高脂血症及治疗

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,血脂异常和脂蛋白异常血症,内科学教研室,一 基本概念,（一）血脂：指血浆中的中性脂肪（甘油三酯和胆固醇）和类脂（磷脂、糖脂、固醇、类固醇）的总称。,（二）脂蛋白：蛋白质、胆固醇、甘油三酯和磷脂所组成的复合体。含甘油三酯多者密度低，少者密度高。多数在肝与小肠合成。,（三）载脂蛋白(Apo)：脂蛋白的蛋白部分，载脂蛋白与脂质结合担负在血浆中运转脂质的功能。已发现20余种。按组成分为A.B.C.D.E.。每一型又分若干亚型。,血浆脂蛋白的分类,超速离心法：,根据脂蛋白在一定密度的介质中漂浮速率不同而进行分离的方法。,电泳法：,根据不同密度的脂蛋白所含蛋白质的表面电荷不同，,利用电泳将其分离，并与血浆蛋白质的迁移率比较以判断其部位,。,分离方法,超速离心法：,乳糜微粒,（chylomicron,CM）,极低密度脂蛋白,（very low density lipoprotein,VLDL）,中间密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein,IDL）,低密度脂蛋白,（low density lipoprotein，LDL）,高密度脂蛋白,（high density lipoprotein，HDL,脂蛋白（a）lipoprotein (a),Lp(a),乳糜微粒、前-,、,和,四条脂蛋白区带,电泳法,（二）血浆脂蛋白的组成与结构,组成：,蛋白质、甘油三酯、磷脂（phospholipid，PL）、游离胆固醇（free cholesterol ，FC）及胆固醇酯（cholesterol ester，CE）等成分组成。,结构：,大致为球形颗粒，由两大部分组成，即疏水性的内核和亲水性的外壳（图10-1）。内核由不同量的CE与TG组成，表层由载脂蛋白、PL及FC组成，FC及PL的极性基团向外露在血浆中，载脂蛋白是兼性化合物，它的疏水部分掩蔽在脂蛋白中，而亲水部分突出于脂蛋白颗粒的表面。,血浆脂蛋白分类示意图,二有关载脂蛋白的构成与代谢，血脂的代谢,（一）脂蛋白：在血浆中呈微粒状。核心主要为甘油三酯,和胆固醇，外层由磷脂、胆固醇和载脂蛋白组成。水溶性,酶可透过表层进入内层起作用。,其代谢途径：,外源性饮食摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成乳糜,微粒及代谢的过程；,内源性由肝合成的VLDL转变为IDL和LDL及,LDL被肝和其它器官代谢的过程。,乳糜微粒,(CM),：主要含外源性甘油三酯，进入体循环后,迅速被代谢，半衰期约,5-15,分钟，因颗粒较大，不能,进入动脉壁内，一般不引起动脉硬化，但易引起胰腺炎。,通常禁食后,1214,小时血浆无乳糜微粒。,极低密度脂蛋白,(VLDL),：主要在肝合成，其次是小肠。主要,含内源性甘油三酯。主要功能,将内源性甘油三酯运,送至肝外组织；是低密度脂蛋白的主要前体物质。半衰期,612,小时，其中的甘油三酯在脂蛋白脂酶的催化下不断,水解，颗粒变小。其血中水平升高是冠心病的危险因素。,3 低密度脂蛋白(LDL),：是极低密度脂蛋白的降解产物，主要含,内源性胆固醇，ApoB占蛋白部分的95%。半衰期34天。,主要作用将胆固醇从肝内运到肝外组织。其水平升高,与心血管病患病率和病死率升高有关。其中最小而密LDL3,（sLDL）对受体亲和力低于大而松的LDL1及LDL2，在血,中仃留时间长不易从血中清除，半衰期较其它亚型长，且,易进入动脉内膜易被氧化形成泡沫细胞，故有高度致动脉,粥样硬化作用。,4 高密度脂蛋白(HDL),：主要在肝合成，部分来自乳糜微粒代谢。,主要作用胆固醇的逆转运，即将肝外组织中的胆固醇转,运出来然后由肝分解代谢。其升高有利于外周组织（包括,动脉壁）移除胆固醇，从而防止动脉粥样硬化的发生。,5 脂蛋白(Apo)小（a）Lp(a)其脂质成分与LDL相似，其浓度升高,可能是独立的危险因素。