北大医学部新药研发概论课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,新药研发概论Outline of Drug Research,北京大学医学部,新药研发概论,引言,Introduction,先导化合物的产生,Lead discovery,先导化合物的优化,Lead optimization,Introduction,新药研发,R&D of New Drugs,新药,新药研发过程,新药研发涉及学科,新药研发特点,药物分子设计 Molecular Drug Design,概念及内容,先导化合物 Lead Compound,New Drugs,新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法）,新化学实体 NCE,new chemical entities,首次成为药品的新化学结构,新药研发过程,1、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得 潜在NCE,2、临床前研究，获得 IND（investigational new drug）,西药临床前22项（新药证书，25项）,中药临床前19项（新药证书，22项）,新药研发过程,3、临床试验（或临床验证），获得 NDA（new drug approval）,Phase I: 2030例健康受试者,Phase II: 不少于100例典型患者,Phase III: 不少于300例患者,4、上市后研究，临床药理,一类试生产期，Phase IV: 2000例,新药研发是一项系统工程，涉及多个学科,分子生物学,分子药理学,生物信息学,药物化学,计算机科学,药物分析化学,药理学,毒理学,药剂学,制药工艺学,发现,I,期,II,期,III,期,IV,期,政府审批,临床前,研究,临床实验,平均约15年,Atorvastatin,Simvastatin,Lansoprazole,Erythropoietin,Olanzapine,Erythropoietin,Sertraline,Celecoxib,Gabapentin,Esomeprazole,新药研发特,点,点,投资高,周期长,风险高,利润高,竞争激烈,Introduction,新药研发,R&D of NewDrugs,新药,新药研发过,程,程,新药研发涉,及,及学科,新药研发特,点,点,药物分子设,计,计,MolecularDrugDesign,概念及内容,先导化合物LeadCompound,药物作用的,三,三个重要相,给药剂量,剂型崩解药,物,物溶出,可被吸收的,药,药物,药物利用度,吸收、分布,、,、代谢、排,泄,泄,可产生作用,的,的药物,生物利用度,药物与靶点,相,相互作用,效应,药剂相,药代动力相,药效相,Moleculardrugdesign,药物的基本,属,属性（安全性、有,效,效性、稳定,性,性、可控性），在一定,意,意义上，由,药,药物的化学,结,结构所决定,药物分子设,计,计是实现新,药,药创制的主,要,要途径和手,段,段,通过科学的,构,构思和理论,的,的规划，构,建,建具有预期,药,药理活性的,新,新化学实体,的,的分子操作,。,。,Moleculardrugdesign,创制新药的,四,四要素,生物靶标的,选,选择,检测模型的,确,确定,先导化合物,的,的发现,先导化合物,的,的优化,Moleculardrugdesign,药物分子设,计,计由多学科,相,相互穿插，,交,交替进行,药物设计学,分子生物学,结构生物学,基因组,生物信息学,数学,统计学,药物化学,有机药物化,学,学,计算机科学,计算化学,分子药理学,一般药理学,Introduction,新药研发,R&D of NewDrugs,新药,新药研发过,程,程,新药研发涉,及,及学科,新药研发特,点,点,药物分子设,计,计,MolecularDrugDesign,概念及内容,先导化合物LeadCompound,先导化合物Lead compound,简称先导物,（,（Lead,）,），是指新,发,发现的对某,种,种靶标和模,型,型呈现明确,药,药理活性的,化,化合物。,应与 hit 相区别,Leadcompounds,A lead isa,representativeof acompound serieswithsufficient potential (asmeasuredby potency, selectivity,pharmacokinetics, physicochemical properties,novelty,and absence oftoxicity)to progress toa full drug development program.,药物分子设,计,计的策略基,础,础,分子的多样,性,性、互补性,和,和相似性构,成,成了设计方,法,法的策略基,础,础,分子的多样性（diversity）是先导物发,现,现的物质基,础,础,分子的互补性（complementarity）是分子识别,和,和受体-配,体,体结合的基,础,础和推动力,分子的相似性（similarity）在不同的层,次,次上有不同,的,的含义,先导物发现,先导物优化,互补性,相似性,多样性,包容性,反相似性,不相似性,Leaddiscovery,分子的多样,性,性,天然生物活,性,性物质,组合化学,组合生物合,成,成和组合生,物,物催化,基于临床副,作,作用观察产,生,生先导物,虚拟筛选,分子的互补,性,性,基于生物大,分,分子结构和,作,作用机理的,药,药物分子设,计,计,反义寡核苷,酸,酸,Leaddiscoveryand