肺癌诊治进展年度报告-2016年

2017-3-23,2017-3-23,128,重庆市肿瘤医院,Chongqing Cancer Hospital,肺癌诊治进展年度报告,-2016,诊断进展,治疗进展,八版分期,肺癌筛查,1,2,3,液体活检,UICC,第八版肺癌,TNM,分期,IASLC,肺癌,TNM,分期,2017,年,1,月启用,8,th,edition proposal,Journal of Thoracic Oncology Volume 10, Number 11, November 2015,T,分期调整关键因素,原发肿瘤大小,肺不张肺炎,累及主支气管,累及隆突胸膜肺叶肿瘤结节,N,分期基本一致,Nx,淋巴结无法判断,；,N0,无区域淋巴结转移,；,N1,同侧支气管、肺门淋巴结转移,；,N2,同侧纵隔、隆突下淋巴结转移,；,N3,对侧纵隔、对侧肺门、前斜角肌或锁骨上区淋巴结转移。,8,th,proposal,M,由,2,级分为,3,级,M1a:,胸膜播散（恶性,胸腔积液,、心包积液或胸膜结节）,原发肿瘤对侧肺叶出现分离的癌结节,；,M1b:,有远处转移（肺,/,胸膜外）,。,M1a:,局限于胸腔内，包括胸膜播散,(,恶性胸腔积液、心包积液或胸膜结节,),以及对侧肺叶出现癌结节,；,Mlb:,远处器官单发转移灶为,M1b,；,Mlc:,多个或单个器官多处转移为,M1c,。,寡转移概念得到认可,7,th,edition,8,th,proposal,3,级分法,预后比较,7,版,N0,N1,N2,N3,M1a,M1b,T1a,IA,IIA,IIIA,IIIB,IV,IV,T1b,IA,IIA,IIIA,IIIB,IV,IV,T2a,IB,IIA,IIIA,IIIB,IV,IV,T2b,IIA,IIB,IIIA,IIIB,IV,IV,T3,IIB,IIIA,IIIA,IIIB,IV,IV,T4,IIIA,IIIA,IIIB,IIIB,IV,IV,8,版,N0,N1,N2,N3,M1a,M1b,M1c,T1a,IA1,IIB,IIIA,IIIB,IVA,IVA,IVB,T1b,IA2,IIB,IIIA,IIIB,IVA,IVA,IVB,T1c,IA3,IIB,IIIA,IIIB,IVA,IVA,IVB,T2a,IB,IIB,IIIA,IIIB,IVA,IVA,IVB,T2b,IIA,IIB,IIIA,IIIB,IVA,IVA,IVB,T3,IIB,IIIA,IIIB,IIIC,IVA,IVA,IVB,T4,IIIA,IIIA,IIIB,IIIC,IVA,IVA,IVB,I,期分出,IA1/IA2/IA3,N1,上升为,IIB,T3N2,上升为,IIIB,T3/T4N3,上升为,IIIC,IV,期分出,IVA,、,IVB,肺癌筛查,1,2,3,液体活检,八版分期,NCCN,肺癌筛查临床实践指南,2017,年第一版与第二版,所有,吸烟者,都应该戒烟,肺癌,筛查不可替代,戒烟,淋巴瘤头颈癌,等,吸烟相关,癌症幸存者肺癌风险,增加,肺癌筛查适宜人群,肺癌,风险分类使用,NLST,入组,标准,建议对,高,风险,人群,行,LDCT,肺癌筛查,建议只筛查可能进行治疗的高危个体,不建议对中等或低风险者行肺癌筛查,不建议胸部,X,线检查用于肺癌筛查,高风险人群,第,1,组,：,推荐每年进行,LDCT,筛查，并持续,2,年（第,1,类,）,LDCT,持续时间及结束年龄，,目前尚存,不确定性,年 龄,5574,岁,吸 烟,30,包,/,年,仍在吸烟,或戒烟,不足,15,年,第,2,组,：,其它,危险,因素：肺癌家族史、癌症史、肺部疾病,氡,暴露和致癌因素职业,暴露,二手烟：,NCCN,专家,组不确定是独立,的,危险,因素,研究,数据显示其致癌风险很,低且不确定,年 龄,50,岁以上,吸 烟,20,包,/,年以上,并且有一个额外的风险因素,高风险人群,PET,在筛查中的价值,真菌性疾病假阳性率较高,固体成分小于,8mm,的结节和近横,膈的,小结节敏感度低,PET,仅仅是确定,一个,结节是否有肺癌高风险的选择之一,怀疑恶性肿瘤：代谢,高于周围肺,组织 不,考虑绝对,(SUV,),肺癌,筛查,获益,/,风险,对侵略性小的肿瘤或无痛性疾病，进行了无意义的检查,诊断检查会引起身体产生相应的并发症,不必要的检查和操作,放射线暴露,假阳性结果,假阴性结果,治疗成本,生活质量,焦虑,生活质量,改善生活方式,降低肺癌死亡率,减少焦虑,/,心理负担,减少疾病相关的发病率,降低与治疗相关的发病率,发现其他显著健康风险（如甲状腺结节，严重但沉默,的冠状动脉疾病，肾上极早期肾癌，主动脉瘤，乳腺癌）,肺癌筛查,1,2,3,液体活检,八版分期,液体活检,和二,代测序临床共识,2016,年,3,月,4-5,日，中国,临床肿瘤学会,（,CSCO,），中国,抗癌协会肺癌专业,委员会，,形成,”液体,活检和二代,测序临床共识”,共识,-1,精,准医学是一项,系统工程，包括四,个,连续过程,共识,-2,液体活检主要包括循环,肿瘤细胞、血浆游离,DNA,和外泌,体,ctDNA,也可用于评估肿瘤分子异质性、监测肿瘤,动态,变化、寻找,靶点、疗效评价和动态评估耐药的,发生,。,Snyder,等研究发现血浆,cfDNA,中包含的核小体可,反映,其,组织来源,可能用来鉴别多原发、单原发、继发肿瘤。