重症感染的抗感染治疗策略（PPT100）

Click to edit Master title style,抗微生物药物耐药时代,重症感染的抗感染治疗策略,中国医科大学附属第一医院感染性疾病科,Chenbaiyi63,重症感染与医院,感,感染,重症感染的病原,学,学以医院感染,为,为例,医院感染病原,体,体流行病学,细菌耐药机制,对,对药物选择的启,示,示,重症感染的抗感,染,染治疗策略,抗微生物药物耐,药,药时代,重症感染的抗感,染,染治疗策略,Sepsis,SIRS plus Documented,Infection,重症感染？,SevereSepsis,Sepsisplus,organ failure,Septicshock,Severesepsisand,Hypotension,despite,adequate ressucitation,SIRS,at least 2 ofthe following,T38Cor 90 beats/ min,RR 20breaths/min,WBC 12,000 cells/ml,10%immature forms,ACCP/SCCMconsensusconference1992,Mortalityinsepsis,Mortality(%),0,10,20,30,40,50,60,70,SIRS,Sepsis,Severe,sepsis,Sepsis,shock,Maindeterminantofmortality:,Organfailure,临床,决,决策,临,床,床,决,决,策,策,证,据,据,病人,资,资料,基础,、,、临,床,床、,流,流行,病,病学,研,研究,随机,对,对照,研,研究,（,（,RCT）,系统,综,综述,知,识,识,病人/医,生,生因,素,素,文化,信,信仰,个人,价,价值,经验,文化,程,程度,外部,的,的规,定,定和,限,限制,政策,法,法律,社会,标,标准,时间,医药,费,费报,销,销,指,南,南,伦,理,理,道,道,德,德,重症,感,感染,宿主,因,因素,Hostfactor,免疫,缺,缺陷,高龄,疾病,治疗,临床,疾,疾病,感,染,染所,致,致临,床,床综,合,合征,中枢,神,神经,系,系统,CNS,医院,获,获得,性,性肺,炎,炎,HAP,呼吸,机,机相,关,关肺,炎,炎,ventilatorassociatedpneumonnia,菌血,症,症,Bacteremia,肺炎,pneumonia,原发,性,性或,不,不明,原,原因,Primaryorunknown,严重,软,软组,织,织感,染,染,Severesofttissue,重症,感,感染,病,原,原体,和,和背,景,景,高致,病,病性,病,病原,体,体,Highvirulencepathogens,金黄,色,色葡,萄,萄球,菌,菌,S.aureus,铜绿,假,假单,孢,孢菌,P.aeruginosa,化脓,性,性链,球,球菌,S.pyogenes,医院,获,获得,性,性感,染,染,Nosocomialinfections,病人,因,因素,Patientfactors,免疫,缺,缺陷,Immunocompromized,病情,危,危重,Criticallyill,病原,体,体因,素,素,Pathogenfactors,高致,病,病性,和,和/,或,或难,治,治性,微,微生,物,物,Virulentand/ordifficulttotreatorganisms,医院,感,感染,的,的定,义,义,广义,定,定义,：,：任何,人,人员在医,院,院活,动,动期,间,间遭,受,受,病原,体,体侵,袭,袭而,引,引起,的,的任,何,何诊,断,断,明确,的,的感,染,染或,疾,疾病,狭义,定,定义,：,：住院,病,病人在住,院,院期,间,间遭,受,受病,原,原体,侵袭,而,而引,起,起的,任,任何,诊,诊断,明,明确,的,的感,染或,疾,疾病,医院,感,感染,的,的定,义,义,WHO,住院,病,病人,陪诊,人,人员,医院,工,工作,人,人员,因,因医,疗,疗、,护,护理,工,工作,被感,染,染而,引,引起,任,任何,临,临床,显,显示,症,症状,的,的微,生,生物,性疾,病,病,不,不管,受,受害,对,对象,在,在医,院,院期,间,间是,否,否出,现,现,症状.,医院,感,感染,的,的定,义,义,CDC,住院,病,病人,发,发生,的,的感,染,染,而,而在,其,其入,院,院时,尚,尚未,发,发生,此,此感,染,染也,未,未处,于,于此,感,感染,的,的潜,伏,伏期.,对潜伏,期,期不明,的,的感染,凡发,生,生于入,院,院后者,皆,皆可列,为,为医院,感,感染.,若入院,时,时已发,生,生的感,染,染直接,与,与上次,住,住院相,关,关亦列,为,为医院,感,感染.,医院感,染,染的定,义,义中,国,国,凡是住,院,院病人,和,和医院,职,职工因,在,在医院,期,期间遭,感,感染而,引,引起的,任,任何显,示,示症状,的,的疾病,不管,受,受害对,象,象在医,院,院期间,是,是否出,现,现症状,均应,称,称为医,院,院感染.,“住院,病,病人和,医,医院职,工,工在医,院,院里受,到,到的感,染,染并出,现,现症状,者,者”,医院感,染,染的分,类,类,病原体,来,来源,内源性,感,感染,外源性,感,感染,感染部,位,位,呼吸系,统,统、泌,尿,尿系统,、,、消化,系,系统,心血管,系,系统、,皮,皮肤软,组,组织、,手,手术切,口,口 