optimization,分子的相似,性,性,基于内源性,配,配体分子的,药,药物设计,过渡态类似,物,物,肽模拟物,生物电子等,排,排置换,类似物变换,药物合成的,中,中间体,基于代谢转,化,化,天然生物活,性,性物质作为,先,先导物,天然生物活,性,性物质来源,广,广泛,植物,动物,微生物,海洋生物,矿物,天然生物活,性,性物质作为,先,先导物,天然生物活,性,性物质的特,点,点,新颖的结构,类,类型（分子,多,多样性）,独特的药理,活,活性,资源有限及,地,地域性差异,有效成分含,量,量很低,大多数结构,复,复杂，作用,强,强度不同,天然生物活,性,性物质作为,先,先导物,青蒿素,青蒿素,Artemisinin,黄花蒿,Artemisiaannula,蒿甲醚,Artemether,生物利用度,较,较低,复发率高,天然生物活,性,性物质作为,先,先导物,喜树碱,羟基喜树碱,Hydroxycamptothecin,喜树,Camptotheca acuminata,拓扑替康,Topotecan,水溶性较差,，,，毒性大,天然生物活,性,性物质作为,先,先导物,紫杉醇,紫杉醇,Taxol,红豆杉,Taxus,紫杉特尔,Taxotere,天然生物活,性,性物质作为,先,先导物,局麻药,可卡因,Cocaine,南美洲古柯,Erythroxylum coca Lam,普鲁卡因,Procaine,天然生物活,性,性物质作为,先,先导物,抗生素类,天然抗生素,微生物培养,液,液,半合成抗生,素,素,天然生物活,性,性物质作为,先,先导物,他汀类降脂,药,药,美伐他汀Mevastatin,洛伐他汀Lovastatin,辛伐他汀Simvastatin,普伐他汀Pravastatin,桔青霉菌等,Penicillium citrinum,氟伐他汀,Fluvastatin,天然生物活,性,性物质作为,先,先导物,动物毒素,蛇毒Bungarotoxin，N,2,受体拮抗剂,肌松药,蛇毒Batroxobin，溶血,栓,栓酶抗栓,药,药,鱼毒Tetrodotoxin，,钠,钠通道阻断,剂,剂心血管,药,药物,蜂毒Apamin，钙,通,通道阻断剂,和,和钾通道开,放,放剂心血,管,管药物,组合化学Combinatorial chemistry,同时制备含,众,众多分子的,化,化合物库,以代数级数,增,增加构建块,的,的数目，库,容,容量则以几,何,何级数增加,与高通量筛,选,选（high-throughput screening, HTS）技术,结,结合，可极,大,大地加快先,导,导物发现和,优,优化的速度,组合合成Combinatorial synthesis,平行合成和,混,混分合成,固相合成和,液,液相合成,小分子组合,合,合成,计算机辅助,设,设计及虚拟,库,库合成,八学期选修,课,课“组合化,学,学与新药研,究,究”,组合生物合,成,成Combinatorialbiosynthesis,基本原理,基因变异（,混,混合、匹配,、,、交换、突,变,变等）,基因克隆,多种变异的,酶,酶系,多种非天然,的,的天然物质,聚酮合酶催,化,化合成红霉,素,素,组合生物催,化,化Combinatorialbiocatalysis,基本原理,变异酶系或,微,微生物酶系,催化小分子,化,化合物转化,多种人工,的,的天然化,合,合物,岩白菜内,酯,酯的生物,催,催化组合,库,库,基于临床,副,副作用观,察,察产生的,先,先导物,作用与,作用的,分,分离,异丙嗪的,镇,镇静作用,Promethazine,异,异丙嗪（,抗,抗过敏药,）,）,Chlorpromazine,氯丙嗪（,安,安定）,Thiazinamium,噻丙胺（,支,支气管扩,张,张）,磺胺家族,的,的发展,单氨氧化,酶,酶抑制剂,的,的发现,格鲁米特,的,的芳构酶,抑,抑制作用,筛选发现,先,先导物,随机与非,随,随机筛选Random/nonrandom screening,高通量筛,选,选,High-throughputscreening (HTS),虚拟筛选,Virtualscreening,Virtualscreening,用计算机,筛,筛选的方,法,法称为虚,拟,拟筛选，,或,或称,in silico,筛选 ，,成,成为,in silico-invitro-in vivo,模式 。,用一系列,“,“基于知,识,识的滤片,”,”对虚拟,库,库“筛选,”,”，以“,浓,浓缩”出,能,能够满足,预,预定标准,的,的化合物,。,。,这些滤片,包,包括类药,性,性(,druglike,)，药代,动,动力学性,质,质，毒性,，,，知识产,权,权问题以,及,及与受体,的,的互补性,或,或与配体,的,的相似性,等,等，是通,过,过数据库,搜,搜寻和计,算,算化学实,现,现的。,Virtualscreening,类药性,Lipinski,归纳的“,类,类药5规,则,则”(,RuleofFive,)，概括,了,了类药的,最,最低标准,，,，即分子,量,量在500以下；,氢,氢键的给,体,体不超过5个；氢,键,键的接受,体,体不超过10个；,计,计算的分,配,配系数(,正,正辛醇-,水,水系统)clogP值不超,过,过5。上,述,述原则只,限,限于化合,物,物经被动,扩,扩散机理,的,的吸收。,化合物的,柔,柔性不宜,过,过强。否,则,则会存在,许,许多种构,象,象,化合物不,得,得含有重,金,金属和反,应,应活性基,团,团。,药代动力,学,学性质,临床试验,被,被终止淘,汰,汰的候选,药,药物40%是由于,药,药代动力,学,学不合理,造,造成的,决定药物,能,能够穿越,细,细胞膜并,在,在胞浆中,转,转运的性,质,质是分子,的,的化学结,构,构，表现,在,在分子量,，,，离解常,数,数，亲脂,性,性，极性,表,表面积，,以,以及形成,氢,氢键的数,目,目等,药物的代,谢,谢转化主,要,要在肝脏,中,中发生。