,MasudaT,HayashiN,IguchiT,et al.Clinical and biological significance of Circulating tumor cells in cancerJ.Mol,Oncol,2016,10(3):408-417.,HeitzerE,UlzP,GeiglJB.Circulating tumor DNA as a liquid biopsy for cancerJ.Clin Chem,2015,61:112-123.,SnyderMW,KircherM,HillAJ,et al.Cell-free DNA comprises an in vivo nucleosome footprint that informs its tissues-of-originJ.Cell,2016,164(1/2):57-68.,共识,-3,检测,已知的、单个,临床药物,抑制的,靶点,液体,活检技术,推荐,ARMS,方法,检测,已知的、多,个临床药物,抑制的,靶点,液体,活检技术,推荐,NGS,方法,共识,-46,共识,4,：,发现,未知,基因、,疗效,监测、预后判断和发现耐药机制,等，液体活检技术建议,使用,NGS,共识,5,：,CTC,和,ctDNA,可能用于肺癌早期诊断和复发监测,但目前仅限于科研,探索,共识,6,：,NGS,用于临床研究,需平衡患者利益、伦理要求和科学发现之间的关系,以患者利益为,至上,NSCLC,体液与组织,EGFR,检测对比,FFPE,：福尔马林固定、石蜡包埋,FFPE,组织,血液,尿液,检测平台,实时定量,PCR,（,Therascreen,）,数字,PCR+,流式细胞仪,（,BEAMing,）,突变富集,NGS,（,trovera,）,公 司,Qiagen,Sysmex-Inostics,Trovagene,标 本 量,2,张,5m,切片,2ml,100ml,检测,EGFR,突变类型,T790M,，,L858R,，,19,外显子删失，,G719X,，,L861Q,，,S768I,，,20,外显子插入突变,T790M,，,L858R,，,19,外显子删失，,G719X,，,L861Q,T790M,，,L858R,，,19,外显子删失，,Presented by: Heather A. Wakelee.,Abs 9001,ASCO 2016.,血液对比结果,以,组织检测为参照，血液检测,敏感性为,80.9%,（,313/387,）,再次,活检标本不足（,n=55,），血液与组织测相似（,374 vs 387,）,血液,检测具有足够敏感性，,能够作为,T790M,组织检测的补充,*包括肿瘤活检未发现肿瘤细胞、,EGFR,检测结果无效、或组织无法进行中心实验室检测,组织,Vs,血液,T790M,组织,总计,阳性,阴性,不足*,血液,(BEAMing),阳性,313,23,38,374,阴性,74,17,17,108,总计,387,40,55,482,尿液对比结果,以组织检测为参照，尿液检测敏感性为,81.1%,（,142/175,）,再次,活检标本不足（,n=22,），尿,液与,组织相似（,169 vs 175,）,尿,液检测具有足够敏感性，,能够作为,T790M,组织检测的补充,尿液,Vs,组织,T790M,组织,总计,阳性,阴性,不足,尿液,阳性,142,11,16,169,阴性,31,5,6,42,不足,2,0,0,2,总计,175,16,22,213,液体活检后治疗疗效,血液、组织、尿液检测,T790M,阳性,患者缓解率相似（,Rociletinib,治疗）,*研究者评估经确认的客观缓解率（,RECIST v1.1,）,标本类型,N,客观缓解率*,%,（,95% CI,）,组织,443,33.9,(29.5-38.5),血液,374,32.1,(27.4-37.1),尿液,169,36.7,(29.4-44.4),液体活检后治疗疗效,数据截止：,2015,年,4,月,15,日，*,研究者评估经确认的有效率（,RECIST v1.1,），各,剂量组汇总（,500, 625,和,750mg BID,）,不同标本类型确定,T790M+,患者的缓解持续时间和无进展生存相似,（,Rociletinib,治疗）,转移情况与检测敏感性,远处转移,(M1b),较,胸内,转移,(,M1a/M0),液体活检,更易检测到,T790M,突变,标本类型,疾病分期,检测,阳性患者数,液体检测,阳性患者数,百分比,P,值,尿液,M1a/M0,61,45,73.8%,0.12,M1b,141,118,83.7%,血液,M1a/M0,132,75,56.8%,65,）,ECOG,PS,（,0-1 vs 2,）,*若,患者不适,合用,顺铂或,不耐受毒性,，,可用,卡铂,AUC 5,Marcello tiseo, et al. 2016 ASCO. Abstract 8513,有效率（,RR,）,CE,组（,n=102,）,CE+B,组（,n=96,）,比值比（,95%CI,）,P,值,疗效,No(%),CR,2,（,1.9,）,1,（,1.0,）,PR,55,（,53.9,）,58,（,60.4,）,SD,16,（,15.7,）,9,（,9.4,）,PD,13,（,12.8,）,7,（,7.3,）,NE,16,（,15.7,）,20,（,20.8,）,ORR,No(%),95%CI,57,（,55.9,）,45.7-65.6,59,（,61.5,）,50.9-71.1,1.29,（,0.73-2.29,）,0.375,NE,：,Not