抗结核病药和抗恶性肿瘤药物课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗结核药和抗恶性肿瘤药物,第,45,章,抗结核病药及抗麻风病药,第一节,抗结核病药,(antituberculosis drugs),结核病,概况,1.,结核病是由,分枝杆菌,引起的慢性传染病,可累及全身各个器官和组织如肺、肾和脑等，其中,肺结核,最为常见。,2.,WHO,估计全球每年发病人数约,800,万,人 （特别是,HIV,高发地区,TB,发病率高,）,3.,全国现有结核病人,600,万,左右,4.,年死亡人数,25,万,左右,Mycobacterium tuberculosis,结核病的病理特点和临床表现,【,病理特点,】,结核结节、干酪样坏死和空洞形成。,【,主要临床表现,】,（,1,）全身症状：乏力、午后低热,伴颧部潮红,、食欲减退、体重减轻和盗汗等。,（,2,）呼吸系统症状：咳嗽咳痰、咯血、胸痛和呼吸困难。,肺结核的临床分型,1.,原发性肺结核,：,初次感染，病变部位在,肺上叶底部、中叶或下叶上部,。多见于儿童，预后较好。,2.,血行播散性肺结核,。,3.,浸润性肺结核,：,为继发性肺结核中最常见的类型，多发生于成年人。病变部位在肺尖或肺上叶。,4.,慢性纤维空洞性肺结核,。,5.,结核性胸膜炎,：,青少年多见，机体处于高敏状态。,结核杆菌的繁殖态势,1.,空洞,损害组织中的,快速繁殖菌,2.,干酪样,病灶组织中的,间断缓慢,繁殖菌,3.,巨噬,细胞或,单核,细胞中,缓慢繁殖菌,理想的抗结核药条件,1.,口服有效,2.,价格不能太贵，在,不发达国家,能大量使用。,3.,最好是,排泄缓慢,，以致在一定时间内血中,浓度维持较高水平。,4.,药物能透入细胞，特别是,吞噬细胞,，能扩散到,干酪样病灶,或穿透到,脑脊液,中。,5.,人体对药物的耐受性好。,6.,能与一种标准药如异烟肼合用，以推迟细,菌产生抗药性。,【,抗结核药分类,】,1.,根据疗效、不良反应和病人耐受性分类,一线药,异烟肼 利福平 链霉素 吡嗪酰胺 乙胺丁醇,乙,(,异,),利链吡嗪,二线药,氨硫脲 卷曲霉素 对氨水杨酸 乙硫异烟胺 环丝氨酸,氟喹诺酮类：,环丙、氧氟、左氧、司氟（帕）,氨基糖苷类：,卡那霉素和阿米卡星均敏感。,新一代抗结核药,利福喷汀、利福定和新大环内酯类，用于耐多药结核病的治疗,一线药、二线药作用特点,1.,一线药：,疗效好、毒性小、病人易耐受，是常规应用的,首选药,。,2.,二线药：,疗效较差、毒性大、对一线药耐药时才选,2.,根据作用机制分类,（,1,）,阻碍细菌细胞壁合成的药物,：环丝胺酸和乙,硫异烟胺,（,2,）,干扰结核杆菌代谢的药物,：对氨水杨酸钠,（,3,）,抑制,RNA,合成药：,利福平,（,4,）,抑制结核杆菌蛋白质合成的药物：,链、卷、紫霉素,（,5,）,多种作用机制共存或机制未明的药物,：异烟,肼、乙胺丁醇,一、一线抗结核病药,异烟肼,(isoniazid,INH,雷米封）,1952,年,是抗,TB,作用最强的首选药,（水溶性好，性质稳定）,【,抗菌作用,】,1.,对结核杆菌具有,高度的选择性。,2.,对活动性结核杆菌,有强大杀灭作用，对静止期仅有抑制作用，,是活动性结核的首选药,。,3.,其作用强度与渗入到病灶部位的浓度有关。,最低抑菌浓度为：,0.025-0.05mg/L,【,抗菌机制,】,其抗菌机制尚不明了,，有以下几种认识：,（,1,）药物抑制,分枝菌酸,合成，阻止其前体物质,长链脂肪酸,的延伸，使结核杆菌细胞壁合成受阻。,（,2,）抑制结核杆菌脱氧核糖核酸（,DNA,）的合成。,（,3,）,异烟肼与对其敏感的分枝杆菌的一种酶,结合，,引起代谢紊乱而死亡。,分支菌酸只存在于分支杆菌中，是合成结核杆菌细胞壁的主要成分,【,耐药及机制,】,易产生耐药性，但与其它抗结核药物之间,无交叉耐药性,，故强调联合用药。