探索与反思--血糖达标与低血糖的再思考课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,探索与反思,血糖达标与低血糖的再思考,xxx,xxx,医院,内容概要,2,型糖尿病中的低血糖,流行病学,病理生理学,与,1,型糖尿病相比的异同,低血糖致死的可能机制,低血糖与死亡风险的再思考,糖尿病低血糖风险随着疾病的进展而增加,*,*,*,ns,报告过至少一次严重低血糖的患者比例,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,使用,SU,的,T2DMT2DM 5,年,T1DM 15,年,Diabetologia.2007;50(6):1140-7,n=50,n=57,n=77,n=89,n=108,低血糖的原因,低血糖的生理防御机制受损,反调节激素释放受损,对低血糖无感知,不恰当的胰岛素浓度,1,型糖尿病随病程延长而出现进行性内分泌反调节激素反应受损,0,50,100,150,200,250,300,350,非糖尿病,1,个月,1-5,年,14-31,年,0,20,40,60,80,100,120,肾上腺素,胰高糖素,肾上腺素,(pg/ml),胰高糖素,(pg/ml),对胰岛素诱发低血糖,(2.5mM),的激素反应峰值,1,型糖尿病患者,Bolli G,et al.,Diabetes 1983,*,P,0.05,*,*,*,随着,2,型糖尿病的进展，胰高糖素对低血糖的反应下降,0,20,40,60,80,100,胰高糖素,(pg/ml),非糖尿病,对照组,n=15,使用,OAD,治疗,的,2,型糖尿病,n=7,使用胰岛素治疗,的,2,型糖尿病,n=6,血浆葡萄糖,2.5mM,时的胰高糖素反应,Diabetes.2002;51(3):724-33,*,P=,0.0252,*,胰岛素诱发的低血糖,IV,甲苯磺丁脲,Peacey et al.J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1458-61.,胰高血糖素,门脉胰岛素,细胞对低血糖的反应在一定程度上取决于,细胞的功能,内源性胰岛素分泌决定胰高血糖素反应,0,1,2,3,4,5,6,7,血糖,2.5mM,时的肾上腺素,(nM),0,5,10,15,20,25,30,35,40,血糖,2.5mM,时的症状评分,前 后,前 后,*,*,*,健康志愿者低糖钳夹,2.5mM,相隔,1,天测定的反应,Diabetes.1991 Feb;40(2):223-6,先前,1,次低血糖发作对肾上腺素反应的影响,*,P,0.05,*P,0.01,严格血糖控制对,2,型糖尿病低血糖时肾上腺素反应的影响,2,3,4,5,血浆葡萄糖,(mmol/l),出现明显肾上腺素反应的血糖阈值,2,型糖尿病患者,非糖尿病,对照组,血糖控制差时,严格控制后,Diabetes Care.1998;21(2):283-90.,强化血糖控制可,增加,重度低血糖发生率,1.UKPDS Group.,Lancet,1998;352:83753;2.Patel,et al;,ADVANCE Collaborative Group.,N Engl J Med,2008;358:256072;3.Gerstein,et al,;ACCORD Group.,N Engl J Med,2008;358:254559;4.Duckworth,et al.N Engl J Med,2009;360:12939,*这些试验中强化控制血糖的定义不同。,降糖试验中需要任何帮助的低血糖。,Conv,常规治疗,;gly,格列本脲,;HR,风险比,;ins,胰岛素,;int,强化治疗,;std,标准治疗,Conv,Gly,Ins,Std,Int,Std,Int,Std,Int,UKPDS,1,ADVANCE,2,ACCORD,3,VADT,4,重度低血糖事件发生率,(/100,患者,/,年,),P,0.001,Vs,常规治疗,P,0.001,P,0.001,P=0.001,HbA1c,7.9,7.1,7.2,7.3,6.5,7.5,6.4,8.4,6.9,DCCT,和,UKPDS:,强化血糖治疗与低血糖发生的风险,UKPDS(2,型糖尿病,),1.,DCCT Research Group.Diabetes 1997;46:271-286,；,2.,UKPDS Group(33).Lancet 1998;352:837-853,.,DCCT(1,型糖尿病,),发生,1,次或,1,次以上严重低血糖,的患者比例（,%,）,5,4,3,2,1,0,0,3,6,9,12,15,随机化后时间（年）,强化组,常规组,研究期间,Hb,A,1C,水平,(%),100,80,60,40,20,0,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,低血糖发作次数,/100,病人年,强化组,常规组,糖尿病病程长,严格血糖控制,睡眠,锻炼,(,药物,非选择性,受体阻滞剂,酒精,),什么因素导致反调节防御反应受损和对低血糖无感知,?,睡眠是反调节反应受损和低血糖无感知的原因之一,睡眠降低了,:,肾上腺素反应,低血糖过程中的觉醒,Jones et al,N Engl J Med 1998,Banarer et al,Diabetes 2003,仰卧位姿势,减弱低血糖时的症状和肾上腺素反应,Hirsch et al,Clin Sci 1992,机制未明,锻炼是导致机体对后续低血糖时交感肾上腺反应减弱的原因之一,既往的体育锻炼降低了机体对后续低血糖发作的反调节反应，减少了自主神经症状（但不包括脑低血糖症状）,Galassetti et al,Am J Physiol 