抗生素(Antibiotics)-(97p)课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十二章 抗生素,（Antibiotics）,抗感染药物,一、定义：用于治疗病原性微生物（细菌/真菌/病毒/,寄生虫等）引起的感染疾病的药物。,二、分类：,细 菌：-内酰胺类、大环内酯类,真 菌：咪康唑、酮康唑,病 毒：阿昔洛韦,寄生虫：青蒿素、阿苯达唑,1、按病原性微生物,2、根据来源,天然：,大蒜中大蒜素,黄连中的黄连素,海洋鱼中的鱼素,人工合成：,微生物发酵,半合成阿莫西林等,全合成氯霉素、喹诺酮类,动植物提取,三、抗感染药物在医药及工业领域中的地位,1、感染疾病、心脑血管疾病、消化系统疾病是,影响人类健康的三大疾病,城市情况：两管（心脑血管）、一瘤、糖尿病,农村情况：消化、呼吸、传染病,3、感染药物临床应用,术后预防,感染疾病治疗,基础疾病引发的合并感染,4、药物研发及市场份额,9100年全球上市新药441个,其中抗感染药103个，占23%；心血管68个，占15%；抗肿瘤及辅助药57个，占13%；神经、精神系统54个；消化系统30个。,近年来有报道,估计全球抗感染药市场销售额在340亿美元。,我国化学药物制剂,销售前10位的产品中，有6位是抗感染药物,青霉素G、先锋5号、阿莫西林、,氨苄西林、罗红霉素、头孢氨苄,第八章 抗生素,第一节：概述,1、定义：抗生素是某些微生物的代谢产物或合成,的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长,和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。,2、特点：由生物体产生或人工合成,低浓度,有机物质,对他种生物体有抑制作用,3、名称演变：抗生素抗菌素抗生素,60-70年 80年后,4、来源,微生物、动植物提取、人工合成,5、发展,40-50年代：微生物发酵得到天然抗生素阶段,60年代：半合成抗生素阶段,70-80年代：半合成头孢类、大环内酯类,90年代：三代口服及四代头孢类,1929年英国Fleminy 发现青霉素 未得到纯品,1941年英国Florey 提取得到青霉素纯品,1945年意大利Broton 撒丁岛海滩土分离出头孢菌素,1955年英国Newton 头孢菌素液中分离出头孢菌素C,1962年 半合成头孢菌素的诞生,70-80年代 头孢菌素的发展时期,80年代后 含酶抑制剂复合制剂及三代、四代头孢,7、作用机制,P258,抑制细菌,细胞壁,干扰核酸,的复制,作用细菌,细胞膜,作用机制,干扰蛋白质,合成,氨基糖苷类/四环素类,利福霉素/博来霉素,-内酰胺类,多烯类、多粘菌素,生产规模,占地600亩；投资13亿人民币,6-APA,生产,250吨/月，可合成阿莫西林250*1.7倍,7-ACA生产 60吨/月-可合成阿莫西林60*1.8倍,需七千吨玉米/每月,9、抗生素在农牧业方面的应用,青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素用于农业，如猪的病毒性肺炎。,饲料中加入少量金霉素、土霉素可使幼猪、鸡等生长加快,在动物的肝、肉、脂肪等中残留抗生素,一、,-内酰胺抗生素的结构特征,指分子中含有由四个原子组成-内酰胺环,是该类抗生素发挥生物活性的必需基团,和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用,抑制细菌的生长。,因-内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，化学,性质不稳定易发生开环导致失活。