,将,将细胞色,素,素P450 2D6和3A4催化中,心,心的三维,结,结构作为,药,药效团，,可,可用于预,测,测未知化,合,合物的代,谢,谢命运。,通,通过分析,化,化合物的,三,三维结构,与,与半衰期,的,的相关性,，,，可以来,预,预测未知,物,物的代谢,模,模式,毒性的预,测,测,基于已有,化,化合物的,毒,毒性和结,构,构特征，,经,经线性判,别,别分析和,多,多重回归,分,分析得到,的,的模型，,可,可用来预,测,测未知物,的,的毒性。,基于知识,的,的专家系,统,统(,knowledge-basedsystem,)的软件,如,如DEREK，可,批,批处理化,合,合物的致,癌,癌性、致,畸,畸性、致,突,突变性、,刺,刺激性、,皮,皮肤敏感,性,性、急性,毒,毒性和神,经,经毒等。,另,另一个基,于,于知识的,专,专家系统,是,是HazardExpert程序，,通,通过输入,化,化合物名,称,称、给药,途,途径、剂,量,量和用药,时,时程，程,序,序可给出,结,结果。,基于结构,的,的设计,在受体结,构,构信息已,知,知的情况,下,下，可根,据,据结合部,位,位的三维,结,结构信息,，,，用分子,对,对接方法,，,，对互补,性,性好、评,分,分高的化,合,合物，可,预,预计有较,强,强的亲和,力,力。若不,知,知受体的,三,三维结构,，,，可根据,药,药效团特,征,征筛选虚,拟,拟库，并,以,以不同程,度,度的限制,条,条件，“,滤,滤除”与,药,药效团无,相,相似性的,分,分子。,知识产权,的,的预测,化合物具,备,备自主的,知,知识产权,和,和专利保,护,护的前景,，,，是开发,决,决策的重,要,要指标，,筛,筛选虚拟,库,库和组合,库,库时要剔,除,除已被其,它,它专利覆,盖,盖或有可,能,能侵权的,化,化合物。,所,所以，完,备,备的化合,物,物检索查,新,新系统可,确,确保化合,物,物结构的,新,新颖性。,Leaddiscovery,分子的多,样,样性,天然生物,活,活性物质,组合化学,组合生物,合,合成和组,合,合生物催,化,化,基于临床,副,副作用观,察,察产生先,导,导物,虚拟筛选,分子的互,补,补性,基于生物,大,大分子结,构,构和作用,机,机理的药,物,物分子设,计,计,反义寡核,苷,苷酸,基于生物,大,大分子结,构,构和作,用,用机理设,计,计先导物,合理药物,设,设计,Rationaldrug design,合理药物,设,设计即以,药,药物作用,靶,靶点的三,维,维结构和,生,生物化学,作,作用机制,为,为基础进,行,行药物设,计,计的方法,Structure-baseddrugdesign,Mechanism-baseddrugdesign,Structure-baseddrugdesign,了解生物,大,大分子（,受,受体）的,三,三维结构,，,，特别是,与,与配体分,子,子形成的,复,复合物的,三,三维结构,，,，是前提,大,分,分,子,子,与,与,小,小,分,分,子,子,的,的,结,结,合,合,模,模,式,式,是,是,基,基,础,础,多,种,种,方,方,法,法,并,并,用,用,数,据,据,库,库,搜,搜,寻,寻,分,子,子,碎,碎,片,片,连,连,接,接,从,头,头,构,构,建,建,HIVprotease,ComplexofHIVproteaseanditsinhibitor,Interactionsbetweenenzymeandsubstratepeptide,PeptidomimeticHIVproteaseinhibitors,P,1,P,1,H-bond,donor/acceptor,8.5-12.0,3.5-6.5,3.5-6.5,HIVproteaseinhibitors,HIVproteaseinhibitors,Interactionsbetweenenzymeandinhibitors,HIVproteaseinhibitors,C,H,H,4.1-6.1,4.4-6.4,1.8-3.8,HIVproteaseinhibitors,IC,50,=0.32,mol/L,由,受,受,体,体,结,结,构,构,特,特,点,点,设,设,计,计,活,活,性,性,化,化,合,合,物,物,作,用,用,于,于,同,同,一,一,受,受,体,体,的,的,药,药,物,物,活,活,性,性,构,构,象,象,分,分,析,析,伸,展,展,型,型,构,构,象,象,平,面,面,伸,伸,展,展,型,型,构,构,象,象,从,酶,酶,作,作,用,用,发,发,现,现,先,先,导,导,物,物ACE,抑,抑,制,制,剂,剂,ACE,的,的,功,功,能,能,将AngiotensinI,从,从,羧,羧,基,基,端,端,水,水,解,解,掉,掉,二,二,肽,肽,，,，,活,活,化,化,成,成AngiotensinII,将Bradykinin,从,从,羧,羧,基,基,端,端,水,水,解,解,掉,掉,二,二,肽,肽,失,失,活,活,天,然,然ACE,底,底,物,物,及,及,一,一,些,些,肽,肽,类,类,天,天,然,然ACE,抑,抑,制,制,剂,剂,每,克,克,分,分,子,子ACE,含,含,有,有,一,一,克,克,原,原,子,子Zn,+,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser,血,管,管,紧,紧,张,张,素,素,原,原Angiotensinogen,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu,血管,紧,紧张,素,素IAngiotensinI,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe,血管,紧,紧张,素,素IIAngiotensinII,血管,收,收缩,血压,升,升高,醛固,酮,酮Aldosterone,血容,量,量增,加,加,肾素Renin,血管,紧,紧张,素,素转,化,化酶ACE,Angiotensin-convertingenzyme,Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg,舒缓,激,激肽Bradykinin,Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro,血压,下,下降,ACE,血管,舒,舒张,HypotheticalactivesiteofcarboxypeptidaseA,HypotheticalbindingofinhibitorstoACE,血管,紧,紧张,素,素转,化,化酶,抑,抑制,剂,剂,ACE抑,制,制剂,ACE的,功,功能,羧肽,酶,酶A,的,的作,用,用模,式,式,肽类,抑,抑制,剂,剂的,结,结合,模,模式,羧烷,基,基脯,氨,氨酸,卡托,普,普利,依那,普,普利,等,等,Mechanism-baseddrugdesign,GABA,转氨,酶,酶抑,制,制剂,氨,己,己烯,酸,酸,酶的,过,过渡,态,态类,似,似物,抑,抑制,剂,剂,GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin,GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin,GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin,GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin,GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin,GABAaminotransferaseinhibitor-Vigabatrin,反义,核,核苷,酸,酸Antisenseoligonucleotides,能够,与,与DNA,或,或,信,信使RNA发,生,生特,异,异性,结,结合,，,，分,别,别阻,断,断核,酸,酸的,转,转录,或,或翻,译,译功,能,能，,阻,阻止,与,与病,理,理过,程,程相,关,关的,核,核酸,或,或蛋,白,白质,的,的生,物,物合,成,成。,这,这种,可,可与DNA或,信,信使RNA结,合,合的,互,互补,链,链称,作,作反,义,义寡,核,核苷,酸,酸。,反义,核,核苷,酸,酸Antisenseoligonucleotides,基因,治,治疗,主,主要,用,用于,由,由基,因,因组,的,的缺,陷,陷或,在,在转,录,录或,翻,翻译,过,过程,中,中的,失,失常,而,而发,生,生的,疾,疾病,，,，如,癌,癌症,、,、病,毒,毒性,疾,疾病,及,及遗,传,传性,疾,疾病,。,。,碱基,配,配对,是,是反,义,义核,酸,酸作,用,用的,基,基础,Commonbuilding-blocksofnucleicacids,反义,核,核苷,酸,酸Antisenseoligonucleotides,反义,核,核苷,酸,酸作,为,为药,物,物的,条,条件,制备,方,方法,简,简便,、,、经,济,济,具有,一,一定,的,的稳,定,定性,具有,较,较强,的,的细,胞,胞通,透,透性,能在,靶,靶细,胞,胞内,保,保持,一,一定,的,的浓,度,度,能与,靶,靶细,胞,胞内,特,特定,位,位点,作,作用,不与,其,其他,生,生物,大,大分,子,子反,应,应,反义,核,核苷,酸,酸Antisenseoligonucleotides,mRNA,反义核酸,反义核苷,酸,酸Antisenseoligonucleotides,反义寡核,苷,苷酸的分,子,子大小是,设,设计的重,要,要环节,1225范围，1520较佳,反义核苷,酸,酸的类似,物,物,局部修饰,（,（碱基杂,环,环、硫代,、,、甲基磷,酸,酸酯等）,骨架类似,物,物（PNA等）,反义核苷,酸,酸Antisenseoligonucleotides,福米韦生Fomivirsen,lowercase, deoxyribose (DNA);,s,phosphorothioatelinkage,PeptideNucleicAcids (PNA),small interfering RNAs (siRNAs),ITALIC, 2-O-methylribose,Leaddiscovery and optimization,分子的相,似,似性,基于内源,性,性配体分,子,子的药物,设,设计,过渡态类,似,似物,肽模拟物,生物电子,等,等排置换,类似物变,换,换,药物合成,的,的中间体,基于代谢,转,转化,从内源性,活,活性物质,发,发现先导,物,物,酶反应过,程,程：酶抑,制,制剂,酶结构,底物、过,渡,渡态、产,物,物结构,ACEI,、,、COX-2、GABA-T、MAO抑制剂,等,等,抗代谢物,：,：酶抑制,剂,剂，致死,合,合成,与受体作,用,用过程：,激,激动剂或,拮,拮抗剂,受体结构,配体结构,肾上腺素,能,能药物、,胆,胆碱能药,物,物、甾体,药,药物等,5羟色,胺,胺受体激,动,动剂,脑内5-HT水平,降,降低会引,起,起偏头痛,变换结构,以,以提高对5-HT,1,受体选择,性,性激动活,性,性,5-HT,1,激动剂舒,马,马普坦（Sumatriptan）,用,用于治疗,偏,偏头痛,H,2,受体拮抗,剂,剂类抗溃,疡,疡药,选定靶点,组胺H,2,受体,确立研发,目,目标抑,制,制胃酸分,泌,泌药物,建立动物,筛,筛选模型,麻醉兔,灌,灌胃,从H,2,受体天然,激,激动剂,组,组胺入手,，,，以其为,先,先导结构,，,，保留咪,唑,唑环，改,变,变侧链，,开,开始优化,H,2,受体拮抗,剂,剂类抗溃,疡,疡药,H,2,受体拮抗,剂,剂类抗溃,疡,疡药,H,2,受体拮抗,剂,剂类抗溃,疡,疡药,肽模拟物,蛋白酶抑,制,制剂,肾素的过,渡,渡态类似,物,物抑制剂,羟基亚乙,基,基等排体,Replacementof