Evaluated,，无法评估,PFS,中位随访,35,个月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,12,24,36,48,HR: 0.72 95%CI 0.54-0.97,1,年,PFS,率,:,CE,11.5%,vs. CE+,贝伐珠单抗,18.4%,随访,时间,(,月,),PFS,事件,中位时间,月,95% CI,CE (n=102),96,5.7,5.0-6.5,CE+,贝伐珠单抗,(n=96),85,6.7,5.8-7.3,P=0.030,OS,中位随访,35,个月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,12,24,36,48,HR: 0.78 95%CI 0.58-1.06,1,年生存率,: CE 24.9% vs. CE+,贝伐珠单抗,36.7%,OS,随访,时间,(,月,),事件,中位时间,月,95% CI,CE (n=102),91,8.9,7.9-9.5,CE+,贝伐珠单抗,(n=96),78,9.8,8.6-11.4,P=0.112,毒副反应,最常见的,3/4,级,AE,*,事件,no.(%),CE,组（,n=102,）,CE+B,组（,n=96,）,P,值,贫血,10,（,9.7,）,3,（,3.2,）,0.063,白细胞减少,14,（,13.6,）,14,（,14.7,）,0.817,中性粒细胞减少,47,（,45.6,）,44,（,46.3,）,0.923,血小板减少,11,（,10.7,）,4,（,4.2,）,0.086,恶心,5,（,4.9,）,1,（,1.1,）,0.214,呕吐,3,（,2.9,）,3,（,3.2,）,1.000,疲乏,15,（,14.6,）,8,（,8.4,）,0.178,高血压,1,（,1.0,）,6,（,6.3,）,0.057,血栓形成,3,（,2.9,）,5,（,5.3,）,0.484,所有事件,64,（,62.1,）,52,（,54.7,）,0.291,*上述所列事件,为治疗,组中至少有,3%,的患者发生的事件,根据卡方检验验证异质性或,Fishers,精确检验,未发现,3/4,级蛋白尿或出血事件,结 论,EP/CE+,贝伐单抗治疗广泛期,SCLC,提高,PFS,，毒性,可耐受,贝伐单抗组,OS,仅有数值上的增加，未达到统计学意义,抗血管生成治疗,在小细胞肺癌中,的,应用需,进一步,研究,NCCN2017,版目前并不推荐,在,SCLC,患者中使用贝伐单,抗,1,、化疗,+,Bevacizumab,2,、,Nivolumab+Ipilimumab,3,、,ROVA-T,Nivolumab+Ipilimumab,Antonia S J, Lpez-Martin J A, Bendell J, et al. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trialJ. The Lancet Oncology, 2016,.,一线治疗包括铂类化疗后,6,个月内进展或复发者二线治疗的选择！,2017,版,NCCN,指南修改,1,、化疗,+,Bevacizumab,2,、,Nivolumab+Ipilimumab,3,、,ROVA-T,Notch,通路,Notch,信号通过,相邻细胞的,Notch,配体与受体,相互作用,激活碱性,-,螺旋,-,环,-,螺旋,(,basichelix-loop- helix,bHLH,),转录,抑制因子,家族的,靶,基因如,HES,、,HEY,、,HERP,等,调节,细胞、组织、器官的分化和,发育,Rovalpituzumab Tesirine,DLL3:Notch,配体,正常,成人,组织不表达,，,SCLCs,表面,表达,80%,Rovalpituzumab,tesirine,：人源,DLL3,单抗（,SC16,） 、一个,二肽,连接体,、,pyrrolobenzodiazepine,（,PBD,）二聚体毒素复合物,Rudin CM, et al. ASCO 2016. Abstract LBA8505.,Rovalpituzumab,Tesirine,74,例一线和多,线治疗,疾病进展的,SCLC,患者,0.05 mg/kg,到,0.8,mg/kg,Q3W,或,Q6W,Phase I Study,in relapsed/refractory SCLC,ORR/OS,Response, %,All Pts*,Pts With 50% DLL3 Expression*,Investigator,(n = 60),IRC,(n = 56),Investigator,(n = 26),IRC,(n = 26),ORR,18,16,39,31,CBR,68,64,89,85,*,评价病例接受有效剂量,0.2-0.4 mg/kg,Survival Outcomes,All Pts(N = 68),Pts With 50% DLL3 Expression,(n = 29),Median OS, mos,4.6,5.8,1-yr OS, %,18,32,SCLC,小结,1,、联合贝伐单抗提高,PFS,，,OS,无统计学差异,2,、二线治疗考虑,Nivolumab+Ipilimumab,（,1+3,方案）,3,、小细胞肺癌首个靶向药物,Rova-T,，疗效依赖,DLL3,表达,小细胞肺癌,非小细胞肺癌,1,2,1,、靶向治疗,2,、免疫治疗,3,、放疗联合,免疫,4,、质子放射治疗,EGFR-TKI,ALK-TKI,维罗非尼,贝伐单,抗,三代,药物,疗效比较,Tan