、,血,血流,微生物,种,种类,病人遭,受,受其本,身,身固有,细,细菌侵,袭,袭而发,生,生的感,染,染，病,原,原体来,自,自病人,的,的体表,及,及体内,，,，多数,为,为人体,正,正常定,植,植菌。,即,即所谓,条,条件致,病,病菌造,成,成的感,染,染。,寄生部,位,位的改,变,变,菌群失,调,调,医院感,染,染内,源,源性医,院,院感染,医院感,染,染外,源,源性医,院,院感染,也称交,叉,叉感染,，,，是指,病,病人遭,受,受医院,内,内非本,人,人,自身存,在,在的病,原,原体侵,袭,袭而发,生,生的感,染,染。包,括,括病人,到病人,，,，医务,人,人员到,病,病人的,直,直接感,染,染以及,通,通过物,品对病,人,人的间,接,接感染,。,。,HAZARDS IN THEICU,WeinsteinRA.AmJ Med1991;91(suppl 3B):180S,院内感,染,染特征,耐药菌,感,感染为,主,主,条件致,病,病菌为,主,主,伴基础,疾,疾病多,：,：糖尿,病,病、昏,迷,迷、呼,吸,吸障碍,、,、免疫,缺,缺陷、,老,老年等,大多与,医,医疗有,关,关：手,术,术、,ICU,、,、,抗生素,治疗困,难,难、病,死,死率高,医院感,染,染并不等,同,同于重症感,染,染,重症感,染,染与医,院,院感染,重症感,染,染的病,原,原学,以,以医院,感,感染为,例,例,医院,感,感染病,原,原体流,行,行病学,细菌,耐,耐药机,制,制对药,物,物选择,的,的启示,重症感,染,染的抗,感,感染治,疗,疗策略,抗微生,物,物药物,耐,耐药时,代,代,重症感,染,染的抗,感,感染治,疗,疗策略,Microbiologyofsepsis,MartinGSetal. NewEngl JMed 2003; 348:1546-54,PREVALENCE:ICU(EUROPE),研究设,计,计,:,点发生,率,率,17,国家, 1447,个,ICU,10,038,病人,医院感染,4,501,病人发生医,院,院获得性感,染,染,(44.8%),肺炎,:967(46.9%),其它下呼吸,道,道感染,: 368 (17.8%),泌尿道感染,:363 (17.6%),血流感染,:247 (12.0%),Source: VincentJ-L,et al. JAMA 1995;274:639-644.,内科,ICU,医院感染主,要,要部位,n= 13,592,Richards MJ, etal.Infect ControlHospEpidemiol2000;21:510-515,EMERGING PATHOGENS,8 百万额,外,外住院日,88,000,死亡,45,亿,$,费用,70%,是由于至少,对,对一种抗感,染,染药物耐药,微,微生物所致,Martone, et al(1992). In:,Hospital Infections,3rd Edition (BennettandBrachman,Eds.): 577-96,美国医院感,染,染常见菌群,构,构成的变化,22.9%,66.4%,绿脓杆菌,13.3%,肺炎克雷伯,杆,杆菌,12.2%,大肠杆菌,8.9%,不动杆菌,7.7%,肠杆菌属,7.7%,其他,内感染致病,菌,菌分布比例,院,张永信，顾,建,建传等，医,院,院内感染的,两,两年前瞻性,调,调查，,中华医学杂,志,志,1991,年第,71,卷第,5,期,院内感染革,兰,兰阴性菌分,布,布,*汪复，朱,德,德妹等，2003,3,*王辉，陈,民,民钧等，2003,3,可分析菌数,= 9890/ 10575,(93%),菌名,94959698990001all,绿脓杆菌,1422583293052823623632041,大肠杆菌,1011583003192603563021796,克雷伯菌属,812031772912573122581579,不动杆菌属,921471642042052242681304,肠杆菌属,601361192342362061941185,嗜麦芽窄食,单,单胞,15197503395106397,变形杆菌属,27663847455326302,沙雷菌属,13304143192631203,假单孢菌属,639743235189195,枸橼酸杆菌,属,属,2923374032644281,黄杆菌属,3145710101766,洋葱博克菌,11111310141565,NPRS,历年参加者,-32,家,64,次,最常出现的,前,前,5,位,G-,杆菌排名表,97,年,98990001,绿脓杆菌大肠杆菌绿脓杆菌,绿,绿脓杆菌,绿,绿脓杆菌,大肠杆菌绿脓杆菌大肠杆菌,大,大肠杆菌,大,大肠杆菌,克雷伯杆菌 