耐药机制尚未明了，可能为：,（,1,）,过氧化氢酶突变或减少，异烟肼难以向其活性代谢产物转化,（,2,）,菌膜通透性降低，药物摄取减少,（,3,）参与分枝菌酸生物合成的,inhA,基因发生错,译、突变所致。,【,作用特点,】,高效、价廉。,口服吸收好，分布广。,分子量小，穿透力强，为全效杀菌药。,大部分经乙酰化代谢，存在,快、慢乙酰化,代谢型，影响药物疗效和毒性的发生率与程度,为肝药酶抑制剂，易发生药物相互作用,中国,快占,50,，慢占,26,，中间占,24,，,欧美,相反。遗传因素是影响异烟肼乙酰化速度的主要原因。,【,体内过程,】,1.,口服和注射均易吸收,2.,分布广,:,脑脊液、胸腹水、关节腔、肾、纤维化或干酪样病灶及淋巴节中含量高。,3.,大部分在肝内经乙酰转移酶的作用代谢为无效的,乙酰异烟肼和异烟酸,。,4.,乙酰化代谢分型：,快、慢,两型。后者易蓄积中毒。,【,临床应用,】,1.,用于各种类型的结核病,（均为首选药）,单用,早期、轻症结核病或预防给药,联用,其他类型的结核病，规范化治疗可防止或延缓耐药性的产生。,对粟粒性结核和结核性脑膜炎应加大剂量，延长疗程。,【,不良反应（少、轻）,】,1.,神经系统疾病：,周围神经炎,（,常见,）和中毒性脑病和精神病（严重）,机制：,INH,与,Vit B,6,结构相似，而使,Vit B,6,排泄增加,Vit B,6,缺乏会使,GABA CNS,兴奋症状,慢乙酰化多见，用,Vit B,6,少量预防,癫痫及精神病患者慎用,表现为手脚麻木、肌肉震颤和步态不稳等。大剂量可出现头晕、头痛、兴奋和视神经炎。,2.,肝损害：,转氨酶升高、黄疸、肝小叶坏死等。肝损伤的机制不清楚。,乙酰化产物,单乙酰异烟肼,（肝毒物）,3.,其它：,皮疹、发热、胃肠道反应、粒细胞减少、血小板减少和溶血性贫血等，也可产生脉管炎与关节炎综合征。,快乙酰化多见，定期复查肝功,【,药物的相互作用,】,1.,为,肝药酶抑制剂,，可使双香豆素、苯妥英钠及交感胺代谢,减慢,，血药浓度升高。,2.,饮酒和与利福平合用可增加肝毒性。,3.,与肾上腺皮质激素合用，血药浓度降低。与,肼曲嗪,合用则,毒性,增加。,二、利福平,(rifampicin),【,抗菌作用和抗菌谱,】,1.,广谱而作用强大，对,静止期和繁殖期,细菌均有作用。能增加,链霉素,和,异烟肼,的抗菌活性。,2.,主要作用于：,结核杆菌、麻风杆菌、,G,+,、,G,-,、病毒、衣原体，为,抑菌和杀菌药,。,3.,其抗菌强度与浓度有关，疗效与异烟肼相当。,【,体内过程,】,1.,口服吸收快、完全，食物和对氨基水杨酸可减少其吸收，若两药合用应间隔,8-12h,；,2.,经乙酰化代谢，代谢物为乙酰基利福平（有弱活性）。,3.,穿透力强，,分布广,，为肝药酶,诱导剂,，能加速避孕药等代谢。,4.,主要从胆汁排泄；分泌物,(,尿、粪、泪液、痰等,),呈桔红色,脑脊液、胸腹水、结核空洞、痰液及胎盘。,【,作用机制,】,特异性与细菌依赖于,DNA,的,RNA,多聚酶,的,亚单位结合,，阻碍,mRNA,合成。对人和动物细胞内的,RNA,多聚酶无影响。,【,耐 药 性,】,与,RNA,多聚酶,亚单位（靶位）突变有关。但与其他抗生素无交叉耐药性。,【,临床应用,】,1.,各种类型结核病 包括,初治和复,发,联用,2.,与异烟肼合用治疗,初发病人,，可降低,脑膜炎的死亡率和后遗症的发生,。与乙胺丁醇和吡嗪酰胺合用对复治患者有良好效果。,3.,用于麻风病和耐药金葡菌等敏感菌引起感染，尤重症胆道感染,4.,眼部用药（沙眼、急性角膜炎和病毒性角膜炎）,【,不良反应,】,1.,胃肠刺激反应 较常见,2.,肝损害,少数人出现，可有黄疸、肝肿大及肝功能减退症状，严重时可致死亡。严重肝病和胆道阻塞患者禁用。