2001,McGregor et al,Diabetes 2002,机制未明,使用胰岛素治疗的,2,型糖尿病患者低血糖发生率较,1,型糖尿病患者低,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,Ins Rx Type 2,Type 1,每名患者年严重低血糖事件数,1,月余的预计记录,;94,名,1,型糖尿病,173,名使用胰岛素的,2,型糖尿病,Donnelly LA,et al,.Diabetic Med 2005,1,型糖尿病,使用胰岛素的,2,型糖尿病,2,型糖尿病强化胰岛素治疗期间的低血糖事件较,1,型糖尿病少,每,100,人年的事件发生数,Okubo et al 1995,Abraira et al,1995,Saudek et al1996,DCCT 1993,Lancet.2000;356(9246):1946-7,为什么,2,型糖尿病胰岛素强化治疗的低血糖发生率较,1,型糖尿病少,虽然胰高糖素反应受损，但是儿茶酚胺反应通常不受影响,2,型糖尿病患者存在胰岛素抵抗,2,型糖尿病患者存在残余的,细胞功能，可以调节自身胰岛素分泌量,2,型糖尿病患者较少接受胰岛素强化治疗，所以重度低血糖的发生风险较低，发生未察觉低血糖的可能性较低,Lancet.2000;356(9246):1946-7,内容概要,2,型糖尿病中的低血糖,流行病学,病理生理学,与,1,型糖尿病相比的异同,低血糖致死的可能机制,低血糖与死亡风险的再思考,低血糖对心血管的病理生理学影响,Desouza,et al.,Diabetes Care,2010;33:138994,CRP,C,反应蛋白,;IL-6,白细胞介素,6;VEGF,血管内皮生长因子,低血糖致死的可能机制,由于心脏复极异常导致高危患者,(,缺血性心脏病，心脏自主神经病变,),心律失常,血栓形成趋势增加,/,血栓溶解减少,儿茶酚胺导致的心血管改变,心率增加,无症状性心肌缺血,心绞痛和心肌梗死,Desouza,et al.,Diabetes Care,2010;33:138994,充分证据显示,1,型糖尿病低血糖与猝死有关,Malins,1968,Tattersall and Gill,1991,Borch-Johnsen and Helwig-Larsen,1993,Sartor and Dahlquist,1995,Thordarson and Svik,1995,Svik and Thordarson,1999,Ramsli et al.,2004,Twigg et al.,2008,低血糖致死的可能机制,由于心脏复极异常导致高危患者（缺血性心脏病，心脏自主神经病变）心律失常,Robinson RT et al.Diabetes.2003 Jun;52(6):1469-74.,低血糖,低血钾,交感神经活性增加,心肌复极化异常,QT,间期延长,QT,离散度增加,心律失常,猝死（心肌梗死等）,同一名糖尿病患者在两种不同情况下的非卧床心电图监测情况,Robinson RT et al.Diabetes.2003 Jun;52(6):1469-74.,在,2,型糖尿病患者中，有低血糖事件的患者发生急性心血管事件的可能性比无低血糖事件的患者高,79%,Johnston,et al.Diabetes Care,2011;34:116470,风险比,评价期间出现的,低血糖事件,年龄,65+vs.18-34,岁,年龄,55-64 vs.18-34,岁,年龄,45-54 vs.18-34,岁,年龄,35-44 vs.18-34,岁,男性,vs.,女性,周围血管病,慢性肾脏病,糖尿病周围神经病变,糖尿病视网膜病变,既往心血管事件,风险增加,一项回顾性、观察性研究,(n=860,845),评价低血糖事件和急性心血管事件之间的相关性,3.1%,的患者在评价期间（,1,年）曾有低血糖事件,内容概要,2,型糖尿病中的低血糖,流行病学,病理生理学,与,1,型糖尿病相比的异同,低血糖致死的可能机制,低血糖与死亡风险的再思考,“,ACCORD,试验中观察到强化治疗组相对死亡风险增加不能用研究中出现的严重低血糖解释,”,BMJ.2010;340:b4909,死亡率增加是由于低血糖吗,?ACCORD,试验研究者的观点,0,0.5,1,2,4,强化组,常规组,HR 2.30,(1.46,3.65),死亡率,%,ACCORD,严重低血糖和死亡风险的关系,1,次或多次严重低血糖发作,无严重低血糖,HR 1.41,95%CI(1.03,1.93),BMJ.2010;340:b4909,0,2,6,强化组,常规组,死亡率,%,AD,VANCE,严重低血糖和死亡风险的关系,1,次或多次严重低血糖发作,无严重低血糖,N Eng J Med 2010,;363:1410-8,4,无严重低血糖,HR,0.93(0.82,1.06),1,次严重低血糖,HR 0.67(0.37,1.21),从基础到临床,-,强化治疗中全因死亡率的增加不能完全归咎于低血糖,风险比,(95%CI),0.5,1,2,ADVANCE,UKPDS,0.9,2,(,0.,7,8,1.10,),0.93,(,0.8,2,1.0,5,),有利于强化血糖控制,有利于常规血糖控制,风险比,(95%CI),1.,09,(,0.81,1.,47,),VADT,1.2,8,(,1.06,1.5,4,),ACCORD,Diabetes Res Clin Pract.2009;86:S57-62,强化治疗过程中死亡率增加的可能原因,特定药物,体重增加,低血糖,一些重要因素影响对结果的解读：,严重低血糖发作反映了交感肾上腺反应缺陷,偶尔发作低血糖更容易产生强烈的交感肾上腺反应，该反应可能更加,有致病性,，而,ACCORD,和其他胰岛素强化研究通常并不系统记录这类事件,为