克,雷,雷伯杆菌 克雷,伯,伯杆菌 克雷伯,杆,杆菌不动杆菌,阴沟杆菌,阴,阴沟杆菌,阴,阴沟杆菌不动杆菌克雷伯杆菌,不动杆菌,不,不动杆菌,不,不动杆菌阴沟杆菌,肠,肠杆菌属,NOSOCOMIAL PATHOGENS,ICU:U.S., 1992-1999,病原体,血流感染,医院获得性肺炎,泌尿道感染,CoNS,37.3% (1),-,2.7% (7),Enterococcus,sp.,13.5% (2),1.7% (8),13.8% (3),S. aureus,12.6% (3),18.1% (1),1.6% (8),C. albicans,5.0% (4),4.7% (5),15.8% (2),Enterobacter,sp,.,4.9% (5),11.2% (3),5.1% (6),P. aeruginosa,3.8% (6),17.0% (2),11.0% (4),K. pneumoniae,3.4% (7),7.2% (4),6.2% (5),E. Coli,2.3% (8),4.3% (6),17.5% (1),All others,17.2%,31.5%,26.3%,BSI, blood stream infection;CNS, coagulase negative staphylococci,HAP, hospitalacquired pneumonia; UTI, urinary tract infection,ICU Patients,Non-ICU Patients,Source:NNIS data.,Clin Chest Med,. 20:303-315.,医院感染耐药变,迁,迁：革兰阳性球,菌,菌,Evolution of Antimicrobial Resistance in Gram Positive Cocci,S. aureus,Penicillin,1960s,Penicillin-resistant,S. aureus,Methicillin,1980s,Methicillin-resistant,S. aureus,(MRSA),Vancomycin-resistant,enterococcus (VRE),Vancomycin,1997,Vancomycin,(glycopeptide) -,Intermediate,Resistant,S. aureus,Vancomycin-,Resistant,S. aureus,1990s, 2002 ,ICU Patients,Non-ICU Patients,医院感染耐药变,迁,迁：革兰阴性杆,菌,菌,Source:NNIS data.,Clin Chest Med,. 20:303-315.,细菌对抗菌药物,的,的耐药机制,产生各种灭活酶,有,有关抗菌,药,药物,主,主,要,要细菌,内酰胺酶,内酰胺类,GNR、,葡萄球菌、淋球,菌,菌、流感杆菌,氨基糖苷钝化酶,氨,氨基糖苷类,GNR、,葡萄球菌、肠球,菌,菌,氯霉素乙酰转移,酶,酶 氯霉素,GNR、,葡萄球菌,靶位改变,PBPs,改变,内酰胺类,MRS、 PRSP,DNA,螺旋酶改变,喹,喹诺酮类,GNR,RNA,多聚酶改变,利,利福平,GNR、,葡萄球菌、链球,菌,菌、奈瑟菌属,合成,D,丙氨酸,D,乳 万古,霉,霉素,VRE,酸酶,泵出系统增多/,强,强四环素/喹诺酮,类,类,GNR、,链球菌、葡萄球,菌,菌、支原体,膜通透性减少喹诺酮类,GNR、,间隔缩小/,biofilm,结构分类,功,功能分类,名,名称,来,来源,水,水解底,物,物,CA,抑制,代,代表酶,(,Ambler)(Bush),丝氨酸-,Lam,C1,头孢菌素酶,染,染色,体,体 头孢,菌,菌素,AmpC,A2a,青霉素酶,质,质粒,青,青霉素,类,类,G+,菌中青霉素酶（,PC1）,2b,广谱酶,质,质粒,青,青霉素类,TEM-1，2,、,、 SHV-1,头孢菌素,SHV-1,ROB-1,2be,超广谱酶,质,质粒,青,青霉,素,素类,TEM-329, SHV-29,I/II/III/,单环,2,br,耐酶抑制剂广谱,酶,酶 质粒,青,青霉素,TEM30-61,TRC-1,，,，SHV10,2c,羧苄青霉素酶,质,质,粒,粒,青,青霉,素,素,PSE-1/3/4、 CARB-3,羟苄西林,BRO-1,-2,2e,头孢菌素酶,染,染色体,头,头孢,菌,菌素,头孢菌素诱导,酶,酶,Cxase,2f,非金属碳青霉,烯,烯酶 