the scissilebondwith various transitionstate analoguescaffolds inthedesignof asparticproteaseinhibitors,Peptidomimetic HIV-1protease inhibitors,腺苷脱氨,酶,酶过渡态,类,类似物抑,制,制剂,1,6-,二,二氢-6-羟甲基,嘌,嘌呤核苷ConformycinDeoxyconformycin,IIb/IIIa,糖,糖蛋白受,体,体拮抗剂,血栓形成,的,的关键步,骤,骤是纤维,蛋,蛋白原与,血,血小板IIb/IIIa受,体,体结合。,被IIb/IIIa受体识,别,别和相互,作,作用的主,要,要区段是,纤,纤维蛋白,原,原的三肽,片,片断Arg-Gly-Asp（RGD）。,蛇毒或水,蛭,蛭素中含,有,有RGD,的,的线形或,环,环状肽，,是,是阻断IIb/IIIa受,体,体活化从,而,而抑制血,小,小板聚集,的,的药效团,。,。,含有或模,拟,拟RGD,结,结构的肽,或,或拟肽可,作,作为纤维,蛋,蛋白原的,拮,拮抗剂，,是,是创制抗,血,血栓药物,的,的一个新,途,途径。,IIb/IIIa,糖,糖蛋白受,体,体拮抗剂,RGD,Sibrofiban,Roxifiban,生物电子,等,等排 Bioisosterism,1919, Langmuir，无,机,机化学,原子总数,相,相同，电,子,子总数相,同,同，电子,的,的排列状,态,态相同的,分,分子或原,子,子团，叫,做,做电子等,排,排体 Isosteres,，,，或译同,电,电异素物,同电异素,物,物的物理,性,性质有惊,人,人的相似,之,之处,N,2,CO,N,2,OCO,2, NO,3,-,CO,3,2-,生物电子,等,等排 Bioisosterism,1921,H,ckle,1925,Grimm，,有,有机化,学,学,具有同,数,数的价,电,电子的,分,分子或,原,原子团,，,，不论,是,是否包,含,含同数,的,的原子,或,或总数,相,相同的,电,电子，,都,都叫做,电,电子等,排,排体,氢化物,置,置换规,则,则Hydridedisplacement theory,从周期,表,表中的,第,第四列,起,起，任,何,何一个,元,元素的,原,原子与,一,一个或,几,几个氢,原,原子结,合,合成的,分,分子或,原,原子团,，,，就化,学,学作用,的,的观点,说,说，都,可,可以当,作,作是假,原,原子pseudoatom,假原子,的,的化学,性,性质，,由,由其所,含,含的氢,原,原子数,目,目的不,同,同而有,差,差别，,但,但都依,次,次与其,邻,邻近的,较,较高族,元,元素相,似,似,Hydride displacementtheory,生物电,子,子等排Bioisosterism,1932,Erlenmeyer，药,物,物化学,原子团,中,中只有,边界电,子,子,boundaryelectrons,或,或,外围电,子,子,outerelectrons,的,的数,目,目是决,定,定电子,等,等排体,的,的条件,用电子,等,等排体,性,性质相,似,似的原,理,理研究,药,药理作,用,用与化,学,学结构,的,的关系,生物电,子,子等排Bioisosterism,50Friedman, 生,物,物电子,等,等排,外围电,子,子数目,相,相同或,排,排列相,似,似，具,有,有相同,生,生物活,性,性或拮,抗,抗生物,活,活性的,原,原子、,基,基团或,部,部分结,构,构，即,为,为生物,电,电子等,排,排体,Friedmans Bioisosteres,I:F Cl Br I; OH SH SeH;NH,2,; CH,3,II:OSSeTe;NH; CH,2,III: NPAsSbBi;CH,IV:CSiN+P+As+Sb+ (S+),V:-CH=CH-S-O-NH-(in,aromaticring),生物电,子,子等排Bioisosterism,70Burger,classicalisosteres,nonclassicalisosteres,classicalisosteres,1.Univalentatomsand groups,a.CH,3,NH,2,OHF,b.ClPH,2,SH,c.Br,i,-Pr,d.I,t,-Bu,2.Bivalentatomsandgroups,a.-CH,2,-NH-O-S-Se-,b.-COCH,2,R-CONHR-CO,2,R-COSR,classicalisosteres,3.Trivalentatomsand groups,a.-CH=-N=b.-P=-As=,4.Tetravalentatoms,a.CSib.=C=N,+,=P,+,=,5.Ring equivalents,a.-CH=CH-S-b.-CH=-N=,c.