-烷化剂的致癌和抗癌课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,烷化剂的致癌和抗癌,何旭,烷化剂发展概况,烷化剂的作用机制,烷化剂的药物合成,一、烷化剂发展概况,早在1932年，在法国已经报道了烷化剂对肿瘤影响的最早的实验性研究。如芥子气在小鼠实验中能抑Ehrlich癌，从而在临床用于治疗乳癌，并观察到肿瘤消退。,第二次世界大战末，出现了一次被称做“巴里灾难”的意处事件，驱使人们重新研究具有烷化作用的化合物。,烷化剂与细胞凋亡,烷化剂 可引起凋亡的细胞 文献年份,氮芥J PL119(淋巴瘤细胞)1990,HL60(白血病细胞)1995,甲烷磺酸乙酯AHH21(人成淋巴细胞)1994,乙基亚硝基脲AHH21 1994,苯丙氨酸氮芥HL60,V937,K562 1994,顺铂L1210/0 1990,PC3(人前腺瘤细胞)1990,小鼠大脑细胞 1990/1986,卡氮芥人成熟淋巴细胞197510 1975,亚硝基胍CHO(中国仓鼠卵巢细胞)1990,苯丁酸氮芥HL60 199111,环磷酰胺人T2淋巴细胞199512,硫芥Hela(宫颈癌上皮细胞),1、什么是烷化剂？,烷化剂，具有化学性很活泼的基团。对DNA 有很强的交联作用,它既是初始致癌物,又有抗癌作用。可使烷化剂直接作用于DNA上，防止癌细胞再生。,小剂量烷化剂可以阻止细胞周期的进程,大剂量则杀死细胞,使细胞发现坏死或凋亡。,2、致癌作用的烷化剂,氮芥和硫芥类,乙撑亚胺类,磺酸酯类,环氧化物,内酯类、卤醚类中的一些化合物,某些硫酸酯和亚硫酸酯,3、烷化剂的致癌机制,烷化剂属于化学致癌物。该种物质在酶系作,用后，经过代谢活化，产生有致癌活性的最终,致癌物，它们主要是对体内的DNA作用，烷,化剂是一类亲电子的化合物，很容易与生物体,中大分子的亲核位点起反应。烷化剂的作用可,使DNA发生各种类型的损伤,烷化剂（双功能基）,DNA链,双功能基烷化剂与DNA双螺旋链的交叉连结作用示意图,-N-化表交叉连结,代表氢键,现在普遍认为，它的作用机理是：烷化剂与DNA,交叉连结或在DNA和蛋白质之间交叉连结。,核碱烷化后可导致DNA发生脱嘌呤作用，造成遗传密码错误，甚至可使DNA链断裂。,X=S,O.N等,酮式,烯醉式,烷化剂的作用机理A,乙撑亚胺中间体,鸟嘌呤,d,1,.正常情况下，DNA,中的鸟嘌呤基，主要,以酮存在，符合配对,规则，但当鸟嘌呤,7位的氮被烷化后（,形成季铵盐）则有,利于形成烯醇式。,2,.首先一个2-氯乙基侧,链进行一级分子内环,化反映，释放出一个,氯离子而形成一个高,活力的乙撑亚胺中间,体。其间叔胺转化成,季胺化合物。而这,一中间体，通过形成,正碳离子或短暂的复,合物而异常活波，能,与大量无机离子和有,机集团反应。,4、抗癌作用的烷化剂的分类,烷化剂是抗癌化疗药物中数量最大的一类。它可以再分成,氮芥衍生物,亚硝基脲衍生物,乙烯亚胺类,其它烷化剂,二氯金属化合物,B 亚硝基脲衍生物,甲环亚硝脲,卡氮芥,对小鼠lewis肺癌的作用显,著，对L1210白血病也有,一定疗效。,是第一个经试验研究用,于临床的此类衍生物。,C 乙烯亚胺类,=,H,=,A）,B）,A）丝裂霉素C；B）甲基丝裂霉素,从来源上讲，它,也属于抗菌素类。,虽然A在临床上有,时用于治疗胃癌，,但总的说，它们,并没有很大的治,疗作用。,E 二氯金属化合物,顺氯氨铂,这是一个无机化,合物。进一步合,成更有效的顺铂,化合物研究指出,，在顺氯氨铂的,二氨部分引入不,同的有机取代基，,不但能合成有效,的抗癌化合物，其,毒性也有很大降,低。,三、治癌药物合成,白消安,氮烯咪胺,乙撑亚胺类,1、磺酸酯及六元醇衍生物（,白消安的合成,）,甲基异硫尿,甲烷磺酰氯,4丁二醇,以硫脲为起点经三部反应，即甲基化反应，氯化反应和缩合反应合成白消安，1.以甲苯为溶剂，硫脲和硫,酸二甲脂反应生成甲基异硫脲（有一定的溶解度，反应后，可直接加水）。2.往水溶液中加适量氯仿或苯，,在0度下通氯气至饱和。3.以吡啶作催化剂，在0150度下，4-丁二醇和甲烷硫酰氯反应得到白消安粗,产品。用丙酮重结晶后可得白消安精产品。,2、肼类和三氮烯咪唑类,（氮烯咪胺的合成）,ALC（,5-氨基咪唑-4-甲酰胺,）,二甲胺,合成路线以ALC为原料，重氮化生成重氮内盐后，于低温二甲胺缩合,既可得到。,3、乙撑亚胺类,（N,N,N三乙撑硫代磷酰胺（噻替派）的合成）,硫氯化磷,三乙肢,乙烯亚胺,可用硫氯化磷在三乙肢存在下，于低温无水苯中和乙烯亚胺缩合得到粗产品，,经过石油醚重结晶便可提纯。这类物质对乳腺癌等有较好疗效，局部刺激性,小，选择性高，是直接注入肿瘤内的首选药物。,