染,色,色体,PC/,头孢菌素,IMI-1,NMC-A、Sme-1,/,碳青霉烯,D2d,氯唑西林酶,质,质粒,青,青霉素/,林,林氯西林,/,OXA-1OXA15,PSE-2,4,青霉素酶,染,染,色,色体,青,青霉素,Zinc-Lam,B3,金属酶,染,染色体,全,全,部,部,B,内酰胺类,IMP-1,CcrA,L-1,b,内酰胺酶分类,及,及其特性,Extended Spectrum,b,-,Lactamases (ESBLs),质粒介导,被酶抑制剂所,抑,抑制,克雷伯菌属和,大,大肠杆菌常见,所有肠杆菌科,以及其它,GNR, 100,种以上,底物亲和性不,同,同,TEM, SHV, CTX,产,ESBL,菌对所有青霉,素,素,头孢菌素和氨,曲,曲南耐药,常规检测时可,表,表现未敏感,ESBLsin China,SENTRYdata,1,:,大肠杆菌,ESBLs13-35%,肺炎克雷伯菌,20%,CTX-M-3,和,CTX-M-14,最常见,2、3,华山医院, 1000,菌细菌,4,:,51%,肺炎克雷伯菌,24%,大肠杆菌,多为,CTX-M,和,TEM,1 BellJM, Diag Microbiol Infect Dis2002;193,2 Li CR, IntJ Antimicrob agent 2003;521,3 Munday CJ,Int JAntimicrobAgent2004;175,4 Xiong Z.DiagMicrobiol Inf Dis2002;195,染色体头孢菌,素,素酶特点,基因阻遏子,细菌,DNA,-,内酰胺酶产生,基,基因被暂时去,抑,抑制,-,内酰胺酶,诱导,诱导型：,内酰胺类抗生,素,素,-,内酰胺酶产生,基,基因被抑制,敏感菌株,暂时失活的基,因,因阻遏子,染色体头孢菌,素,素酶特点,ampD,基因,发生突变,细菌,DNA,-,内酰胺酶产生,基,基因被稳定地,去,去抑制,持续高产,-,内酰胺酶,突变,结构型:,易产,AmpC,酶的细菌,肠杆菌属(,阴,阴沟肠杆菌),(产气肠杆菌),弗劳地枸橼酸,杆,杆菌属,粘质沙雷菌,绿脓杆菌,变形杆菌,摩根摩根菌,普罗威登斯菌,易产,ESBL,的细菌,大肠杆菌,肺炎克雷伯菌,产酸克雷伯菌,其他肠杆菌科,菌,菌,易产,AmpC,酶与,ESBL,的细菌,产,AmpC,酶细菌,的,耐药表型,青霉素类抗生,素,素耐药,头霉素类抗生,素,素耐药,单环类抗生素,耐,耐药,1、2、3代,头,头孢菌素耐药,酶抑制剂复合,制,制剂耐药,四代头孢菌素(马斯平)敏,感,感,碳青霉烯类抗,生,生素敏感,临床医生如何,区,区分,ESBL,和,AmpC,酶,从常规药敏报,告,告中判定,高产,AmpC,酶,ESBL,三代头孢,耐药,耐,耐药/中敏/,敏,敏感,头霉菌素,耐药敏感,含酶抑制剂,耐药敏感,马斯平敏感,耐,耐药/中敏/,敏,敏感,碳,青,霉烯类,敏感敏感,E,SBL,治疗原则,针对,ESBL,特性及耐药特,点,点，推荐使用,：,：,碳青酶烯类抗,生,生素,b,-,内酰胺类/酶,抑,抑制剂,2003年,NCCLS,规定明确指出,：,：凡是实验室,分,分离到的产,ESBLs,的细菌，即使,体,体外试验对头,孢,孢菌素（包括,四,四代头孢菌素,）,）或氨曲南敏,感,感，临床上必,须,须报告耐药。,体外敏感的头,孢,孢菌素能否用,于,于治疗产,ESBLs,细菌感染？,？,Why should producers beconsidered resistant to,all,penicillinsand cephalosporins?,接种效应,Inoculum effect,高接,种,种量,时,时，,MIC,明显,增,增加,动物,试,试验,研,研究,Animalstudies,失败,:,头孢,菌,菌素,b,-,内酰,胺,胺酶,抑,抑制,剂,剂复,合,合制,剂,剂,卡巴,配,配能,剂量,感染,部,部位,接种,量,量,病人,资,资料,接种,效,效应,（,（,Inoculumeffect）,多种,因,因素,会,会影,响,响药,物,物敏,感,感性,测,测试,的,的结,果,果,接,接种,细,细菌,量,量的,多,多少,实验,室,室中,检,测,测,MIC,时常,用,用浓,度,度为10,5,CFU/ml,的接,种,种量,临床,中,中,菌,菌血,症,症患,者,者体,内,内的,病,病菌,浓,浓度,一,一般,为,为10,3,10,4,CFU/ml,组织,感,感染,的,的病,菌,菌浓,度,度为10,5,10,7,CFU/ml,脑膜,炎,炎的,病,病菌,浓,浓度,为,为10,7,10,8,CFU/ml,。,。,接种,细,细菌,数,数量,多,多时,，,，细,菌,菌受,到,到药,物,物抑,制,制的,速,速度,和,和程,度,度降,低,低。