,（二）血脂,1胆固醇(TC) 来源: 外源性食物中的胆固醇约40%由小肠吸收；内源性在肝和小肠合成，在合成过程中受羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-COA）还原酶催化。去路: 构成细胞膜、生成类固醇激素、VitD、胆酸盐，储存于组织；未被吸收的胆固醇在小肠下端转化为类固醇随粪便排出；排入肠腔的胆固醇和胆酸盐可再吸收经肠肝循环回收入肝再利用。,2甘油三酯(TG) 来源: 外源性从肠道吸收。内源性主要由小肠和肝合成。去路: 血浆中的甘油三酯是肌体恒定的供能来源，,三 脂蛋白异常血症的分类,（一）表型分类,型 家族性高乳糜血症，外源性甘油三酯明升高；,型 家族性高胆固醇血症（A型胆固醇增高，甘油三酯,正常LDL增高；B型胆固醇和甘油三酯都升高,LDL.VLDL均增高）；,型 家族性异常脂蛋白血症，胆固醇甘油三酯均明显,升高（CM残粒及 VLDL均增高）；,型 高前脂蛋白血症（VLDL增高）， 甘油三酯明显升高，,胆固醇正常或偏高；,型 混合型高甘油三酯血症(CM及VLDL增高)，甘油三酯,及胆固醇均升高，以甘油三酯明显升高为主。,B型和型易混淆，LDL-C3.65mmol/L(130mg/L)为B型，,否则为型 。 型和型临床常见。,脂蛋白异常血症表型分类（WHO，1970）,分型,脂蛋白变化,血脂变化,TG,TC,型,CM增加,a型,LDL增加,b型,LDL和VLDL同时增加,型,CM残粒和VLDL残粒增加,型,VLDL增加,型,VLDL和CM同时增加,注：TG为甘油三酯，TC为总胆固醇。,(二)临床分型,1高胆固醇血症,2高甘油三酯血症,3混合型高脂血症,4低高密度脂蛋白血症,分型,TC,TG,HDL-C,相当于WHO表型,高胆固醇血症,a,高甘油三酯血症,混合性高脂血症,b（、）,低高密度脂蛋白胆固醇血症,（二）按是否继发于全身系统性疾病分类,1原发性血脂异常：未找到系统性疾病引起血脂,异常，往往由于遗传因素或后天环境因素、生活,方式不良所致。,2继发性：常见是 糖尿病 常表现为型高甘油,三酯血症，餐后尤明显，HDL下降。甲减 常表,现为A或B。肾病。药物性 降压药 如,阻滞剂可升高TG，降低HDL；利尿剂可增高TG,TC；长期大量用糖皮质激素可促进脂肪分解，使,血浆TG升高。其它肝胆糸统疾病、胰腺炎、,长期过量饮酒等。,（三）基因分类,遗传基因缺陷，由基因缺陷常多有具有家族聚集性，有明显的遗传倾向，称为家族脂蛋白血症。,四 血脂异常与动脉粥样硬化的关系,（一）总胆固醇 与冠心病的发病呈正相关，血清总胆固醇,每降低1%，冠心病的危险减少2%。,以下可说明其浓度与冠心病的关系：通过给动物喂饲脂质，,可制造动脉粥样硬化的模型；人的动脉粥样斑块中含有大量,胆固醇结晶，胆固醇含量愈高，斑块愈软，病情愈不稳定,（软斑块是冠状动脉综合症的病理基础）；临床上动脉粥样,硬化病人多有高血脂，遗传性高胆固醇血症常发生冠心病；,干预性治疗试验疗效显著。,血脂异常与动脉粥样硬化的关系,（二）甘油三酯 传统意义上的冠心病脂质危险因素是总,胆固醇，尤LDL-C。而TG与冠心病之间的关系一直有争,议。近年来的研究表明，高甘油三酯血症可导致小而密的,LDL增多和HDL的降低，这一脂质三联征称致动脉粥增硬,化脂蛋白谱，是冠心病新的脂质危险因素，初步肯定了富,含TG的脂蛋白间接致冠心病的危险性。,（三）高密度脂蛋白 其具有逆转运胆固醇的作用，即将,动脉壁中多余的胆固醇直接或间接转给肝脏，经受体途径,代谢。美国弗明汉心脏研究中心发现冠心病的相对危险在,LDL固定的情况下随HDL下降冠心病危险增加，HDL增加,冠心病危险下降。,血脂异常与动脉粥样硬化的关系,LDL与动脉粥样硬化,LDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉内皮下层。