,二、分类：经典结构药物,P259,青霉素类,(Penicillins),头孢菌素,(Cephalosporins),1、两者结构特征及性质比较,均含COOH，酸性、与碱可成盐,均含内酰胺环，张力大、易水解,五元氢化噻唑环,六元部分氢化噻嗪环,C,6,氨基侧链R改变，,活性不同,C,7,氨基侧链及 C,3,R改变，,活性不同、药代不同,抗菌谱窄,抗菌谱广,碳青霉烯(Carbapenem),青霉烯(Penem),单环的-内酰胺(Monobactam),氧青霉烷(Oxypenam),亚胺培南（泰能）,克拉维酸,氨曲南,分类：非典型结构药物,P259,三、青霉素及半合成青霉素,（一）青霉素G,P260,1、来源：霉菌属的青霉菌发酵液中提取,天然青霉素有7种G、V、N、K、X、F等,P264,其中PG的活性最高、产量最高,2、结构：,2,4,5,6,1,构型：2S，5R，6R,4、,Penicillins的,性质,Penicillins类化合物母核由-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力都比较大,2,4,5,6,1,Benzylpenicillin结构中-内酰胺环,中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，,易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，,使-内酰胺环破裂,1）白色结晶、略溶于水,2）COOH，酸性：可成盐，溶于水，肌注静脉,PG-Na易吸潮； PG-K引起局部疼痛,3）稳定性：内酰胺，水解,水溶液，4时，可保质4-5天,室温， 24h,粉针剂，有效期2年,临床用粉针剂，现用现配,Penicillins理化,性质,4）对碱或酶(-内酰胺酶)不稳定，水解,P262,OH,+,青霉酸,-CO,2,青霉噻唑酸,HgCl,2,青霉醛,青霉胺,在胺(RNH,2,)、醇(ROH)的作用下也发生水解,N,H,O,S,H,O,O,H,H,N,H,O,N,H,O,S,H,O,O,H,H,N,H,H,O,O,H,-,C,O,2,N,H,O,S,O,H,H,N,H,H,O,H,g,C,l,2,N,H,O,C,H,O,C,O,O,H,S,H,N,H,2,O,H,-,o,r,E,n,z,y,m,e,P,e,n,i,c,i,l,l,o,n,i,c,A,c,i,d,P,e,n,i,l,l,o,i,c,A,c,i,d,P,e,n,i,l,l,o,a,l,d,e,h,y,d,e,+,P,e,n,i,c,i,l,l,a,m,i,n,e,OH,+,or Enzyme,Penicilloic acid,HgCl,2,OH,-,-CO,2,6）对强酸不稳定，重排 P261,PH=2 or HgCl,2,青霉酸+青霉醛酸,青霉醛,a,-环开裂,-CO,2,a,HOOC,b,b,-内酰胺环对水、光、热、酸、碱、酶、醇、胺不稳定，-环开裂、活性降低或消失,为什么penicillin不可口服？,为何临床用葡萄糖配制不如生理盐水,为何静脉输注需在1h左右,临床用药指导,说明-内酰胺环,的完整性与活性密切相关,5、用途：G,+,引起的局部或全身感染,优点：安全、价廉、疗效确切,缺点：代谢快-如何解决,不耐酸-耐酸的青霉素,不耐酶-耐酶的青霉素,窄 谱-广谱的青霉素,过 敏-皮试,与丙磺舒合用:后者可延长酸性药物的体内代谢,1）如何解决在体内作用时间短问题 P263,COOH酯化,.,普鲁卡因青霉素,与胺类的碱性物成难溶性盐,内源性过敏源生产、储存、使用中,-内酰胺环开环自身聚合产生的高聚物,青霉素在临床使用时，对某些病人,易引起过敏反应，严重时会导致死亡。,青霉素产生过敏原因：P264,外源性过敏源,原料生物合成中引入的蛋白、多肽类高分子,使用前应进行皮试,耐青霉素酶的,半合成青霉素,耐酸的,半合成青霉素,广谱的半合成,青霉素,(二)半合成青霉素衍生物,半合成青霉素,1、耐酸青霉素结构特点：,R构型,氨苄西林,阿莫西林,R构型,天然青霉素V对酸稳定,因C,6,侧链含吸电子基团-O-,降低侧链羰基上氧的电子,密度，不能对内酰胺进攻。,R,青霉素V,发现青霉素类似物侧链含三苯甲基，对青霉素酶稳定,人们设想是三苯甲基有较大空间位阻，阻止化合物与,酶活性中心结合,又因空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，,而降低分子与酶活性中心作用的适应性,加之R基比较靠近-内酰胺环，也可能有保护作用,苯唑西林,C-6侧链含大基团,空,间位阻作用。