坡度（斜率）,自律性,4,相,Ca,2+,内流,4,相,K,+,外流,各时相离子（,K,+,、,Na,+,、,Ca,+,）的变化与心肌的,自律性、传导性、心肌收缩力、有效不应期（,ERP,）及动作电位时程（,APD,）,的关系：,三种因素决定自律性高低：,1.,4,相舒张期自动去极化的速度（即,4,相坡度）,2.,最大舒张电位,（,MDP,）,的大小,3.,阈电位,（,TP,）,水平的高低,4,相坡度（变陡）,MDP,变小,（负值减少）自律性升高,TP,水平下移（负值增大）,TP1,TP2,二、心律失常发生的机制,自律性或异常：,交感神经功能亢进：,窦房结起搏点冲动发放加速,窦性心动过速,窦房结功能或潜在起搏点自律性：,异位起搏点冲动的形成,早搏,非自律细胞：心房肌，心室肌缺血缺氧：,静息电位,-60mV,时，亦能出现自律性异常,（一）冲动形成异常,后去极 发生时间 机制 处理,早后去极,4,相之前,Ca,2+,内流 抑,Ca,2+,内流,迟后去极,4,相,Ca,2+,内流 抑,Ca,2+,、,Na,+,短暂内流,Na,+,内流,后去极特点：频率快、振幅较小、振荡性波动，膜电,位不稳定，易致异常冲动发放：,触发活动,后去极（,afterdepolarization,）：,在,0,相去极化以后发生的去极，易引起期前兴奋。,触发活动（,triggered activity,）,早后除极,迟后除极,（,1,）单向传导阻滞：,心肌某一部分不应期异常延长，使与邻近细胞不应期不一致，或由病变引起传导递减。,（,2,）折返激动：,冲动经传导通路折回原处而反复运行，引起心律失常。,单次折返：,期前收缩早博。,连续折返：,心动过速，扑动或颤动。,（二）冲动传导异常,单向阻滞,2,1,单向阻滞和折返,2,1,正常冲动传导,2,1,单向阻滞的消除,（,利多卡因、苯妥因钠,）,双向阻滞,（,奎尼丁,）,2,1,1,、,降低自律性,4,相,Na,+,内流,Ca,+,内流,K,+,外流,3,相,K,+,外流而,MDP,上移阈电位（阻,Na,+,通道）,3,、消除折返,（一）改变传导性：,加快传导,而消除单向阻滞：,0,相,Na,+,的内流，膜反应性,减慢传导,而使单向阻滞,变成双向阻滞,Lidocaine,，,Phenytoin sodium,2,、减少后去极与触发活动,抗心律失常药物的作用机理,4,相坡度变平,0,相,Na,+,的内流，膜反应性,Quinidine,1,）延长,ERP,及,APD,（但延长,ERP,更显著）,APD 3,相,K,+,的外流 复极减慢,ERP,2,）缩短,ERP,及,APD,（但缩短,APD,更显著）,APD,3,相,K,+,的外流 复极加快,ERP,但,APD,ERP,所以相对延长,ERP,3,）或使,ERP,的长短趋向均一,（二）改变,ERP,及,APD,：,、阻,Na,+,内流药：,根据阻滞钠通道情况又分,-IA,奎尼丁,quinidine,-IB,利多卡因,lidocaine,-IC,普罗帕酮,propafenone,三、抗心律失常药物的分类,Sodium channel blockers,-,blockers,propranolol,、,-,受体阻滞药：,心得安（普萘洛尔）,Increased APD drugs,amiodarone,、延长,APD,药：,乙胺碘呋酮（胺碘酮）,Calcium channel