抗GQ1b抗体综合征课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗GQ1b抗体综合征发病机制与治疗进展,概述,Bickerstaff和Fisher先后报道了临床以,急性眼肌麻痹,和,共济失调,为主要表现的病例,概述,伴有,意识障碍、腱反射活跃,的病例被命名为Bickerstaff脑干脑炎( BBE),而伴有,腱反射消失,的病例被命名为Fisher综合征(,M,FS),概述,特点：,均有前驱感染,CSF 蛋白细胞分离,预后良好,概述,BBE,和,MFS,可能为某疾病谱的一部分,概述,2008 年 Ito 等对 581 例患者进行回顾性对比研究，,M,FS 组血清抗 GQ1b-IgG 抗体阳性率达83%,BBE 组达 68%,因此提出 Fisher-Bickerstaff 综合征的概念。,概述,此外，,急 性 眼 肌 麻 痹,、,咽-颈-臂 乏 力 ( PCB),和,M,FS 叠 加Guillain-Barr 综合征( GBS),患者可检测到血清抗 GQ1b-IgG抗体,概述,从而提出更具概括性的名称,抗 GQ1b 抗体 综 合征,1,、神经节苷脂结构与分布,神经节苷脂(,g,angliosides) 是一族由脂类和糖基组成的膜性糖脂，即由,一个神经酰胺,与,几个己糖链,相连而成，疏水的神经酰胺位于细胞膜脂质层里面，亲水的碳水化合物暴露于细胞膜表面,1,、神经节苷脂结构与分布,含 1 个唾液酸分子的神经节苷脂称为单唾液酸神经节苷脂，即,GM,;,含 2、3 或 4 个唾液酸分子的神经节苷脂分别为,GD、GT,或 GQ,1,、神经节苷脂结构与分布,根据含己糖的数目及位置不同，,神经节苷脂可分为,GM1、GD1a、GT1a、GQ1b,等,1,、神经节苷脂结构与分布,其在神经系统的分布有特定区 域性，,如 GM1 主要分布于运动神经轴突膜上，尤其是郎飞氏结;,GD1a 主要分布于轴膜、郎飞氏结及神经末梢,1,、神经节苷脂结构与分布,GQ1b 集中分布于动眼神经、滑车神经、展神经的节旁髓鞘和神经肌肉接头，四肢肌梭,1,、神经节苷脂结构与分布,神经节苷脂具有稳定细胞膜、参,与冲动传导、干扰受体功能和生,长调节等作用,2,、分子模拟机制,微生物抗原与宿主某些抗原,具有类似结构，当感染后交,叉反应产生的自身抗体或自,身反应性 T 细胞对宿主成分,产生攻击，即,分 子 模 拟,。,2,、分子模拟机制,通 过 分 子 模 拟，,感染原表面,的脂寡糖( LOS),诱发机体产生,的神经节苷脂抗体对周围及中,枢神经特定位点进行自身免疫,攻击，导致神经损伤,2,、分子模拟机制,感染原包括,空肠弯曲菌、巨细胞,病毒、嗜血杆菌、EB 病毒,等微,生物,2,、分子模拟机制,McCarthy 等11流行病学调查显示，GBS 患者,空肠弯曲菌( CJ),感染率为 0,.,304，是 GQ1b 抗体综合征主要的诱发事件。,2,、分子模拟机制,CJ唾液酸转移酶( cst-) 基因编码的 -2，3 /8-唾液酸转移酶，将唾液酸转运至 LOS 末端糖链而产生,唾液酸化的 LOS,，对产生多种形态的 LOS 至关重要,二、分子模拟机制,Cst-基因,第 51 位氨基酸决定,其酶活性,，该位置上,单个氨基酸,替换,可决定 CJ 感染后出现哪一,种类型的抗 GQ1b 抗体综合征。,2,、分子模拟机制,如第 51 位为苏氨酸，即cst-,II( Thr51) 的菌株表面的 LOS 可,模拟,GM1 和 GD1a,，感染这类,菌株的患者产生,抗 GM1、GD1a 或 GM1 /GD1a 复合物抗体,。,2,、分子模拟机制,第 51 位为天冬酰胺，即 cst-II( Asn51),菌株表面的 LOS 可模拟,GT1a 或,GQ1b,，感染这类菌株的患者产生,抗,GQ1b 或 GT1a抗体,3,、神经节苷脂抗体,抗 GQ1b 抗体综合征患者体内可检测多,种神经节苷脂抗体，而,不同疾病亚型,与,某种或某些抗体,具有一定相关性。,3,、神经节苷脂抗体,抗,GM1、GM1b,抗体在,急性运动轴索型神经病( AMAN),患者体内升高,抗,GT1a,抗体在,PCB,中滴度升高,抗,GD1b,抗体更易引起,共济失调,表现,抗,GQ1b,抗体与,M,FS,关系密切,3,、神经节苷脂抗体,临床对比分析发现，466 例,M,FS 患者中抗,G,Q1b 抗体阳性率高达 83%。,由此可见，抗 GQ1b 抗体在临床诊断,M,FS,具有较高特异性。,三、神经节苷脂抗体,神经节苷脂抗体包括 IgM、IgA,和 IgG 亚型，这些抗体的半衰,期差别较大，且 IgG 分子半衰,期更长；,表明 IgG 是GBS 的主要致病分子,3,、神经节苷脂抗体,GBS 和 FS 亚型抗体多为 IgG1,或IgG3。,抗 GM1-IgG 亚型抗体研究发现，,IgG1 亚型患者恢复缓慢，而,IgG3 亚型患者恢复更快。