C S, Cho B C, Soo R A. Next-generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in epidermal growth factor receptor -mutant non-small cell lung cancerJ. Lung Cancer, 2016, 93:59-68.,奥西替尼,III,期试验,AURA3 AZD9291,与含铂两,药化疗对比,，,二线,治疗,EGFR-TKIs,治疗,后,进展的,EGFR T790M,突变,的晚期,NSCLC,患者,，主要研究终点是,PFS,阿斯利康,7/19/2016,宣布达到主要,终点，具体数据尚未公布,FLAURA AZD9291,与厄罗替尼或吉非替,尼对比，,一线治疗,EGFR,敏感,突变的晚期,NSCLC,患者,（包括,EGFR T790M,突变和非突变,）,评价三代,EGFR-TKIs,是否比一代,EGFR-TKIs,延长,PFS,和,OS,梦想一支独秀！,2017,版,NCCN,指南,TKI,治疗后进展需要检测,T790M,突变,症状多发进展快患者,直接使用,Osimetinib (AZD9291,),缓慢,进展,T790M,阳性者局部治疗之外加用,Osimetinib,也可以沿用一代,TKI,但,在进展后可再次使用,Osimetinib,四代,EAI045,三代耐药后,C797S,突变,EAI045,和,西妥昔单抗联用,小,鼠模型,中有效率,高达,80%,Jia Y, Yun C H, Park E, et al. Overcoming EGFR (T790M) and EGFR (C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitorsJ. Nature, 2016, 534(7605): 129-132.,EGFR-TKI,ALK-TKI,维罗非尼,贝伐单抗,二代,ALK-TKI,阿雷替尼,（,J-ALEX,）,分层,因素,：,临床,分期（,IIIb/IV,期,vs.,复发）,既往化疗疗程（,0 vs. 1,）,ECOG,PS,评分（,0/1 vs. 2,）,Presented by: Hiroshi Nokihara.,Abs 9008,ASCO 2016.,ECOG,评分,02,B/,期或复发,ALK,阳性,NSCLC,ALK,中心实验室检测,(IHC,和,FISH,或,RT-PCR),研究者评估的, 1,可测量病灶,经治,/,无症状脑转移可入组,既往,未接受化疗或,1,次化疗,Alectinib,，,300 mg,，,BID PO,28,天一周期,（,n=100,）,克唑替尼,，,250,mg,，,BID PO,28,天一周期,（,n=100,）,主要终点：,PFS(,独立评审委员会评估,),次要终点,OS,ORR,PK,QOL,CNS PFS,安全性,R 1:1,客观缓解率,研究者评估,ITT,人群,Alectinib,（,n=103,）,克唑替尼（,n=104,）,ORR,95% CI,85.4%,78.6-92.3,70.2%,61.4-79.0,CR,或,PR,88,73,IRF,评估,Alectinib,（,n=83,）,克唑替尼（,n=90,）,ORR,95% CI,91.6%,85.6,-97.5,78.9%,70.5-87.3,CR,或,PR,76,71,独立,委员会评估,PFS,（,ITT,人群）,三代,ALK-TKI,Lorlatinib,(,N = 54),ALK,+,/ROS1,+ NSCLC;,初治或,ALK/ROS1,TKI,治疗后进展,;, 1,个可测量转移灶,Lorlatinib,10, 25, 50, 75,100,150,200,mg QD Q3W,35, 75, or 100 mg BID Q3W,至进展或,不可耐受,Response,1 Prior ALK TKI,(n = 14), 2 Prior ALK TKIs (n = 26),Total ALK+,(n = 41),ORR, % (95% CI),57 (29-82),42 (23-63),46 (31-63),Best overall response, %,CR,PR,Unconfirmed PR,SD,PD,Indeterminate,7,50,0,21,14,7,8,35,4,19,27,8,7,39,2,20,24,7,Median PFS, mos (95% CI),13.5 (1.6-NR),9.2 (1.5-NR),11.4 (3.4-16.6),12-mo PFS, % (95% CI),41.0 (23.2-58.0),18-mo PFS, % (95% CI),23.4 (6.0-47.3),毒副反应,Treatment-Related AE, %,All,Doses (N = 54),100 mg QD (n = 17),Any,Gr 3/4,Any,Gr 3/4,Any,93,30,94,29,导致推迟,33,20,24*,18*,导致减量,24,9,0,0,高胆固醇血症,69,11,82,12,外周水肿,37,0,53,0,高甘油三酯血症,33,6,41,12,周围神经病变,22,0,NR,NR,疲劳,15,0,NR,NR,言语迟钝,NR,NR,18,0,*,高胆固醇血,症,Solomon BJ, et al. ASCO 2016. Abstract 9009.,EGFR-TKI,ALK-TKI,维罗非尼,贝伐单抗,篮子试验,（,BRAF,突变,）,BRAF,突变,见于多种肿瘤,，,如黑色素瘤、非小细胞肺癌,、,卵巢癌,等,Vemurafenib,用于,BRAF,V600,突变的,不同肿瘤（,非,黑色素瘤）,Hyman D M, Puzanov I, Subbiah V, et al. Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma Cancers with BRAF V600 Mutations.J. New England Journal of Medicine, 2015, 373(8):726-36.,其中,20,例,非小细胞肺癌,ORR 42,PFS 7.3,个月,NSCLC,术后辅助,化疗,联合,贝伐珠单抗,（,E,1505,）,非,小细胞肺癌术后辅助,化疗加入,贝伐珠单,抗,*,化疗,方案：,顺铂,75 mg/m,2,d1 +,长春,瑞滨,(30 mg/m,2,d1,8,)/,多,西他赛,(75 mg/m,2,d1,),吉,西他滨,(,1.2g/m,2,d1,8,)/,培,美曲塞,(P) (500 mg/m,2,d1),Journal of Clinical Oncology, 2016 ASCO Annual Meeting (June 3-7, 2016,).Vol,34, No 15_suppl (May 20 Supplement), 2016: 8507,IB,期,IIIA,期,非,小细胞肺癌术后,Chemo,4,cycle,*,贝伐单抗,15 mg/kg/3w,维持,1,年,Chemo4cycle,*,OS,HR=0.99,; 95% CI: 0.82-1.19,p=0.91,DFS,HR=0.99,; 95%CI: 0.85-1.15, p=0.89,R 1:1,小,结,1,、三代,EGFR-TKI,中,Osimetinib,疗效,最好，改变,NCCN,指南,2,、二代、三代,ALK-TKI,层出不穷，对一代克唑替尼耐药有效,3,、,篮子试验,BRAF,突变,初见成效，异病,同治与同病异治,4,、术后化疗加入贝伐单抗无明显获益,1,、靶向治疗,2,、免疫治疗,3,、放疗联合,免疫,4,、质子放射治疗,派姆单抗一线,keynote,024,纳武单抗一线,check mate,026 x,派姆单抗,+,化疗,keynote 021 ,纳武单抗,+,伊匹单抗,CheckMate 012,派姆单抗,+,伊匹单抗,纳武单抗新数据,纳武单抗新辅助,PD-L1,抗体,KEYNOTE-024,pembrolizumab,一线治疗,NSCLC,305,例,初治,进展期,非,小细胞,肺癌,组织,活检未发现,EGFR/ALK,的,突变,PD-L1,表达大于,50,%,一线含铂两药化疗,151,例,Keryruda,单药,154,例,化疗组进展改为,Keryruda,单,药,R,研究结果,ORR,分别为,45%,和,28%,PFS,分别为,10.3,月与,6,月,6,月,OS,分别为,80%,和,72%,1,年,OS,分别,为,70%,和,54%,Keryruda,单药好于化疗,pembrolizumab,升级为一线治疗！,修改,2017,版,NCCN,指南,PD-L1,表达,50%,的,EGFR/ALK/ROS1,阴性,一线,可以直接选用,PD-1,单抗,KEYTRUDA,晚期,NSCLC,的一线,治疗,首先选择以驱动,基因为基础的靶向,治疗,无,驱动,基因，,PD-L1,50,%,，,keytruda,没有前两条适应症,的患者可以一线化,放疗,派姆单抗一线,keynote,024,纳武单抗一线,check mate,026 x,派姆单抗,+,化疗,keynote 021 ,纳武单抗,+,伊匹单抗,CheckMate 012,派姆单,抗,+,伊匹单抗,纳武单抗新数据,纳武单抗新辅助,PD-L1,抗体,CheckMate 026 Nivolumab,一线,治疗,NSCLC,2016 ESMO Abstract #LBA7,541,例,初治晚期,非,小细胞,肺癌,组织,活检未发现,EGFR,或,ALK,的,突变,PD-L1,表达大于,10%,一线含铂两药,化疗,Nivolumab,单药,化疗组进展改为,Nivolumab,单药,R,1:1,在肿瘤细胞,PD-L15%,的患者中进行评估,423,例,PD-L1,表达,5%,（,Nivolumab VS.,化疗,）,中位,PFS,4.2,个月,VS. 5.9,个月,（,HR=1.15,，,p=,0.25,）,中位,OS 14.4,个月,vs. 13.2,个,月（,HR=1.02,，,95% CI: 0.80, 1.30,）,相关不良事件发生率,71% vs 92%,严重不良事件发生率,18% vs 51%,研究结果,Opdivo,单药不如化疗,Nivolumab,一线治疗失败！