blockers,verapamil,、阻,Ca,2+,内流药：,维拉帕米（戊脉安）,（异博定）,一、,类药,钠通道阻断药,（一）,A,类药物：,中度抑制,Na,+,内流,奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺,奎尼丁,（,Guinidine,）,本品为金鸡钠树皮的生物碱，是奎宁的右旋体,一、直接作用,2,、减慢传导,抑制快钠通道,Na,+,内流,AP,振幅,0,相去极,V,传导,单向阻滞变为双向阻滞,消除折返,3,、延长,ERP,抑,3,相,K,+,外流：,APD,；抑,Na,+,内流：,ERP ERPAPD,消除折返,4,、减弱心肌收缩力：,2,相,Ca,2+,内流,二、间接抗胆碱作用,心房肌,ERP,：利于治疗房颤房扑,房室传导室率：先用强心苷对抗,三、间接抗,受体作用：,血管扩张，血压下降,奎尼丁药理作用,治疗量,:,抑,4,相,Na,+,、,Ca,+,内流,自律性。,对正常窦房结：自律性影响不明显；窦房结功能不全时：明显抑制自律性。,1,、降低自律性,奎尼丁对心肌动作电位、心电图及,ERP/APD,比值的影响,0,1,2,3,4,20,0,-20,-40,-60,-80,-100,A,动作电位时相,Q,S,T,B,相应的心电图,R,ERP,C ERP/APD,比值,APD,降低膜反应性,延长,ERP,、,APD,延长,Q-T,间期,QRS,波加宽,：,给药前,：,给药后,体内过程,口服,F,为,70%,80%,，,30 min,出现作用，,2,3h,作用最强,血浆蛋白结合率为,80%,心肌浓度,=10,血药浓度,肝脏代谢，活性物（三羟奎尼丁）,酸性尿中排泄,临床应用,广谱，各种快速型心律失常,治疗房颤时与地高辛合用，防止心室率加快,不良反应,发生率：,1/3,，安全范围窄,栓塞：,窦性复律，收缩力心房附壁栓子脱落,金鸡钠反应：,胃肠、,CNS,反应（,耳鸣、听力，,视力模糊、晕厥等）,低血压,（阻断,受体）,其他：,药热，血小板，易引起地高辛中毒,房室及室内传导阻滞,治疗浓度：,心室内传导减慢，,QRS,波延长,50%,，,为中毒，应减量,6.,奎尼丁晕厥或猝死：,引起严重心动过速型心律失常晕厥、惊厥乃至死亡。由于室内弥漫性传导阻滞众多异位节律点发放冲动所致,处理：人工呼吸，胸外心脏挤压、电击除颤、,异丙肾上腺素、乳酸钠,注意,用奎尼丁治疗房颤、房扑前应先用强心甙,苯巴比妥可奎尼丁作用,奎尼丁与其他血管舒张药合用可致,BP,禁用于,房室传导阻滞、强心苷中毒和过敏病人。,慎用于,心衰及低血压,普鲁卡因胺（,Procainamide,）,【,药理作用,】,：,1,对心脏的直接作用与奎相似但弱,2,仅有微弱的抗胆碱作用；,3,不阻断,受体,【,应,用,】,：,1,房扑、房颤,:,疗效不如奎尼丁,2,对室性心动过速,:,疗效优于奎尼丁,静脉注射或滴注用于抢救危急病例。,【,不良反应,】,肝脏中的代谢成分,N-,乙酰普鲁卡因胺（,NAPA,）仍有活性，过多,NAPA,易引起,Tdp,。久用引起“红 斑狼疮样反应”，故用药以不超过,1,月为宜。,其它,IA,类药物,（二）,B,类药物：,利多卡因、苯妥因钠、美西律,电生理特点：,1,、轻度阻,Na,+,内流,促,K,+,外流,2,、相对延长,ERP,3,、浦氏纤维对其敏感,只对室性心律失常有效,（窄谱）,利多卡因,（,Lidocaine,）,药理作用,1,、降低自律性,（,4,相坡度，浦氏纤维自律性,）,2,、改善传导性：,细胞外,K,+,低时促,K,+,外流致超极化,加快传导消除折返,心肌梗死区能减慢传导消除折返,高浓度时或细胞外高,K,+,减慢传导,3,、,ERP,相对延长,1,、,选择性促进心室内浦氏纤维,4,相,K,+,外流，,4,相坡度 ,自律性,2,、,相对延长,ERP,3,相,K,+,外流，复极加快，,APD,缩短，,