蓄积毒性试验及评价

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,第四章 毒物的基础毒性作用,第三节 蓄积毒性试验及评价,一、基本概念及目的,三、耐受性检测,二、蓄积毒性试验设计,四、蓄积性与耐受性评价中存在的问题,一、基本概念及目的,基本概念,蓄积毒性,试验是评价外来化合物蓄积毒性的实验方法。,对实验动物多次给予小剂量受试物吗，经一定时间后使机体出现明显的中毒表现，称为蓄积性作用。这是由于受试物,进入,机体的速度大于,消除,的速度。使受试物不断蓄积，达到了使机体发生毒性反应的阈剂量所致。,生物半衰期长的化学毒物，其蓄积性较大。,一、基本概念及目的,化学毒物的蓄积包括两个内涵：物质蓄积和功能蓄积,两个相对的概念，同时存在、互为基础，因为物质蓄积的情况下，肯定存在机体一定结构和功能的改变，而功能改变的积累也必须以物质积累为基础。,10,5,2.5,t/2,2t/2,3t/2,4t/2,5t/2,一次给予毒物最大耐受量，以半衰期为间隔时间毒物的变化。,10,5,2.5,t/2,2t/2,3t/2,4t/2,5t/2,以半衰期为间隔时间连续给予毒物的变化。,给与次数及变化：如图,第一次,第二次,第三次,第四次,第五次,7.5,10,12.5,15,17.5,5,2.5,0,t/2,3t/2,2t/2,4t/2,5t/2,6t/2,7t/2,蓄积性变化,稳态变化,消除变化,一、蓄积系数法,K=,LD,50,（,n,）,LD,50,（,1,）,蓄积系数（,K,）,蓄积作用轻度,K,1,1K,3,3K,5,K5,高度蓄积,明显蓄积,中毒蓄积,轻度蓄积,化学物蓄积作用分级,1固定剂量法,实验组,20,只（各半 ）,先测得,LD50,对照组,20,只（各半 ）,每天给予,1/10,个,LD,50,N,天,10,只死亡,总量为：,N,个,LD,50,K=N,当,N,50,时，死亡不足,10,只，停止试验，该毒物评价为轻度蓄积,1递增剂量法,先测得,LD50,染毒期限,1,4,5,8,9,12,13,16,17,20,21,24,25,28,每日染毒剂量,（,LD50,）,0.1,0.15,0.22,0.34,0.50,0.75,1.12,每,4d,染毒总剂量,（,LD50,）,0.4,0.60,0.90,1.36,2.00,3.00,4.48,累计染毒总剂量,（,LD50,）,0.4,1.00,1.90,3.26,5.26,8.26,12.74,定期递增染毒剂量,一组动物应为,30,只，其染毒以,4d,为一个周期，在同一周期中，每天剂量相同，下一周期为上一周期剂量的,1.5,倍，第一周期为,0.1LD50,，直至半数死亡，计算总剂量即为,LD,50(n),。如果到,28d,，死亡动物任未足半数，可停止试验此时的,K=12.8,，可认为无蓄积性。,可以用于化妆品、消毒剂的评价。,第一天,第二天,第三天,第四天,第五天,第六天,第七天,第八天,第九天,第十天,第十一天,第十二天,第十三天,第十四天,第十五天,第十六天,一次剂量,0.1,0.1,0.1,0.1,0.15,0.15,0.15,0.15,0.225,0.225,0.225,周期剂量,0.4,0.15 4=0.6,0.225 3=0.675,总剂量,0.4,0.4+0.6=1.0,1.0+0.675=1.675,1.5,1.5,评价,=,K=,LD50,（,n,）,LD50,（,1,）,1.675LD50,LD50,=1.675,二、20d蓄积实验法,将实验动物分为五组：即,1/2LD,50,、,1/5LD,50,、,1/10LD,50,、,1/20LD,50,和对照组，分别染毒，每天一次，共,20,天。,评 价,停止给予毒物,7d,后，各剂量组均无死亡,蓄积不明显或者未见蓄积,仅高剂量组（,1/2LD,50,）有死亡，其他组无死亡,弱蓄积性,若低剂量组（,1/20LD,50,）无死亡，但其他剂量组有死亡，并呈剂量,-,反应关系。,中等蓄积性,若低剂量组（,1/20LD,50,）出现死亡，并各剂量组呈剂量,-,反应关系。,强蓄积性,三、耐受性检测,使用蓄积系数法，当总剂量超过,5,个,LD50,时，死亡仍不足半数，这种情况除了说明蓄积性极低外，同时也提示耐受性可能已经产生。,为证实其耐受性的存在，往往此时对存活动物给予打击剂量，一般为,1,个,LD50,，若动物死亡仍少于半数，则认为已出现耐受性。,打击剂量高于,3,个,LD50,，若动物死亡仍少于半数，则认为耐受性较高。,四、蓄积性与耐受性评价中存在的问题,一次染毒，动物死亡的原因往往是中枢神经受抑制，而在亚慢性和慢性作用时，毒物往往以其它器官为靶部位，且对靶器官的损害不易达到引起死亡那么严重,因此，,LD50,对某些化学物的评价不是一个良好的指标，远不如以肝损害观察到的,ED50,那样恰如其分。这样以,ED50(n)/ED50(1),的比值来测定蓄积系数，是否解决此问题，应当附加一个先决条件，即在急性非致死试验中，其主要靶器官应当与亚慢性试验一致。因为机体对一次染毒和多次反复染毒（非死亡）的主要靶器官有可能不同。,Thank you!,Content,Add your title,welcome to use these powerpoint templates, New Content design, 10 years experience,Add your title,welcome to use these powerpoint templates, New Content design, 10 years experience,Context,Add your title,welcome to use these powerpoint templates, New Content design, 10 years experience,welcome to use these powerpoint templates, New Content design, 10 years experience,Content,welcome to use these powerpoint templates, New Content design, 10 years experience,welcome to use these powerpoint templates, New Content design, 10 years experience,Content,welcome to use these powerpoint templates, New Content design, 10 years experience,welcome to use these powerpoint templates, New Content design, 10 years experience,welcome to use these powerpoint templates, New Content design, 10 years experience,Content,2,3,1,welcome to use these powerpoint templates, New Content design, 10 years experience,welcome to use these powerpoint templates, New Content design, 10 years experience,welcome to use these powerpoint templates, New Content design, 10 years experience,Content,A,B,C,D,E,text,text,text,text,text,Content,welcome to use these powerpoint templates, New Content design, 10 years experience,welcome to use these powerpoint templates, New Content design, 10 years experience,welcome to use these powerpoint templates, New Content design, 10 years experience,welcome to use these powerpoint templates, New Content design, 10 years experience,