,苯唑西林,氯唑西林等,（P265）,(Oxacillin Sodium),2、耐酶青霉素结构特点及设计原理,天然青霉素N结构（P264）侧链含NH,2,对G,-,作用增强的特点,1）合成了含NH,2,的吸电子基团，抗菌谱增加,阿莫西林等,3、广谱青霉素结构特点,青霉素N R=,HOOC,CH,（NH,2,）,C,3,H,6,CO-,2）-NH,2,用COOH；SO,3,H替换，,得到羧苄和磺苄青霉素,3)侧链的NH,2,与取代的酸酰化，,得到哌拉西林等，抗菌谱更广,（三）半合成青霉素的合成,6-APA是半合成青霉素的原料,青霉素酰胺酶/大肠杆菌酰胺酶,酶裂解,PG 6-APA,（6-氨基青霉烷酸）,PG经青霉素酰化酶(Penicillin acylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，,得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合,(1)酰氯法,(2)酸酐法 (3)DCC法,临床上半合成青霉素衍生物钠盐的制备,半合成青霉素典型药物,阿莫西林(Amoxicillin),側链为对羟基苯甘氨酸，,有一个手性碳原子，,临床用其右旋体，其构型为R-构型,共含4个手性C,阿莫西林的氨基侧链引起聚合反应,青霉素的构效关系,R基的不同影响活性、抗菌谱、稳定性、肠道的吸收,3个手性中心构型是必须基团,3位二甲基为非活性基团,6-位的-H被-OCH,3,取代,增加对-内酰胺酶的稳定性,因其存在共同的抗原决定簇青霉噻唑基，因而存在交叉过敏现象,青霉素及半合成青霉素的交叉过敏率,青霉素类药物临床用青霉素皮试，青霉素过敏，其他青霉素类药物禁用,半合成,头孢菌素,四、半合成头孢菌素,天然头孢菌素C及头霉素C结构,头孢菌素C,(Cephalosporin C),头霉素C,(Cephamycin C),两者疗效差、无临床疗效意义,但其对酸、酶比青霉素稳定（结构拼合原因）,与青霉素交叉过敏小,毒性小,头孢菌素 C的结构特点与稳定性,母核由-内酰胺环和氢化噻嗪环骈合而成。,四元环骈六元环”稠合体系环张力比青霉素小,环结构中C-2与C-3双键与N-1未共用电子对共轭,比青霉素更稳定。,半合成头孢菌素结构改造部位,1、影响抗菌谱；2、影响对酶的稳定性（OCH,3,头霉素类,）；3、影响抗菌效力（S用O替换成拉氧头孢）；4、影响药动学及药效学,3,4,1,2,1,3,4,5,6,7,8,2,交叉过敏低的原因,P272,半合成头孢菌素的特点,种类多：可变部位多,抗菌谱广：G,+,G,-,过敏反应小：药典无明确皮试要求,对酶稳定，疗效好：中、重度感染应用,多数药物可口服：一代、二代、三代均有,价格较贵：三代口服及四代产品,第一代,对G,-,的-内酰胺酶抵抗力较弱，较易产生耐药性。,第二代,对G,+,抗菌效能与第一代相近或较低，对G,-,的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广,。,第三代,对G,+,的抗菌效能普遍低于第一代(个别品,种相近)，对G,-,的作用较第二代更为优越。,第四代,3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌活性。,半合成头孢菌素分类,半合成头孢菌素合成方法,头孢菌素C,7-ACA,7-ADCA,去乙酰氧基头孢霉烷酸,用化学方法：亚硝酰氯法或硅酯法；酶解法不适合,合成,PG,氢化催化,7-ACA及7-ADCA,是合成半合成头孢,菌素的重要原料,DIANXING,典型药物：头孢氨苄,(Cefalexin),P273,结构：,构型：6R，7R；7位侧链为R构型,作用：一代头孢，G,+,；口服效果好,意义：C-3位取代基的改变，得到好的药物,典型药物：头孢噻肟,(Cefotaxime Sodium),P,277,结构,H,H,作用：属三代头孢，对G,-,敏感；对酶稳定,顺式OCH,3,，增加了对酶的稳定性,2-氨基噻唑增加了与PBP的结合，抗菌活性提高,故耐酶、广谱,顺式活性 反式40-100倍，光照构型转换，,故注射时应避光、快速滴注,C-7侧链,拉氧头孢(Latamoxef),5位S被O置换成氧头孢烯类，属非天然的-内酰胺类抗生素，为全合成开辟的新路，如拉氧头孢P,279,作用同三代头孢。