-O-S-CH,2,-NH-,nonclassicalisosteres,1.Hydroxy group,OHNHCORNHSO,2,RCH,2,OHNHCONH,2,NHCNCH(CN),2,2.Halogen,FClBrICF,3,CNN(CN),2,C(CN),3,3.Ether,-O-S-,4.Carbonylgroup,nonclassicalisosteres,5.Carboxylic acidgroup,6. Thiourea,7. Spacergroup,nonclassical isosteres,8. Catechol,9. Pyridine,10. Hydrogen,Bioisosteric replacementsof the pyridine ring ina series of factor Xa inhibitors,In vitro inhibitionof acetylcholinesterase：pyridine,thiadiazole, and triazinereplacementofthepyridazinering,An indication couldbe given by thecomparison oftheboiling pointsof these heterocycles assumingthatthemoresimilar the boilingpointis,the most appropriatethebioisostere is.,A possibleinterpretationof theseresults can bethe fact that in theheterocyclic series, theboiling pointis correlated to thedipolar momentof the molecule andthat, fortwoheterocyclic rings havingthesamearomatic geometry, the similarity of thedipolar moments mayrepresentthedominant feature.,某些官能团,的,的等电性、,等,等疏水性、,等,等立体性,Topliss,决策法,类似物变化,的,的一般方法,剖裂物,同系物,引入烯键,合环和开环,大基团的引,入,入、去除或,置,置换,改变基团的,电,电性,生物电子等,排,排,孪药,剖裂物简,化,化复杂结构,剖裂物简,化,化复杂结构,同系物变换Homologyprinciple,A-(CH,2,)n-B,彼此互为同,系,系物,同系物的理,化,化性质及生,物,物活性的变,化,化无统一规,律,律,递变 gradation,交替 alternation,翻转 inversion,a,b,c,d,e,a.,溶解度 mol,10,6,/l,b. 对伤,寒,寒杆菌的毒,性,性,浓度倒数l/mol,10,6,c.,降低水表面,张,张力,至50达因/cm,2,的,浓度 mol,10,6,/l,d. 25,C时蒸汽压,mm,10,4,e.,水/棉子油,中,中的,分配系数,10,3,正第一醇,Gradation,n,E,E,n,活性递增,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,C1,C2,C3,C4,C5,C6,H,R,Duration of Anaesthesia (min),H,11,CH,3,23,C,2,H,5,34,C,3,H,7,49,C,4,H,9,93,活性递增,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,C1,C2,C3,C4,C5,C6,H,R,Spasmolytic activity,CH,3,8,C,2,H,5,12,C,3,H,7,24,C,4,H,9,98,C,5,H,11,240,C,6,H,13,410,C,7,H,15,490,C7,PAF-acether 同系物,的,的抗凝作用,0,200,400,1200,600,800,1400,1000,5,9,11,15,17,19,3,Chainlength,GABA拮,抗,抗剂与GABA,A,受体的亲和,性,性,0,10,20,60,30,40,70,50,n=2,n=3,n=5,n=4,n=1,Alternation,n,E,n,E,incomplete,complete,氨基喹啉类,的,的抗疟活性,0,20,40,60,80,100,4,5,7,6,8,9,10, Effect,n,羟苯乙酮衍,生,生物的白三,烯,烯拮抗活性,10,20,30,40,50,60,4,5,7,6,3,n,Inversion,R,血压升高,血压降低,H,CH,3,C,2,H,5,C,3,H,7,i,-C,3,H,7,C,4,H,9,i,- C,4,H,9,Inversion,Carbachol,拟胆碱药,Dibutoline,抗胆碱药,引入烯键,插烯原理（Vinylogy principle）：,插,插烯物 A-(CH=CH),n,-B，A、B 之间的,电,电性可通过,共,共轭双键传,递,递。,可应用于其,他,他共轭体系,：,：亚胺、乙,炔,炔基、苯环,、,、芳杂环等,。,。,引入烯键,在饱和碳链,上,上引入双键,，,，分子的构,型,型和构象改,变,变较大，生,物,物活性变化,也,也较大。,插烯物与原,药,药物相比，,通,通常易代谢,降,降解、活性,降,降低和毒性,可,可能增大（,共,共轭双键的,反,反应性）。,插烯物变换,时,时，A-(CH=CH),n,-B，改变,了,了A、B间,的,的距离。