,化疗,失败后,可以直接,选用,PD-1,单抗,nivolumab,或,Keytruda,靶,向治疗失败,后用,PD-1,单,抗要求,肿瘤,PD-L1,高表达,（,50%,）,基于,opdivo,一线,失败,的教训,增加,了药物适用人群的,筛选,避免,了,免疫治疗药物,的,泛滥,修改,2017,版,NCCN,指南,派姆单抗一线,keynote,024,纳武单抗一线,check mate,026 x,派姆单抗,+,化疗,keynote 021 ,纳武单抗,+,伊匹单抗,CheckMate 012,派姆单,抗,+,伊匹单抗,纳武单抗新数据,纳武单抗新辅助,PD-L1,抗体,KEYNOTE-021pembrolizumab,联合化疗,Corey J Langer, Shirish M Gadgeel, Hossein Borghaei, et al. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 studyJ.,123,例,鳞状非小细胞,肺癌,未,发现,EGFR,或,ALK,突变,不进行,PD-L1,表达,检测,Keytruda+,卡,铂,+,培美曲,塞,4,cycle,卡铂,+,培美曲,塞,4cycle,化疗组进展改为,Nivolumab,单药,R,1:1,研究结果,ORR,：,55%,VS.,29%,PFS,：,13,月,VS.,8.9,月,3,级,以上,副反应 ：,39%,VS.,26%,治疗,相关,死亡,：,2,例,VS.,3,例,联合用药,后，患者最常见的副反应为虚弱、恶心以及,贫血,p=039,p=0010,派姆单抗一线,keynote,024,纳武单抗一线,check mate,026 x,派姆单抗,+,化疗,keynote 021 ,纳武单抗,+,伊匹单抗,CheckMate 012,派姆单抗,+,伊,匹单抗,纳武单抗新数据,纳武单抗新辅助,PD-L1,抗体,lllB/,期,NSCLC,（任何病理类型），既往未接受化疗，,ECOG PS0,或,1,先前的队列：,Nivo 1+Ipi 3 Q3w4,Nivo 3+Ipi 1 Q3w4,Nivo 1+Ipi 1 Q3w4,Nivo 1 Q2W,+,Ipi 1 Q6w,Nivo 3 Q2W,+,Ipi 1 Q12w,Nivo 3 Q2W,+,Ipi 1 Q6w,Nivo 3 Q2w,直到疾病进展或不可耐受的毒性,直到疾病进展或不可耐受的毒性,主要终点：安全性和耐受性,次要终点：,ORR,（,RECIST v1.1,）和,24,周,PFS,率,探索性终点：,OS,，根据,PD-L1,表达状态的疗效分析,1. Rizvi NA, et al. Presented at 2015 WCLC ORAL02.05,数据截止到2016年2,月,患者经过,RECIST v1.1标准证实疾病进展后如果显示出临床获益并耐受治疗可继续接受治疗,Ipi,和Nivo的剂量单位均为mg/kg IV（例如，nivo 1=nivolumab 1mg/kg IV）,PD-1,抗体,Opdivo,联合,CTLA-4,抗体,Yervoy,一线,治疗,非,小,肺癌,(CheckMate 012),研究结果,39%-47%ORR;,中位缓解持续时间仍未达到,双药,联合治疗疗效,随着,PD-L1,的表达而,增强,50%,肿瘤,PD-L1,表达：,ORR 92,%,；, 1,%,肿瘤,PD-L1,表达,：,ORR 57%,；,1,年,OS,率,83,%-,90%,毒副反应,Nivo 3,Q2W,+ Ipi 1 Q12W,(n=38),Nivo 3,Q2W,+ Ipi 1 Q6W,(n=39),Nivo 3 Q2W,(n=52),任何级别,3-4,级,任何级别,3-4,级,任何级别,3-4,级,治疗相关性不良事件，,%,82,37,72,33,71,19,导致中断的治疗相关性不良事件，,%,11,5,13,8,10,10,联合治疗组治疗中断的频率与单药相似，无相关死亡,纳,武单抗,3mg/kg Q2W+,伊匹单抗,1mg/kg,（,Q6W,或,Q12W,）耐受性,良好,Presented by: Matthew Hellmann.,Abs 3001,ASCO 2016.,派姆单抗一线,keynote,024,纳武单抗一线,check mate,026 x,派姆单抗,+,化疗,keynote 021 ,纳武单抗,+,伊匹单抗,CheckMate 012,派姆单,抗,+,伊匹单抗,纳武单抗新数据,纳武单抗新辅助,PD-L1,抗体,PD-1,抗体,Keytruda,联合,CTLA-4,抗体,Yervoy,二线,治疗非小细胞,肺癌,PD-L1,的表达情况和联合使用的效果没有,关系,联合,Yervoy,没,能,提高,ORR,（单药,20%,）,联合,Yervoy,提高了,疾病,控制,率,（,64%,）,AE,30%,24%,（,3/5,级）主要是腹泻,疗效,CR 2,例,PR 9,例,SD 10,例,PD 24,例,疗效,ORR 24%,DCR 64%,PFS 6,月,OS 17,月,晚期非小,肺癌,N=45,一种,治疗,后进展,Keytruda 2mg/kg+,Yervoy,1mg/kg,Q3w*4cycle,之后,Keytruda,维持,派姆单抗一线,keynote,024,纳武单抗一线,check mate,026 x,派姆单抗,+,化疗,keynote 021 ,纳武单抗,+,伊匹单抗,CheckMate 012,派姆单,抗,+,伊匹单抗,纳武单抗新数据,纳武单抗新辅助,PD-L1,抗体,CheckMate 