,3.,流感综合征 与剂量大小、间隔时间有明显关系,4.,其它：皮疹、药热、。偶见疲乏、嗜睡、头晕和运动失调等，尚有致畸胎作用。,慢性肝病患者、酒精中毒、老年患者多见,【,药物的相互作用,】,为肝药酶,诱导剂,，可增加洋地黄、奎尼丁、普奈洛尔、维拉帕米、巴比妥类药物、口服抗凝血药、氯贝特、美沙酮及磺酰脲类口服降血糖药口服避孕药、糖皮质激素和茶碱等药物的,代谢,。,三、乙胺丁醇,(ethambutal),1.,抗菌作用及机制,对繁殖期结核杆菌有较强,抑制作用,。与二价金属离子络合，干扰菌体,RNA,合成。其有效浓度为：,1-5,g/,ml,。,2.,耐药性,单独使用可产生耐药，联用目前无交叉,耐药性现象。,3.,临床应用：,用于,各型肺结核和肺外结核,。与异烟肼、利福平合用治疗,初治患者,；与利福平和卷曲霉素合用治疗,复治患者,。特别适用于经链霉素和异烟肼治疗无效的病人,4.,不良反应 ：,较少，对肾脏有一定毒性；长期,球后视神经炎,；偶见过敏、胃肠道和高尿酸血症,弱视、红绿色盲和视野缩小,三、乙胺丁醇,(ethambutal),5.,作用特点：,安全有效,不良反应发生率低,耐药产生慢,目前已取代对氨水杨酸钠成为一线抗结核药。,四、链霉素,(streptomycin),特点：,发现最早,穿透力弱,易产生耐药性,耳毒性,强调联合用药，尤其结核病急性期,五、吡嗪酰胺,(pyrazinamide,PZA),1.,口服吸收迅速，细胞内和脑脊液中浓度高。,2.,酸性环境中作用增强，能在,细胞内,有效杀死结核杆菌,3.,单用易产生耐药性，常与异烟肼和利福平合用,4.,长期大量应用有,肝毒性,，可诱发痛风。联合用药参与短程疗法，不良反应明显减少,第二线抗结核药,一、对氨基水杨酸钠,（,sodium para-aminosalicylate),1.,口服吸收好，分布广泛（脑脊液除外）。,2.,仅对,细胞外,的结核杆菌有效，抗菌谱窄。,3.,机制不明，可能是抑制二氢碟酸合酶，,抑制蛋白质合成。,4.,它不宜与利福平合用，遇光易分解。,5.,常见不良反应为胃肠道、过敏和长期使用后的肝损害。一般与一线药联用。,其它第二线抗结核药,乙硫异烟胺：,单用易耐药，不良反应多，常联合用药。,卷曲霉素：,多肽类抗生素，抑制细菌蛋白质合成。单用易耐药。,环丝氨酸：,阻止细菌细胞壁的合成，不宜产生耐药和交叉耐药性。主要不良反应为神经毒性、胃肠反应及发热。,新一代抗结核药,利福定,（,rifandin),利福喷汀,(rifapentine),司帕沙星,(sparfloxacin,),利福喷汀（,rifapentine,）,利福定（,rifandin,）,1,、抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利福平，有交叉耐药,2,、利福喷汀为长效，,2,次,/w,与利福平每日给药疗效相当。,抗结核药,的用药原则,1,、早期用药,（,如早期浸润性结核,）,（,1,）病变早期，病灶处于渗出阶段，结核菌生长,旺盛，对药物的敏感度高。,（,2,）病灶区血液供应未受损害，药物易达病,灶区，药物浓度高。,（,3,）病变可复性大，修复机能强。,2,、联合用药,:,根据不同病情和抗结核药特点进行用药。,（,1,）,疗效,（,2,）延缓耐药性产生,（,3,）,毒性（适当降低单药剂量）,以异烟肼为基础，加,12,种均可；重症（急粟、肾结核、结脑）可三联、四联,3,、联合用药的具体方案：,（,1,）早期轻症肺结核,异烟肼,5mg/kg,d,、利福平口服,600mg/d,、维生素,B,6,15-30mg/kg,持续治疗,9-12,月,（,2,）中度肺结核,异烟肼,300mg/,d,、乙胺丁醇,15,mg/kg,d,，治疗,18-24,月,4,、,坚持全疗程规律,和适量用药,（,1,）长疗程法（,18,个月