,引入烯键,引入烯键,作用相似，,时,时间缩短,合环和开环,合环使构象,固,固定，影响,药,药效学性质,药效不变,药效增强,药效降低,产生新药效,活性构象的,研,研究,改变药动学,性,性质，可用,于,于设计前药,合环和开环,作用增强,合环和开环,合环和开环,合环和开环,氯胍,前药,环氯胍,大基团的引,入,入、去除或,置,置换,引入大基团,往,往往造成生,物,物活性很大,变,变化, 甚,至,至造成作用,翻,翻转,在易变结构,附,附近引入障,碍,碍基团，可,稳,稳定易变部,位,位,将稳定基团,换,换以易变基,团,团，可使作,用,用限于局部,或,或迅速代谢,失,失活，减轻,副,副作用,引入极性或,离,离子性基团,，,，可限制药,物,物分布,引入大基团,往,往往造成生,物,物活性很大,变,变化,引入大基团,往,往往造成生,物,物活性很大,变,变化,在易变结构,附,附近引入障,碍,碍基团，,可,可稳定易变,部,部位,在,易,易,变,变,结,结,构,构,附,附,近,近,引,引,入,入,障,障,碍,碍,基,基,团,团,，,，,可,可,稳,稳,定,定,易,易,变,变,部,部,位,位,在,易,易,变,变,结,结,构,构,附,附,近,近,引,引,入,入,障,障,碍,碍,基,基,团,团,，,，,可,可,稳,稳,定,定,易,易,变,变,部,部,位,位,将,稳,稳,定,定,基,基,团,团,换,换,以,以,易,易,变,变,基,基,团,团,，,，,可,可,使,使,作,作,用,用,限,限,于,于,局,局,部,部,或,或,迅,迅,速,速,代,代,谢,谢,失,失,活,活,，,，,减,减,轻,轻,副,副,作,作,用,用,中,枢,枢,积,积,蓄,蓄,致,致,惊,惊,将,稳,稳,定,定,基,基,团,团,换,换,以,以,易,易,变,变,基,基,团,团,，,，,可,可,使,使,作,作,用,用,限,限,于,于,局,局,部,部,或,或,迅,迅,速,速,代,代,谢,谢,失,失,活,活,，,，,减,减,轻,轻,副,副,作,作,用,用,引,入,入,极,极,性,性,或,或,离,离,子,子,性,性,基,基,团,团,，,，,可,可,限,限,制,制,药,药,物,物,分,分,布,布,限,制,制,药,药,物,物,分,分,布,布,可,可,改,改,变,变,药,药,物,物,的,的,作,作,用,用,范,范,围,围,限,制,制,药,药,物,物,分,分,布,布,可,可,提,提,高,高,药,药,物,物,的,的,选,选,择,择,性,性,作,作,用,用,改,变,变,基,基,团,团,的,的,电,电,性,性,诱,导,导,效,效,应,应,由,于,于,元,元,素,素,电,电,负,负,性,性,的,的,不,不,同,同,，,，,分,分,子,子,内,内,电,电,荷,荷,沿,沿,着,着,单,单,键,键,移,移,动,动,所,所,产,产,生,生,的,的,静,静,电,电,引,引,力,力,共,轭,轭,效,效,应,应,分,子,子,中,中,存,存,在,在,的,的,共,共,轭,轭,或,或,p,共,共,轭,轭,，,，,由,由,于,于,电,电,子,子,的,的,离,离,域,域,化,化,而,而,导,导,致,致,电,电,荷,荷,的,的,流,流,动,动,诱,导,导,效,效,应,应,（,（+I/-I,）,）,负,诱,诱,导,导,效,效,应,应,的,的,吸,吸,电,电,子,子,性,性,强,强,弱,弱,顺,顺,序,序,-NH,3,+,-NR,3,+,-NO,2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH,2,-CR=CR,2, -C,CH,正诱导效应,的,的推电子性,强,强弱顺序,-CH,3, -CH,2,R, -CHR,2, -CR,3, -COO,-,共轭效应（+R/-R,）,）,同时具有-R和-I的,基,基团,-NO,2, -CN, -CHO, -COR, -COOH,-COOR,-CONH,2, -CF,3,同时具有+R和+I的,基,基团,-O-,-S-,-CH,3, -CR,3,同时具有+R和-I的,基,基团,-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR, -OCOR,-SH,-SR,-NH,2, -NR,2, -NHCOR,孪药 Twin drugs,拼合原理Association principle,药理作用的,类,类型,拼合结构的,专,专属性,有效剂量,拼合的方式,孪药,两个相同的,或,或不同的先,导,导物或药物,经,经共价键连,接,接，缀合成,新,新的分子，,称,称作孪药。,双分子孪药,协同孪药,双效作用孪,药,药,抗溃疡，治,疗,疗褥疮,通过间隔基,相,相连,药效结构的,拼,拼合,药物合成的,中,中间体作为,先,先导物,抗结核,药物合成的,中,中间体作为,先,先导物,基于代谢转,化,化发现和优,化,化先导物,代谢活化,活性代谢物,作,作为先导物,前药设计,代谢失活,软药设计,基于生物转,化,化发现先导,物,物,磺胺的发现,基于生物转,化,化发现先导,物,物,抗疟药环氯,胍,胍,保泰松的代,谢,谢活化,前药概念的,提,提出,Albert, A.(1958) Chemical aspectsof selective toxicity.,Nature (London),1958;182:421-423.,提出前药概,念,念，描述经,过,过生物转化,后,后才显示出,药,药理作用的,任,任何化合物,Harper, N.J. Drug latentiation. J.Med.Pharm. Chem. 1959;1: 467-500.,提出药效潜,伏,伏化概念，,通,通过对生物,活,活性化合物,的,的化学修饰,形,形成新的化,合,合物，后者,在,在体内酶的,作,作用下释放,出,出母体化合,物,物而发挥作,用,用。,前药的概念,前药（prodrug,）,）泛指一类,体,体外活性较,小,小或无活性,，,，在体内经,酶,酶或非酶作,用,用，释出活,性,性物质而发,挥,挥药理作用,的,的化合物。,载体连接前,药,药（carrier-linked prodrug）,生物前体（bioprecursor）,前药特指将,活,活性药物（,原,原药）与某,种,种化学基团,、,、片段或分,子,子（或称暂,时,时转运基团,）,）经共价键,连,连接，生成,的,的新化学实,体,体。