,因,因此,，,，接,种,种量,大,大时,出,出现,耐,耐药,的,的可,能,能性,也,也较,大,大,当接,种,种细,菌,菌数,量,量增,多,多时,，,，抗,菌,菌药,物,物的,MIC,会有,改,改变,抗菌,药,药物,对,对某,一,一细,菌,菌的,MIC,随细,菌,菌的,接,接种,数,数量,增,增加,而,而明,显,显升,高,高的,现,现象,称,称为,接种,效,效应,标准,接,接种,物,物（10,5,）和,大,大接,种,种物,（,（10,7,）时,抗,抗菌,药,药对,产,产,ESBLs,大肠,埃,埃希,菌,菌的,MIC（ug/ml）,ThomsonKS,etal.Cefepime,piperacillin-tazobactam,andtheinoculumeffectintestswithextended-spectrumbeta-lactamase-producingEnterobacteriaceae.AAC,2001;45(12):3548-54,2,2,1024,256,128,4,64,4,TEM-10,PAB-C10,4,2,256,32,128,4,1024,16,TEM-3,PAB-C3,4,2,128,32,128,4,1024,32,TEM-4,PAB-C4,256,4,32,16,128,8,512,32,SHV-2,PAB-C14,8,2,512,32,128,4,8,0.25,TEM-12,PAB-C12,4,2,1024,64,32,1,32,1,TEM-43,PAB-C43,64,2,1024,256,128,8,1024,64,SHV-7,PAB-CS7,10,7,10,5,10,7,10,5,10,7,10,5,10,7,10,5,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,头孢吡肟,头孢曲松,酶,菌株,在细菌不同接种物情况下的药物,MIC,值（,ug/ml）,美罗,培,培南,10,5,10,7,0.030.03,0.030.03,0.030.06,0.030.06,0.030.03,0.030.03,0.030.06,接种效应,启示,严重感染,时,时体内的,菌,菌量较多,，,，,接种物效,应,应,明显的抗,生,生素临床,疗,疗效可能,受,受到影响,，,，所以三,、,、四代头,孢,孢对产,ESBL,细菌即使,体,体外敏感,，,，体内疗,效,效可能不,太,太可靠；,而,而哌拉西,林,林/他唑,巴,巴坦对产,ESBSLs,细菌的体,内,内疗效更,加,加可靠,这也是为,什,什么,NCCLS,规定：“,凡,凡是产,ESBLs,的细菌无,论,论体外对,头,头孢菌素,是,是否敏感,，,，临床均,应,应报告耐,药,药” 的,重,重要原因,ESBLs ORMICs?,使用头孢,吡,吡肟治疗5例(头,孢,孢吡肟的,MIC,值分别为2，1.5，0.5，8，8,mg/L)，1,例治愈(,MIC,值为1.5)，4,例,例治疗失,败,败。,“,体外敏感,”头孢菌,素,素治疗产,ESBLs,细菌感染,失,失败率,AmpC,治疗原则,对严重感,染,染,首选,碳,碳青酶烯,类,类,也可以应,用,用四代头,孢,孢菌素,对一般感,染,染或严重,感,感染病情,稳,稳定后改,药,药，,根据药敏,结,结果选用,氨,氨基糖甙,类,类(阿米,卡,卡星、,庆大霉素,）,）、喹诺,酮,酮类(环,丙,丙沙星）,及磺胺类(,TMP/SMZ）,抗生素,重症感染,与,与医院感,染,染,重症感染,的,的病原学,医院感,染,染病原体,流,流行病学,细菌耐,药,药机制对,药,药物选择,的,的启示,耐药现,状,状,重症感染,的,的抗感染,治,治疗策略,抗微生物,药,药物耐药,时,时代,重症感染,的,的抗感染,治,治疗策略,Early goal-directedtherapy,Rivers Eetal.NEJM2001;,345:1368-73,0,10,20,30,40,50,Mortality (%),Standard,Collapsus,Early goal-,directed therapy,P=0.009,-,17 %,Early goal-directedtherapy,Rivers Eetal.NEJM2001;,345:1368-73,47%,30%,Gaininmortality inPatients With Sepsis,Without,%,Mortality,Activated C protein,Bernard GR et al.,N Engl J. Med,2001;344:699-709.,31%,25%,0,10,20,30,40,50,60,70,31%,25%,-6%,Hydrocortisone,Annane et al.,JAMA,2002;,288:862-871,63%,53%,63%,53%,-10%,Adequate ATB therapy,Valles J et al.,Chest,2003;123:1615-1624.,63%,31%,-32%,With,Early goal,47%,30%,-17%,Rivers E et al. NEJM,2001;,345:1368-73,重症医院,感,感染的抗,感,感染治疗,策,策略,药物选择,高活性,每一种药,物,物的特性,？