,结构,-内酰胺酶抑制剂,五、-内酰胺酶抑制剂,-内酰胺酶抑制剂,-内酰胺类抗生素疗效降低的原因,产生-内酰胺酶，灭活-内酰胺类抗生素,改变细菌细胞外膜通透性，使抗生素无法进入,菌体发挥抗菌作用,改变靶位蛋白，使抗生素无法与之结合或降低抗生素对靶位蛋白的亲合力而降低抗菌作用,流出泵机制：将菌体内抗生素泵出而产生耐药,80%因产-内酰胺酶,8%因靶蛋白亲和力改变,12%因外膜通透障碍,文献：中国临床药理学杂志. 1998；14（1）：53,-内酰胺类抗生素疗效降低的原因,克拉维酸钾/棒酸,(Clavulanic Acid),1,5,4,3,2,结构,乙烯基醚结构的存在使-内酰胺环更不稳定,构型：2R；5R；3Z式;和异噁唑环并合,性质：易吸潮、不稳定、分解变色,作用：与酶中活性基团不可逆结合，达到抑酶作用；,本身无抗菌活性。,是第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂,他唑巴坦,(Tazobactam),抑酶活性及抑酶谱,最强,舒巴坦,(Sulbactam),（青霉烷砜）,口服吸收差,-内酰胺酶抑制剂,舒它西林(Sultamicillin),舒巴坦口服吸收少，其与氨苄青霉素以1:1,以次甲基相连形成双脂结构的前体药物称为,舒它西林，口服具有较好的疗效,氨苄西林,舒巴坦,阿莫西林/克拉维酸：5/1 力百汀,替卡西林/克拉维酸：15/1 特美汀,氨苄西林/舒巴坦：2/1 优立新,头孢哌酮/舒巴坦：1/1 舒普深,哌拉西林/他唑巴坦：8/1 特治星,含内酰胺酶抑制剂的抗生素复合制剂,1、亚胺培南(Imipenem),本品抗菌活性和抑酶作用强，对脆弱杆菌、绿脓杆,菌有高效。其单独使用，在肾脏受肾肽酶代谢而分,解失活。临床其和西司他丁(Cilastatin)合并,使用，Cilastatin为肾肽酶抑制剂，保护Imipenem,在肾脏中不被肾肽酶破坏,六、非经典的-内酰胺抗生素,2、单环-内酰胺抗生素,氨曲南(Aztreonam),第一个全合成单环-内酰胺类抗生素,对需氧G,-,有很强的活性（包括绿脓杆菌）,对需氧G,+,和厌氧菌作用较小,对-内酰胺酶稳定,可透过血脑屏障,副反应少,第三节 氨基糖苷类抗生素,(Amiaoglycoside Aatibiotics),这类抗生素的基本结构是：碱性环己多元醇做为甙元与氨基糖类缩合而成甙类。结构中均有氨基或其他碱性基团，故呈碱性，与无机酸及有机酸成盐，临床用其硫酸盐。,抗菌谱：G,+,、G,-,、霉菌,抗菌机制：干扰蛋白质的合成,临床常用药：庆大霉素、链霉素、卡那霉素、,阿米卡星,、新霉素、巴龙霉素等,一、概述,二、典型药物：链霉素,结构特点：N-甲基葡萄糖+链霉糖+链霉胍,含1个仲胺、2个胍基、1个醛基,1.结构,2.性质：,1)碱性：三个碱性中心，临床用H,2,SO,4,盐,2)水解：甙键。PH=5-7.5稳定,3)氧化还原性：-CHO基团,O,链霉酸 无活性,H,双氢链霉素 仍有活性,制剂中为什么避免与H,+,、OH,-,、O,2,接触,副作用：肾毒性、耳毒性,耐药原因：细菌产磷酸转移酶等钝化酶,作用：抗结核、尿路等感染,三、阿米卡星（丁胺卡那霉素）,为半合成氨基糖苷类抗生素,由天然卡那霉素+氨基羟丁酰基制备而的,抗菌谱广、对酶稳定、毒性小、,L（-）活性D（+）,目前临床常用：对绿脓、大肠、金葡菌作用强,硫酸依替米星（爱大霉素），自创一类新药。,庆大霉素的衍生物，半合成，副作用小,庆大霉素：作用、毒性,阿米卡星(Amikacin),第四节 四环素类抗生素,(Tetracycline Antibiotics),苯并蒽环结构,C-4为结构,是由放线菌产生的,天然有,一、天然四环素结构特点,A,B,C,D,4,R,1,R,2,R,3,R,4,四环素 H OH CH,3,H 53年得到,土霉素 OH OH CH,3,H 50年得到,金霉素 H OH CH,3,Cl 48年得到,二、作用：广谱抗生素，G,+,、G,-,、部分立克,次体、病毒、原虫等,近年来四环素类抗生素新药开发不理想,三、作用机制:干扰细菌蛋白质的生物合成,与细菌中的Mn,+,形成金属离子络合物,四、理化性质：黄色结晶性粉末,1、酸碱两性：Ar,10,-OH、=C,3,-OH为酸性,C,4, N= 为碱性。