017/057,2,年数据更新和,探索细胞因子,特征,分析,CheckMate 017,(NCT01642004;N=272,),关键入组标准：,lllB/,期,SQ NSCLC,ECOG PS 0-1,既往接受过一种含铂化疗,治疗前,(,存档或新鲜的,),肿瘤样本,需要进行,PD-L1,分析,随机分组,1,：,1,纳武单抗,3mg/kg iv Q2W,直到进展或不可耐受的毒性,(n=135),多西他赛,75mg/m2 iv Q3W,直到进展或不可耐受的毒性,(n=137),研究终点,主要终点,- OS,其它终点,- ORR,- PFS,-,肿瘤,PD-L1,表达的疗效,-,安全性,-,生活质量（,LCSS,）,关键入组标准：,lllB/,期,non-SQ NSCLC,ECOG PS 0-1,既往接受一种过含铂化疗,治疗前,(,存档或新鲜的,),肿瘤样本,需要进行,PD-L1,分析,允许,EGFR,突变或,ALK,重排既往接,受,TKI,治疗,允许,既往维持,治疗,随机分组,1,：,1,纳武单抗,3mg/kg iv Q2W,直到进展或不可耐受的毒性,(n=292),CheckMate 057 (NCT01673867;N=582),多西他赛,75mg/m2 iv Q3W,直到进展或不可耐受的毒性,(n=290),研究终点,主要终点,- OS,其它终点,- ORR,- PFS,-,肿瘤,PD-L1,表达的疗效,-,安全性,-,生活质量（,LCSS,）,Presented by: Hossein Borghaei.,Abs 9025,ASCO 2016.,PFS,OS,根据,PD-L1,表达水平的,2,年,OS,率,(CheckMate057 non-SQ NSCLC),毒副反应,CheckMate 017 (SQ NSCLC ),CheckMate,057 (non-SQ NSCLC),纳武单抗,(n=131),多西他赛,(n=129),纳武单抗,(n=287),多西他赛,(n=268),1,年,2,年,1,年,2,年,1,年,2,年,1,年,2,年,治疗相关不良事件，,%,任何级别,3-4,级,58,7,61,8,86,55,87,56,69,10,71,11,88,54,88,54,导致中断的不良事件，,%,任何级别,3-4,级,3,2,6,4,10,6,10,6,5,4,6,4,15,7,15,7,治疗相关死亡，,%,0,0,2,2,0,1,1,1,CheckMate017,患者,%,CheckMate057,患者,%,利用,AIC,法,Cox,模型逐步变量,选择分析细胞因子与,OS,的关系,CRP,ICAM1,IL-6,IL-1RA,IP-10,MIG,MIP1B,FRTN,IL-8,IL-18,MICA,MMP3,VDBP,VMF,B2M,EN-RAGE,IL2RA,MCP2,RANTES,TNFR2,non-SQ NSCLC,SQ NSCLC,AIC= Akaike information criterion,B2M=,microglobulin,CRP=C-reactive protein,EN-RAGE=extracellular newly identified receptor for advanced glycation endproducts-bingding protein,FRTN=ferritin,ICAM1=intercellular adhesion molecule 1,IFN=interferon,IL=interleukin,IL-1RA=IL-1 receptor agonist,IL2RA=IL-2 receptor subunit alpha,IP-10=IFN,-induced protein 10,MCP2=mitochondrial distribution and morphology protein 10-complementing protein 2,MICA=MHC class 1 polypeptide-related sequence A,MIG=monokine induced by gamma IFN,MIP1B=macrophage inflammatory protein 1 beta,MMP3=matrix metalloproteinase-3,RANTES=regulated on activation,normal T cell-expressed and secreted,TNF=tumor necrosis factor,TNFR2=TNF receptor 2,VDBP=vitamin D-bingding protein,VWF=von Willebrand factor,SQ,NSCLC,的,SQ-,细胞因子分数与,OS,纳武单抗,多西他赛,Nivo vs Dox,n,中位,OS(,月,),12,月,OS,率,18,月,OS,率,n,中位,OS(,月,),12,月,OS,率,18,月,OS,率,HR,(95%CI),P,细胞因子高,102,15.6,55.9,39.0,70,9.1,38.6,22.9,0.63 (0.45,0.88),0.0051,细胞因子低,120,5.3,29.8,21.3,48,4.9,4.3,0,0.51,(0.37,0.71),0.0009,SQ-,细胞因子高,vs,低,HR (95%CI),0.48 (0.36, 