,巨噬细胞摄入LDL，变成泡沫细胞，后者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构成粥样斑块核心（脂质池）。,泡沫细胞堆积,病因和发病机理,（一）原发性血脂异常：基因缺陷，家族性。与环境等综合的结果。常与肥胖、高血压、冠心病、糖耐量异常或糖尿病,（二）继发性：,1全身系统疾病：DM 甲减 肾综 库姓氏,2药物,临床表现,两大表现：,质沉积真皮-黄色瘤：并不多,沉积在血管内-A硬化：相当长时间,（一）黄色瘤,、角膜环和脂血症眼底改变,（二）动脉硬化 冠心病、肥胖、高血压、急性胰腺炎、关节炎、DM,临床血脂检测项目,总胆固醇（,TC,）,甘油三酯（,TG,）,高密度脂蛋白胆固醇,（,HDL-C,）,低密度脂蛋白胆固醇,（,LDL-C),载脂蛋白,A1,（,apoA1,）,载脂蛋白,B,（,apoB,）,脂蛋白,(,a)lipoprotein(a,),非高密度脂蛋白胆固醇（,Non-HDL-C,）,小而致密的,LDL(SLDL),临床血脂测定的应用,早期发现与诊断高脂蛋白血症,协助诊断动脉粥样硬化症,评价动脉粥样硬化疾患如冠心病和脑梗死等危险程度,监测评价饮食与药物治疗效果等,血脂分析的临床意义,TC,水平因生活条件（饮食、运动等）而异，随年龄上升，,70,岁以后略有下降。中青年男性略高于女性，老年女性（绝经期后）高于男性。,高胆固醇血症是动脉粥样硬化的重要危险因素。血清,TC,水平越高，冠心病发病越多越早。,血清,TC,在,4.5,mmol,/L,以下冠心病（,CHD,）较少。,CHD,患者血清,TC,多数在,5.0-6.5,mmol,/L,。水平越高，,CHD,发病越多越早。,血清胆固醇每降低,1%,，,CHD,的危险性可减少,2%,。,血脂分析的临床意义,TG,水平与种族、年龄、性别以及生活习惯（如饮食、运动等）有关，应注意,TG,水平的个体内与个体间变异都比,TC,大，人群调查数据比较分散，呈明显的正偏态分布,饮食中脂肪以,TG,存在，吸收后以,CM/VLDL,形式,循环于血中，餐后大约,12h,后从血中消除，血,TG,恢复至原有水平。,血脂分析的临床意义,血清,LDL-C,水平随年龄增加而升高。高脂、高热量饮食、运动少和精神紧张等也可使,LDL-C,水平升高。,LDL,属于致动脉粥样硬化脂蛋白，其血中水平越高，动脉粥样硬化的危险性越大。,LDL-C,是血脂异常防治的首要靶标。,血脂分析的临床意义,前瞻性研究分析显示高,TG,也是冠心病的独立危险因子。,冠脉造影研究观察到富含甘油三酯脂蛋白,(,TRLs,),与冠脉狭窄程度呈显著正相关，支持,TRLs,在冠脉粥样硬化病变进展中起重要作用，可能作用于,AS,病变的早期。,虽然继发性或遗传性因素可升高,TG,水平，但临床中大部分血清,TG,升高见于,代谢综合征,。,血脂分析的临床意义,许多因素影响,HDL-C,水平，包括年龄、性别、遗传、吸烟、运动、饮食习惯、肥胖和某些药物。,低,HDL,血症时动脉粥样硬化的危险性增加。,血清,HDL-C,水平越低，发生动脉粥样硬化的危险性增加。血清,HDL-C,每降低,1%,，,CHD,的危险性可增加,2%,。,诊断与鉴别诊断,建议一般人群进行健康体检（包括血脂测定）,应该包括前来医院就诊的所有血脂异常和心血管病易患人群,20岁以上的成年人至少每5年测量一次空腹血脂。,缺血性心血管病及其高危人群，应每3-6个月测定血脂。,因缺血性心血管病住院治疗的患者应在入院时或24小时内检测血脂。,血脂检查的重点人群,已有冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬化病者；,有高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者；,有冠心病或动脉粥样硬化病家族史者，尤其是直系亲属中有早发病或早病死者；,有皮肤黄色瘤者；,有家族性高脂血症者,其他可考虑作为血脂检查的对象：,40岁以上男性；,绝经期后女性。