,生物前体（bioprecursor）,非甾抗炎药,舒,舒林酸（sulindac）的还,原,原性生物活,化,化,载体连接前,药,药,口服氨苄西,林,林前药,氨苄西林的,口,口服吸收率,为,为40，,其,其前药几乎,可,可以定量吸,收,收（9899%）,前药在血液,中,中释放氨苄,西,西林的速度,快,快（不 超,过,过15 min）,巴氨西林释,放,放出的载体,是,是体内存在,的,的物质，所,以,以巴氨西林,的,的耐受性比,匹,匹氨西林更,好,好,口服巴氨西,林,林后与肌注,等,等摩尔氨苄,西,西林的血药,浓,浓度相当,前药用量（0.8-1.0g/d,）,）比氨苄西,林,林用量（2.0g/d,）,）少得多,匹氨西林和,巴,巴氨西林在,体,体外无抗菌,活,活性，只有,在,在体内释放,出,出氨苄西林,后,后才表现出,活,活性,前药的特征,原药与载体,一,一般以共价,键,键连接,前药可在体,内,内断裂形成,原,原药，为可,逆,逆性或生物,可,可逆性药物,前药应无活,性,性或活性低,于,于原药,前药与载体,分,分子应无毒,性,性,前药在体内,产,产生原药的,速,速率应是快,速,速动力学过,程,程，以保障,原,原药在作用,部,部位快速释,放,放，有足够,的,的药物浓度,，,，并应尽量,减,减低前药的,直,直接代谢。,制备前药的,一,一般方法,醇类：酯、,缩,缩醛或缩酮,羧酸类：酯,、,、伯酰胺、,酸,酸酐,胺类：酰胺,、,、亚胺、偶,氮,氮,脒类：氨基,甲,甲酸酯,羰基类：缩,醛,醛或缩酮、,噁,唑啉、噻唑,啉,啉、,亚胺、肟,前药的应用,增加脂溶性,以,以改善吸收,和,和分布,提高作用部,位,位特异性,提高化学稳,定,定性,消除不适宜,的,的制剂性质,延长作用时,间,间,增加水溶性,增加脂溶性,以,以改善吸收,和,和分布,口服无活性,口服吸收好,增加脂溶性,以,以改善吸收,和,和分布,提高角膜渗,透,透，,水溶液稳定,存,存放,提高作用部,位,位特异性,部位指向性,药,药物输送,Site-directed drug delivery,能增加或选,择,择性转运原,药,药到达作用,部,部位的前药,部位特异性,药,药物释放,Site-specific drug release,虽然全身分,布,布，但只在,靶,靶器官才产,生,生作用的前,药,药,Site-directed drug delivery,异丙酰肼中,酰,酰基对选择,性,性转运的影,响,响,异丙酰肼,单胺的增加率（）,心脏 大脑,比率,异烟肼,100 100,1.0,L-谷氨酰异丙肼,75 250,3.3,棕榈酰异丙肼,145 60,0.4,Site-directed drug delivery,由于胆酸,药,药物复合体,可,可被胆酸转,运,运系统识别,，,，故胆酸可,用,用于肝脏特,异,异性靶向给,药,药,Site-specific drug release,细菌,大肠抗炎,Site-specific drug release,提高化学稳,定,定性,消除不适宜,的,的制剂性质,延长作用时,间,间,增加水溶性,增加水溶性,三节前药Tripartateprodrug,Carrier,Linker,Drug,enzyme,Carrier,Linker,Drug,+,spontaneously,Linker,Drug,+,三节,前,前药Tripartateprodrug,口服,吸,吸收40,口服,吸,吸收99,15min释,出,出,Ampicillin,协同,前,前药Mutualprodrug,大分,子,子药,物,物载,体,体系,统,统,聚,聚合,物,物前,药,药,Polymerchain,Solubilizer,Spacer,Drug,Homing,device,大分,子,子药,物,物载,体,体系,统,统,聚,聚合,物,物前,药,药,抗体,导,导向,酶,酶催,化,化前,药,药Antibody-DirectedEnzymeProdrugTherapy,ADEPT,Target,表,表,面,面抗,原,原,单克,隆,隆抗,体,体,酶,酶,前药,原药,ADEPT的,酶,酶系,羧肽,酶,酶G,2,（CPG,2,）,羧肽,酶,酶A,碱性,磷,磷酸,酶,酶,糖苷,酶,酶,青霉,素,素酰,胺,胺酶,-,内,内酰,胺,胺酶,MMCI,前,前药,W14F(ab),2,-CPG,2,MMCI,作,作为CPG2,的,的底,物,物优,于,于氮,芥,芥；,原,原药,的,的细,胞,胞毒,作,作用,也,也更,强,强。,体,体外,绒,绒毛,膜,膜癌,细,细胞,系,系试,验,验，,前,前药,加,加酶,活,活性,强,强于,前,前药,活,活性100倍,。,。体,内,内试,验,验可,完,完全,或,或明,显,显抑,制,制肿,瘤,瘤生,长,长。,ADEPT,-Lactamase,癌细,胞,胞,单抗,-,内,内酰,胺,胺酶,软药Softdrug,软药,是,是指,一,一类,本,本身,有,有治,疗,疗效,用,用或,生,生物,活,活性,的,的化,学,学实,体,体，,当,当在,体,体内,起,起作,用,用后,，,，经,预,预料,的,的和,可,可控,的,的、,通,通常,为,为一,步,步反,应,应的,代,代谢,作,作用,，,，转,变,变成,无,无活,性,性和,无,无毒,性,性的,化,化合,物,物。,硬药,的,的软,性,性类,似,似物,以无,活,活性,代,代谢,物,物为,线,线索,设,设计,软,软药,软药Softdrug,与已,知,知硬,药,药的,结,结构,很,很相,似,似,在非,必,必须,结,结构,部,部位,有,有易,变,变结,构,构,主要,或,或唯,一,一的,代,代谢,途,途径,是,是可,预,预知,的,的,通过,结,结构,修,修饰,可,可以,调,调控,代,代谢,速,速率,代谢,产,产物,