,？,伊米配能,VS,美罗培南,？,？,当地药物,敏,敏感性监,测,测结果？,单药还是,联,联合？,先期抗感,染,染药物的,使,使用？,注意区分,定,定植和感,染,染？,给药时机,感染的后,果,果尚不明,显,显,较少的器,官,官功能障,碍,碍,细菌的接,种,种数量尚,低,低,BROAD SPECTRUM ANTIMICROBIALS,Quinolones,Coverage:,S. aureus, GNRs,P. aeruginosa,Holes (ciprofloxacin):,Pneumococcus,Listeria,Enterococcus, Anaeroboes, MRSA (manystrains),Legionella,Holes (Levofloxacin,Gatifloxacin, Moxifloxacin):,Listeria,Enterococcus, MRSA (manystrains), Anaerobes,BROAD SPECTRUM ANTIMICROBIALS,3,o,Cephalosporins,Agents:Ceftriaxone,ceftazidime, cefotaxime, cefoperazone,Coverage:,+,S. aureus, GNRs,P. aeruginosa,(ceftazidime, cefoperazone),Holes: MRSA,Listeria,Enterococcus,Legionella,Bacteroides,4,o,Cephalosporins,Agents:Cefepime,Coverage:,S. aureus, streptococci,GNRs,P. aeruginosa,Holes: MRSA,Listeria,Enterococcus,Legionella,Bacteroides,BROAD SPECTRUM ANTIMICROBIALS,Piperacillin-tazobactam,Coverage: GPC, GNRs,P. aeruginosa, anaerobes,Holes: MRSA,Listeria,Legionella,Carbapenems(Imipenem, Meropenem),Coverage: GPC, GNRs,P. aeruginosa, anaerobes,Holes: MRSA,Listeria,Enterococcus,Legionella,亚胺培南,和,和美罗培,南,南的抗菌,活,活性比较,G,+,G,-,铜绿假单孢菌,不动杆菌,厌氧菌,亚胺培南,+,+,+,+,+,美罗培南,+,+,+,+,+,IMP,及,MEP,为相似,药,药,均对青,霉,霉素结,合,合蛋白(,PBPs),高亲和,力,力,均对大,部,部分,超广谱,-,内酰胺,酶,酶稳定,ESBLs,AmpC,OXA,均有超,广,广谱抗,菌,菌活性,，,，覆盖,多,多数临,床,床常见,的,的需氧,、,、厌氧,菌,菌,均为治,疗,疗,革兰阴,性,性菌,严重感,染,染,最有效,的一线,经,经验用,药,药之一,均为抗,绿,绿脓杆,菌,菌药,争,争论的,焦,焦点！,！,！,绿脓杆,菌,菌的耐,药,药机制,外排泵,亢,进,MEPIMP,泵,AMexA-MexB,OprM,过度表,达,达+/-,泵,BMexE-MexF,OprN,过度表,达,达+-,外膜,通,透性下,降,（,OprD,缺损,）+,酶,天然来,源,源碳青,霉,霉烯酶,（,L1,）（,嗜麦芽,）,）,获得性,碳,碳青霉,烯,烯酶,B,类（金,属,属酶）,：,：,IMP,、,、VIM,类及,SPM-1+,A,类：,NMC-A,、KPC-1,、,、GES-2,等+,D,类：,OXA23-27,、,、40,、,、48,、,、54+,C,类：,AmpC,PBPs,的变异,美罗培,南,南与,PBP,2,及,PBP,3,亲和力,更,更强；,亚,亚胺培,南,南对临,床,床分离,的铜绿,假,假单孢,菌,菌,PBP,4,亲和力,下,下降（,意,意义,？）