,诊断标准,TC正常范围5.18mmol/L,升高6.22mmol/L,TG正常范围1.70mmol/L,边缘升高1.72.25mmol/L,升高2.26mmol/L,诊断标准,LDL-C正常范围3.37mmol/L,升高4.4mmol/L,H DL-C正常范围 1.04mmol/L,升高1.55mmol/L,减低 1.04mmol/L,心血管病主要危险因素,高血压（BP140/90mmHg或接受降压药物治疗）,吸烟,低高密度脂蛋白胆固醇血症（HDL-C40mg/dl）,肥胖（BMI28Kg/m2）或中心性肥胖（腰围：男性95cm，女性90cm）,早发缺血性心血管病家族史（一级男性亲属发生心肌梗死时55岁，一级女性亲属发病时正常上限3倍和或CK正常上限5倍，应减量或停药,3.若复查ALT120 IU/L(3倍)和或CK正常上限5倍，则可以继续,用调脂药,4.若复查ALT79IU/L, CK120IU/L可考虑加大调脂药,他汀使用注意事项,转氨酶的升高-3倍,肌病的发生-肌痛时监测CK5.72,6.24,3.64,4.16,5.2,5.72,3.12,3.64,4.68,5.2,2.6,3.12,2.6,(100),(120),(100),*注 mmol/L(mg/dL),以上TG目标值暂定为40mg/d（1.04mmol/L)为宜。,2降脂药物 临床试验证实较多的西药有四大类,（1）羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-coA）,还原酶抑制剂通称他汀类,A 降脂作用机理抑制体内胆固醇合成酶即HMG-coA还原,酶，从而限制TC合成。并能增加肝脏LDL受体合成。,B 抗动脉粥样硬化、斑块破裂及冠状动脉事件的可能机理,他汀类对冠心病一级预防及二级预防的相关试验都显示对冠,心病事件有实质性下降。但冠脉造影改变微小。推论是他汀类,对粥样斑块成份的影响大于对形状的影响，在防止新的粥样斑,块形成的同时稳定斑块。他汀类除降低胆固醇外尚可,改善内皮,功能；抗炎和稳定斑块；（减少脂质核心，降低对纤维帽的张,力，减少巨噬细胞，消除炎症，增加纤维合成加强纤维帽等），,故主张ACS患者越早应用越好（6小时内）。,C 药物,辛伐他汀（舒降脂）5-40mg qn；,普伐他汀（普拉国）10-40mg qn；,洛伐他汀10-80mg qn；,氟伐他汀（来适可）20-80mg qn；,西立伐他汀（拜斯仃）0.3-0.8mg qn；,阿托伐他汀（阿乐）10-80mg qn。,D 适用范围 以血TC及LDL-C增高为主的患者，一般,剂量可使LDL-C降低10%60%；TG降低10%50%；,HDL升高5%10%。,E 禁忌,1 药物过敏；,2 活动性肝炎或无法解释的转氨酶升高；,3 应用某些药物时（吉非贝齐及其它贝特类、烟酸、环孢,菌素、四氢萘酚类钙抗剂米贝地尔、伊曲康唑、酮康唑、,及其它抗真菌唑类、大环内酯类抗菌素红霉素和克拉霉素、,抗抑郁药奈法唑酮）,4 妊娠及哺乳期妇女（可致畸，可经人乳分泌）；,5 严重肾功能不全慎用（ccr30ml/min）,F 付作用及应用注意,a 肌病偶而可引起肌病，表现为肌肉疼痛无力，CK,总活力增高（高于正常上限期10倍），罕见横纹肌溶解,症可致肌红蛋白尿症致急性肾衰。一些药物可增加肌病,发生的危险及严重程度，如贝特类、烟酸（如上述），,原先有肾功能不良（如原先有糖尿病）较易并发，这些,病人应少量开始逐渐增加剂量，在较大外科手术前及较,大的急性内科或外科病前宜仃用他汀类，及时中断治疗,后，大多数肌肉症状和增高的CK均会恢复。,b 肝脏作用 少数转氨酶增高（高于3倍正常上限），仃,止使用后可缓慢降至治疗前水平，原有肝功能异常或饮,酒者易发生。若伴转氨酶中度增高（小于上限3倍）常为,暂时，不伴有任何症状，不需要中断治疗。,C 可中度提高香豆素类药物的抗凝效果。,（2）贝特类（贝丁酸类）,A 作用机理 增强脂蛋白酯酶（LPL）作用，使血中富含,TG的CM VLDL加速降解，降低血中TG水平；进而降低,LDL-C亚型小而密LDL(sLDL)的水平；同时减少肝脏VLDL,分解。