,3,、神经节苷脂抗体,此外，还检测到少量神经节苷脂,复合物,( GSC),特异性抗体，如,GM1 /GD1a,、,GD1b/GT1b,等。,Kaida,等发现，,17%,的,GBS,患者抗,GSC,抗体阳性。,4,、临床症状及发病机制,抗 GQ1b 抗体综合征临床分为,M,FS、BBE、PCB 及叠加综合,征,4 种类型。,4,、临床症状及发病机制,典型的 FS 表现为,眼外肌麻痹、,腱反射消失和共济失调,；,而 BBE 除眼外肌麻痹、共济,失调外，尚有,意识障碍和腱反射活跃,表现;,4,、临床症状及发病机制,不典型抗 GQ1b 抗体综合征还可有,瞳孔散大,、,面瘫,、,延髓麻痹,、,周围,神经感觉异常,及,肢体远端乏力等,表,现。这些症状可由分子模拟机制解释。,4.1,眼肌及颅神经麻痹,GQ1b 高度表达于,动眼神经,、,滑,车神经,、,展神经,的结旁区、神经,肌肉接头。,4.1,眼肌及颅神经麻痹,由于血-神经屏障不象血-脑屏障那样紧密；,而且在郎飞氏结和神经末梢处髓鞘不完整，甚至完全缺如；,因此这些区域容易受到免疫攻击。,4.1,眼肌及颅神经麻痹,这种相对易渗漏性使得抗,GQ1b-,IgG 抗体,与以上部位的,神经节苷,脂受体,结合而引起,眼外肌麻痹、,眼睑下垂和瞳孔散大,。,4 2 共济失调与腱反射消失,共济失调的发病机制存在争议。,既往认为，,M,FS 表现为小脑性共,济失调，眼外肌麻痹可引起共济,失调。,4 2 共济失调与腱反射消失,opper 等发现，,M,FS 患者位置觉、运,动觉异常，提出,纯周围感觉性共济失调,的观点。,4 2 共济失调与腱反射消失,梭内肌纤维富含神经节苷脂,GQ1b,和,GD1b,，分子模拟产生的抗,GQ1b、GD1b,及,GQ1b/GD1b,复合物抗体与相应的神经节苷脂结合,4 2 共济失调与腱反射消失,导致,a,类传入神经纤维不能形,成动作电位而出现,腱反射消失、,感觉性共济失调,。,4 2 共济失调与腱反射消失,这些发现进一步说明抗,GD1b 抗,体,引起,感觉性共济失调,的关系更,为密切，也可导致,周围神经感觉,异常,。,4 3 意识障碍与锥体束征,BBE,患者常有,意识障碍、腱反,射活跃、锥体束征,表现，脑干网,状结构中可有,GQ1b,表达,4 3 意识障碍与锥体束征,抗 GQ1b 抗体,通过血脑屏障薄弱区,域进入脑干，并 与,GQ1b,特异性结,合，攻击脑干网状结构引起嗜睡等,意识障碍,。,4 3 意识障碍与锥体束征,BBE 患者尸检可见脑干血管周围淋巴,细胞和髓质周围水肿，导致上运动神经,元锥体束受累，并引起,高级中枢,对, 运,动传出纤维,的抑制作用减弱，,肌梭,的敏,感性增加而出现,腱反射活跃,。,5 治疗现状及进展,抗 GQ1b 抗体综合征是自身免疫性疾病，,目前临床上多采用丙种球蛋白和血浆置,换治疗,GBS、,M,FS、BBE 及不典型类,型,。,5 治疗现状及进展,丙球可以封闭自身抗体，阻止其与周围神经结合产生抗原抗体反应。,血浆置换可以迅速清除体内的抗体等免疫活性物质，使病情得到控制。,目前，该治疗方法并没有随机临床试验的支持。,5 治疗现状及进展,虽有激素治疗 GBS 后临床症状得,以改善的报道，但激素在抗 GQ1b,抗体综合征的作用仍不明确，,口服,泼尼龙及静滴强的松均不能明显加,快恢复或改善远期预后,5 治疗现状及进展,抗,GQ1b,抗体综合征大多为自限,性病程，可能与自身抗体和特定,部位抗原结合、导致,功能抑制,而,无直接破坏神经组织,有关,。,5 治疗现状及进展,考虑到丙球和血浆置换的费用和,潜在副作用的风险，有文献建议,病情较轻的,抗,GQ1b,抗体综合,征,的,单一亚型,患者可不予干预,5 治疗现状及进展,对于病情重、丙球和血浆置换效,果差的患者来说，探索新的治疗,方法就显得尤为重要。,5 治疗现状及进展,2002 年，Miyamoto等研究发现，新的环氧化酶-2 抑制剂,塞来昔布,和,美洛昔康,在炎症介导下对神经髓鞘和轴索有保护作用，建议作为治疗GBS 药物。,5 治疗现状及进展,静脉注射,依库丽单抗,可以预防BBE,或,M,FS,呼吸肌麻痹,的产生和进展,5 治疗现状及进展,在兔,AMAN,实验模型中，,甲磺酸,卡萘司他,以防止补体沉积和,Na +,通道阻断而治疗有效，这种药物或,许可以治疗抗,GQ1b,抗体综合征，,但尚未得到临床试验的支持。,6 总结与展望,抗,GQ1b,抗体综合征,概念的提出，不仅利于临床诊断，也益于理解病因相同、临床表现不同的连续疾病谱。,血清抗神经节苷脂抗体阳性,在该疾病谱的诊断中具有重要作用。,6 总结与展望,抗,GQ1b,抗体综合征,各亚型的发,病机制尚未完全明确，因此需进,一步研究该疾病谱的发病机制，,寻找更有效的共性尤为重要。,6 总结与展望,以发病机制、病理生理变化甚至,病原微生物如基因改造或基因敲,除为出发点寻求更加有效的治疗,方法，成为研究该疾病谱的新方,向。,谢谢！,