可溶酸碱,临床用其碱，成HCl盐,2、稳定性：,PH=2,脱水产物（C,6,-OH；C,5,-H）,1)在酸性条件下发生消除反应,失活,PH=2-6,差向异枸化（ C,4,-N；由 ）,难易：土（氢键）四金（位阻）,2)pH2-6,C-4二甲胺基易发生差向异构化,失活,PH7,成内酯（C环， C,6,-OH；C,11,=O ）,3)OH,-,下C环开裂,失活,五、临床用缺点：耐药性严重,吸收不好，血药浓度低,影响骨骼生长,孕妇及儿童为何不可用四环素：,牙齿变黄、骨骼生长抑制,4) 和金属离子的反应,含OH、C=O、=C-OH等基团，可与Mn,+,生成不溶,性螯合物,如成Ca、Mg、Fe盐等,生成不同色,1、C,6,-OH：是不稳定,（差向、脱水等）,和吸收差的,主要原因,且不是必须基团,去掉C,6,-OH，强力霉素（去羟基土霉素）,稳定性、活性、吸收性均增加,2、 C,6,-CH,3：,也不是必须基团,如米诺霉素等；,米诺霉素为C,7,-,H被二甲氨基取代,C,6,去掉CH,3,和OH的四环素结构.活性最强、用于临床,六、半合成四环素类抗生素的结构改造,半合成四环素类抗生素,(Doxycycline),(Minocycline),第五节 大环内酯类抗生素,(Macrolide Antibiotics),50年代:红霉素,一、大环内酯类开发历程,70年代:螺旋霉素,交沙霉素,琥乙红霉素,80年代:罗红霉素,阿奇霉素,克拉霉素,二、结构特点,为14-16元环的大环内酯结构，酯环上的-OH,与一些糖类以甙键相连。,抗菌谱：多数G+、少数G- 、支原体、衣原体;,与其他抗生素交叉耐药小,A：活性强 B:活性小,毒性大 C:活性小于A,红霉素A为活性代表；B及C为杂质,1、1952年发现，第一个大环内酯类抗生素，由红色,链丝菌产生，有三种结构相似的组分混合：,三、红霉素,2、性质：,碱性：含叔按结构，显弱碱性,水解：内酯及甙键，对酸及碱不稳定，PH=7稳定,脱水环合：H,+,下C,9,=O和C,6,-OH发生脱水反应,3、作用：耐药的金葡菌、溶血性链球菌敏感,4、缺点：,水溶性差，只能口服,与乳糖醛酸成盐为乳糖酸红霉素（注射用）,因易在胃中破坏将红霉素脱氧氨基糖-OH成酯：,如琥乙红霉素（利君沙），可口服,半合成红霉素,对C9 =O 、C6 -OH的改造;,C-9=O与C-6-OH发生脱水环合,失效,罗红霉素：,C-9=O还原成肟C9=N衍生物,增加了稳定性；14环,阿齐霉素：,C9=O还原成肟，C9=N-OH,贝克曼重排,扩环成15环,活性更强,半率期长,克拉霉素：,C6-OH进行甲基化,阿奇霉素,第六节 氯霉素类抗生素,(Chloramphenicol Antibiotics),本品为天然抗生素中可全人工合成的抗生素,氯霉素结构,含2个 C,氯霉素的立体结构,D（-）,L（+） D（-） L（+）,苏阿糖,苏阿糖 赤鲜糖 赤鲜糖,构型:1R，2R（-);D（-）苏阿糖型；活性最强,名称:,1R,2R-(-)-,N-(羟基甲基)-,-羟基-对硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺,命名：母核选者以1，3-丙二醇,或二氯乙酰胺,氯霉素立体构型,合成,为起始原料,溴代 成盐水解成胺酯化羟醛缩合选择性还原,（）苏阿糖型,酯水解酸碱中和拆分D（-）苏阿糖型成酰胺,微苦：成酯为琥珀氯霉素（丁二酸）,酰胺/RX：水解，强酸/强碱,O,2,N：还原成H,2,N，重氮化偶合等,作用：伤寒、副伤寒首选,副作用：引起再生障碍性贫血,性质,甲砜霉素(Thiamphenicol),由氯霉素结构中的-NO,2,被甲基亚砜,抗菌谱相似,抗菌活性氯霉素,（-）与（+）活性相似,􀁺谢谢！,