,B 降脂作用 主要适用于TG升高为主的患者。常用剂量,可使TG降低40%-50%，HDL-C增高20%，对轻中度升高的,LDL-C也有所下降。,C 常用药物 微粒化非诺贝特（力平脂）；苯扎贝特,（必降脂）；吉非罗齐（诺衡、洁脂）。,D 常见副作用 胃肠道反应；偶有皮疹；偶有白细胞减少；,转氨酶升高。,(3)烟酸,A 作用机理 增强脂蛋白酯酶(LPL)作用，降低FFA水,平（肌肉氧化或储存）；使TG酶活性降低，脂肪组织中脂质分解作用减慢，度下降，肝脏VLDL合成减少，从而使VLDL及LDL-C下,降，TG下降。,B 作用 常用剂量使LDL-C降低15%-30%；TG下降20%,-50%；HDL-C升高20%-30%。,C 常用剂型 烟酸；阿西莫斯、烟酸肌醇、烟酸戊四醇酯。,D 常见副作用 面红耳赤；转氨酶升高；胃肠道反应；,皮肤搔痒。国人往往难以忍受，应用不多。,（4）胆酸鳌合树脂类,阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，从肠道排出。,适应症：高胆固醇脂血症和以胆固醇升高为主混合性高脂血症,考来烯胺（消胆胺）,考来替哌（降丹宁）,降胆树脂3号。,（5）不饱和脂肪酸类：,深海鱼油丸、多烯康胶囊、月见草油胶囊。,（6）依析麦布,（7）普罗布考,在药物治疗时，必须监测不良反应，包括肝、肾功能，血常规及必要时测肌酶,(三)其它,1 外科手术 少数病例为纯合子型家族性高胆固醇血症，,常规治疗无效或药物不耐受时用.回肠末端切除，门腔静脉分流吻合术,2 血液净化疗法 将患者血液抽出，血浆分离去高浓度脂,蛋白，再输入新鲜血浆或代用品，又称血浆置换。适用,于难治性高胆固醇血症，仅维持半年。,3 基因治疗 尚未成熟。,各型脂蛋白异常血症的治疗,1 高胆固醇血症（A型）：TG. HDL-C正常，,首选他汀类（DM除外）。,2高甘油脂血症 首选贝特和烟酸类。,2混合型高脂血症（B型）：既有TC增高，又有TG增高，,小而密的LDL-C增高。分三种情况,（1）TG升高3.44.5mmoL/L(5.65mmoL/L(500mg/dL)以上，TC或,LDL-C中度增高，有诱发急性胰腺炎的危险，则应首选贝特类,将TG降下来，并可改变小而密的LDL，升高HDL-C，而改善,动脉粥样硬化表型，即前述的脂质三联症。,（3）TC或LDL-C升高不显著，TG升高也不严重，但两者均已,明显超过正常，则选他汀类或贝特类均可。若病人是冠心病或,其它动脉粥样硬化的患者，则他汀类更好。,3高甘油三酯血症（型）,（1）首先强调非药物治疗，包括控制饮食、减轻体重、,减少饮酒尤其戒烈性酒等。,（2）若不能将TG降至4.07mmoL/L(360mg/dL)以下，宜,选贝特类。,（3）若已确诊冠心病或其它心血管病或糖尿病患者，宜,在非药物治疗同时并用贝特类，目标是将TG降至,1.7mmoL/L(150mg/dL)以下。,4 低高密度脂蛋白血症(HDL-C低下),（1）单纯HDL-C低下应以非药物治疗为主，某些,研究显示，长期坚持适当有氧运动、小量红葡萄酒,具有升高HDL-C作用。,（2）药物升高HDL-C最明显的是烟酸，可高达20%,-30%，他汀类一般在10%左右。,降脂过程应注意:,1 密切观察副作用，尤开始用药的2-3个月应定期监测肝肾,功能、血常规、肌酶。,2 应长期用，原发性血脂异常往往有遗传因素及环境因素，,治疗是长期的，尤冠心病的二级预防，先达标，后短期维持，,有条件长期减量服用，无条件也可考虑监测，增高后重新,服用。,3 少数严重混合型高脂血症或家族性高胆固醇血症单药治疗,很困难，偶而可联合使用，如烟酸+他汀或贝特+他汀，但可,能出现肌炎等严重副作用，应特别注意，只可是不得已而,为之。,结论,脂蛋白异常是导致动脉粥样硬化和人群冠心病的重要原因,饮食和运动是控制人群血脂异常的基础方法,药物治疗是治疗血脂异常的有效措施,血脂异常的临床治疗应根据病人的危险程度选择治疗方法,