,这些差,别,别引起,了,了“争,论,论”,亚胺培,南,南：,选择出,OprD,缺失株,，,，但损,害,害的只,是,是自己,，,，不影,响,响别类,药,药,美罗培,南,南还选,出,出非特,异,异性的,泵,泵出系,统,统，可,伤,伤及喹,诺,诺酮类,及,及,-,内酰胺,类,类,美罗培,南,南：,我获得,耐,耐药要,难,难得多,，,，因为,要,要两个,突,突变因,子,子：,OprD、,泵出系,统,统,同时出,现,现两个,突,突变的,频,频率是,10,-14,，,而非,4,g/mL1,g/mL,亚胺培南500,mg q6h45%78%,美罗培南1,gm q8h46%71%,*这一计,算,算是回顾,性,性的，计,算,算中所应,用,用的数据,来,来自以前,的,的药代动,力,力学研究,Mouton JW etal.Clin,Pharmacokinet,2000; 39:185-201.,Meropenem-dosingregimencansolve!,imipenemdose 1gnot0.5,亚胺培南: 体外,较,较低的血,浆,浆内毒素,浓,浓度,Oneclinicalisolateofeachpathogen was tested.,Horii Tet al.,FEMSImmunolMedMicrobiol,1998;21:297-302.,0,50,100,150,200,250,300,1 2345 6,大肠杆菌,血浆内毒,素,素浓度(,ng ml,-1,),1 2345 6,粘质沙雷,氏,氏菌,1 2345 6,肺炎克雷,伯,伯菌,1 2345 6,铜绿假单,胞,胞菌,1 2345 6,普通变形,杆,杆菌,1 2345 6,奇异变形,杆,杆菌,未用药,头,头孢他啶,亚胺培南,帕,帕尼培,南,南,美罗培南,比,比阿培,南,南,碳青霉烯,小,结,结,亚胺培南,与,与美罗培,南,南抗菌谱,相,相似，抗,G+,球菌活性,前,前者稍强,于,于后者，,抗,抗,G-,杆菌则相,反,反，但对,不,不动杆菌,亚,亚胺培南,稍,稍强。抗,厌,厌氧菌活,性,性相似。,PK/PD,特性亚胺,培,培南略优,于,于美罗培,南,南。,铜绿假单,孢,孢菌对两,药,药的耐药,机,机制不同,。,。,OprM,过度表达,和,和,OprD,2,缺失都可,以,以影响美,罗,罗培南，,而,而亚胺培,南,南主要与,OprD,2,缺失有关,。,。,碳青霉烯,小,结,结,亚胺培南,治,治疗,G-,杆菌释放,内,内毒素最,低,低,中枢神经,系,系统不良,反,反应在临,床,床观察中,二,二者并无,明,明显差异,美罗培南,批,批准用于,中,中枢神经,系,系统感染,临床总体,疗,疗效二药,基,基本相似,，,，但有的,观,观察表明,亚,亚胺培南,改,改善症状,快,快，优于,美,美罗培南,重症医院,感,感染的抗,感,感染治疗,策,策略,药物选择,高活性,每一种药,物,物的特性,？,？,伊米配能,VS,美罗培南,？,？,当地药物,敏,敏感性监,测,测结果？,单药还是,联,联合？,先期抗感,染,染药物的,使,使用？,注意区分,定,定植和感,染,染？,给药时机,感染的后,果,果尚不明,显,显,较少的器,官,官功能障,碍,碍,细菌的接,种,种数量尚,低,低,联合用药,的,的理由,协同作用,铜绿假,单,单孢菌菌,血,血症,补充单一,用,用药的抗,菌,菌谱不足,！,！,防止单药,治,治疗中出,现,现耐药？,联合治疗,的,的价值有,限,限,b,-,内酰胺类,单,单药和联,合,合氨基糖,苷,苷类治疗,重,重症感染,的,的荟萃分,析,析,64,随机研究,非中性粒,细,细胞缺乏,者,者, 7586,病人,无差异,病死率,、,、临床和,细,细菌学失,败,败率以及,耐,耐药性,联合：,OR=0.87；,单药：0.86,在铜绿假,单,单孢菌感,染,染治疗中,亦,亦无优势,(426,病人,),单药治疗,复,复合感染,少,少,(OR=0.79, NS),联合治疗,的,的肾毒性,明,明显增多,(,单药：,OR =0.36),Paul etal.BMJ2004; 328:668.,重症医院,感,感染的抗,感,感染治疗,策,策略,药物选择,高活性,每一种药,物,物的特性,？,？,伊米配能,VS,美罗培南,？,？,当地药物,敏,敏感性监,测,测结果？,单药还是,联,联合？,先期抗感,染,染药物的,使,使用？,注意区分,定,定植和感,染,染？,给药时机,感染的后,果,果尚不明,显,显,较少的器,官,官功能障,碍,碍,细菌的接,种,种数量尚,低,低,先期,应用抗感,染,染药物,耐,耐药菌感,染,染机会增,加,加,0,10,20,30,40,50,60,70,With Prior,Antibiotic Therapy,(n=96),Without Prior,Antibiotic Therapy,(n=39),P7 days6,.0,.009,先期,ABs13,.5,7 days/prior ABs,Trouillet, etal.,Am J Respir Crit