0.64),0.39 (0.27, 0.56),P,0.0001,0.0001,因素,HR,95%CI,p,治疗组,(Nivo vs Dox),0.6,0.45, 0.72,0.0001,SQ-,细胞因子,(,高,vs,低,),0.44,0.35,0.56,0.0001,治疗,-SQ,细胞因子交互分析,-,2,=0.7799,(df=1),0.3772,non-SQ NSCLC,患者的,non-SQ,细胞因子分数与,OS,纳武单抗,多西他赛,Nivo vs Dox,n,中位,OS(,月,),12,月,OS,率,18,月,OS,率,n,中位,OS(,月,),12,月,OS,率,18,月,OS,率,HR,(95%CI),P,细胞因子高,123,17.9,68.3,49.3,131,11.5,48.3,33.4,0.70 (0.52,0.95),0.0108,细胞因子低,117,5.9,35.9,29.8,109,8.5,32.1,16.5,0.80,(0.60,1.07),0.2646,non-SQ-,细胞因子高,vs,低,HR (95%CI),0.52 (0.39, 0.71),0.60 (0.45, 0.79),P,0.0001,0.0001,因素,HR,95%CI,p,治疗组,(Nivo vs Dox),0.75,0.61,0.93,0.0073,SQ-,细胞因子,(,高,vs,低,),0.56,0.46,0.69,0.0001,治疗,-SQ,细胞因子交互分析,-,2,=0.37,(df=1),0.5434,研究结论,经过,2,年随访，证实纳武单抗在经治晚期,SQ NSCLC(CheckMate017),和,non-SQ NSCLC(CheckMate057),较多西他赛有长久的,OS,和,PFS,CheckMate 017 2,年,OS,率：,23% vs 8%,CheckMate 057 2,年,OS,率：,29% vs 16%,纳武单抗,2,年,PFS,率分别为,16%,和,12%,多西他赛,2,年,PFS,率分别,为,3%,和,1%,纳武单抗安全性优于多西他赛，具有更低的全部级别和,3-4,级不良事件,在探索性研究中，血浆基线,SQ-,和,non-SQ-,细胞因子分数与预后相关,这些结果是通过理论生成的数据，仍需要前瞻性研究证实,因此细胞因子分数尚不能作为纳武单抗的疗效预测因素,派姆单抗一线,keynote,024,纳武单抗一线,check mate,026 x,派姆单抗,+,化疗,keynote 021 ,纳武单抗,+,伊匹单抗,CheckMate 012,派姆单,抗,+,伊匹单抗,纳武单抗新数据,纳武单抗新辅助,PD-L1,抗体,nivolumab,新辅助治疗,年 龄,平均,68,（,55-84,）,性 别,男,9,女,9,病理类型,鳞癌,6,非鳞癌,12,分 期,I,期,3,例,II,期,9,例,IIIA,期,6,例,病理降期,7,（,39%,）,AE,6,（,32%,）,1,（,3/4,级）,疗 效,PR4,（,22%,）,SD13,（,72%,）,PD1,（,6%,）,Forde PM, et al. Abstract LBA41_PR. Presented at: European Society for Medical Oncology Congress; Oct. 7-11, 2016; Copenhagen, Denmark.,18,例可手术切除,I-IIIA,期,NSCLC,nivolumab 3mg/kg,术前,4,周一次,术,后,2,周一次,派姆单抗一线,keynote,024,纳武单抗一线,check mate,026 x,派姆单抗,+,化疗,keynote 021 ,纳武单抗,+,伊匹单抗,CheckMate 012,派姆单,抗,+,伊匹单抗,纳武单抗新数据,纳武单抗新辅助,PD-L1,抗体,PD-L1,抗体,Atezolizumab,对比多西他,赛,治疗,晚期经,治,NSCLC,随机,对照,2,期研究,（,POPLAR,）,转移性或局部晚期,NSCLC,（,2L/3L,）经过,含铂化疗治疗,进展,N=287,Atezolizumab,1200mg IV q3w,直到临床无效,多西他赛,75 mg/m2 IV q3w,直到疾病进展,分层因素：,PD-L1 IC,表达（,0,vs.1vs.2vs.3,）,组织学（鳞癌,vs,非鳞癌）,既往化疗线数,(1 vs 2,),*,采用,VENTANA SP142 PD-L1,免疫组,化方法,，检测,TC,和,IC,上的,PD-L1,表达,水平,R,1:1,PD-L1 TC,评分标准,PD-L1,I,C,评分标准,TC score,TC,中,PD-L1,表达百分比,I,C score,IC,中,PD-L1,表达百分比,TC3, 50%,IC,3, 10%,TC2, 5%,但, 50%,I,C2, 5%,但, 10,%,TC1, 1%,但, 5%,I,C1, 1%,但, 5%,TC0, 1%,I,C0, 1%,PFS,Atezolizumab,与多西他赛,在,ITT,人群中,PFS,相似,与之前分析结果相同,Atezolizumab,与,多,西他,赛,在,ITT,人群中,ORR,相似,与,之前分析结果,相同,Presented by: David Smith.,Abs 9041,ASCO 2016.,研究结果：,OS,Atezolizumab,组,OS,获益与之前