CareMed.,1998;157:531,HAP,无,MDR,危险因素者初始,经,经验治疗,可能病原体,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,MSSA,革兰阴性肠杆菌,（,抗菌药物敏感,),肠杆菌属,大肠杆菌,克雷伯菌属,变形杆菌属,粘质沙雷氏菌,推荐抗菌药物,头孢曲松,或,左氧,莫西,或环丙,或,氨苄,西,西林,/,舒巴,坦,坦,或,厄他,培,培南,ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416,可能,病,病原,体,体,铜绿,假,假单,孢,孢菌,ESBL(+),肺炎,克,克雷,伯,伯杆,菌,菌,不动,杆,杆菌,属,属,MRSA,嗜肺,军,军团,军,军,治疗,抗假,单,单孢,菌,菌活,性,性头,孢,孢菌,素,素,(,头孢,吡,吡肟,头孢,他,他定,),或,抗假,单,单孢,菌,菌活,性,性碳,青,青霉,烯,烯,(,亚胺,培,培南,美罗,培,培南,),或,派拉,西,西林,-,他坐,巴,巴坦,环丙,沙,沙星,或,或,左氧,氟,氟沙,星,星,或氨,基,基糖,苷,苷,利奈,唑,唑烷或万古,霉,霉素,ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416,HAP,有,MDR,危险,因,因素,者,者初,始,始经,验,验治,疗,疗,晚发,或,或,MDRHAP,VAP,HCAP,最初,经,经验,性,性抗,生,生素,静,静脉,给,给药,剂,剂量,抗生素,剂量,抗生素,剂量,抗,PA,头孢类,氨基糖苷类,CEF,1.0-2.0,q8-12h,GM,7,mg/kgd,CTD,2.0,q8h,TBM,7,mg/kgd,碳青霉烯,AMK,20,mg/kgd,IMP,0.5,q6h,或1.0,q8h,抗,PA-FQS,MEP,1.0,q8h,LVF,750,mg qd,CIP,400,mg q8h,-,L/-LAI,万古霉素,15,mg/kg q12h,PiP/Taz,4.5,q6h,利奈唑烷,600,mg q12h,用,CPIS,判断,VAP,病情,变,变化,63,例,例机,械,械通,气,气,72hrs,病人,证实,VAP：,血培,养,养或,BALF,培养,.,CPIS,测定,:VAP-3、VAP、VAP+3、VAP+5,和,VAP+7,CPIS,增加,VAP-3VAP，,然后,明,明显,下,下降,(p0.001),30,例存,活,活者,下,下降,明,明显,33,例死,亡,亡者,下,下降,不,不明,显,显,CPIS,中,只,只有,PaO,2,/F,I,O,2,能在,VAP+3,预示,生,生存,和,和死,亡,亡,Lunaetal:CritCareMed2003;31:676-682,Lunaetal:CritCareMed2003;31:676-682,SimplifiedClinicalPulmonaryInfectionScore,CPIS,演变,Overall(n=63),Non-survivors(n=33),Survivors(n=30),抗感,染,染是,否,否充,分,分与,CPIS,抗感,染,染治,疗,疗充,分,分,抗,感,感,染,染,治,治,疗,疗,不,不,充,充,分,分,抗,感,感,染,染,治,治,疗,疗,不,不,充,充,分,分,抗,感,感,染,染,治,治,疗,疗,充,充,分,分,De-EscalationtoMonotherapyinHAP,对,于,于,非,非,铜,铜,绿,绿,假,假,单,单,孢,孢,菌,菌,感,感,染,染,单,药,药,治,治,疗,疗,恰,恰,当,当,包,括,括,：,：,环,环,丙,丙,沙,沙,星,星,伊,米,米,配,配,能,能,MP,etal.,AAC,1994;38:547-557,美,罗,罗,培,培,南,南,头,孢,孢,吡,吡,肟,肟,pip/tazo,，,可,能,能,包,包,括,括,大,大,剂,剂,量,量,左,左,氧,氧,氟,氟,沙,沙,星,星,ClinTher2003;25:485,对,于,于,严,严,重,重,VAP,只,用,用,单,单,药,药,治,治,疗,疗,进,进,行,行,降,降,阶,阶,梯,梯,策,策,略,略,对,于,于,假,假,单,单,孢,孢,菌,菌,感,感,染,染,联,合,合,氨,氨,基,基,糖,糖,苷,苷,类,类,药,药,物,物,不,不,比,比,单,单,药,药,治,治,疗,疗,好,好,其,它,它,联,联,合,合,(,如,内,酰,酰,胺,胺,类,类,/,喹,诺,诺,酮,酮,类,类,),不,清,清,是,氨,氨,基,基,糖,糖,苷,苷,类,类,的,的,问,问,题,题,吗,吗,？,？,肺,脏,脏,穿,穿,透,透,性,性,差,差,酸,酸,性,性,pH,低,时,时,活,活,性,性,不,不,佳,佳,肾,脏,脏,毒,毒,性,性,限,限,制,制,其,其,应,应,用,用,De-EscalationtoMonotherapyinHAP,VAP,的,短,短,疗,疗,程,程,治,治,疗,疗,前,瞻,瞻,性,性,多,中,中,心,心,、,、,随,随,机,机,研,研,究,究,：,：,初,初,始,始,恰,恰,当,当,治,治,疗,疗前,提,提,下,下,，,，,比,比,较,较8,天,天(,n=197)vs15,天,(n=204),治,疗,疗,的,