抗真菌药物的选择课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗真菌药物的选择,杨斌,蚌埠第三人民医院重症医学科,理想抗真菌药物,抗菌谱足够覆盖可能的病原体,临床疗效确切,安全性良好,无显著的药物相互作用,给药方便,治疗费用低,抗真菌药物的研发速度,1950 1960 1980 2000,AmBisome,fluconazole,Amphocil,Abelcet,itraconazole,ketoconazole,miconazole,5-flucytosine,terbinafine,Amphotericin B,Nystatin,Griseofulvin,isavuconazole,caspofungin,anidulafungin,micafungin,vori,conazole,posaconazole,作用机制,真菌细胞膜,磷脂双分子层,麦角甾醇,-(1,6)-,葡聚糖,甘露糖蛋白,-(1,3)-,葡聚糖,-(1,3)-,葡聚糖合成酶,GS,棘白菌素,抑制葡聚糖合成酶，破坏细胞壁,氮唑类,抑制负责麦角固醇合成的,CYP-450,酶，破坏细胞膜,:,氟康唑，伏立康唑，伊曲康唑,真菌细胞壁,两性霉素,B,与细胞膜上的麦角醇结合，,破坏细胞膜通透性,FC,阻止,DNA,和蛋白质的合成,工欲利其事，必先利其器！,多烯类,两性霉素,B,及含脂制剂,制霉菌素脂质体（,Liposomal nystatin,）,吡咯类（,azole,）,(,三唑类,triazole,）,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,泊沙康唑,(Posaconazole),棘白菌素类,（,Echinocandins,）,卡泊芬净,米卡芬净,(Micafungin,),阿尼芬净,(Anidulafungin),氟胞嘧啶,常用抗真菌药物,多烯类,多烯类通过与真菌细胞壁膜上麦角固醇结合，形成细胞瘤破坏真菌细胞壁的渗透性，使得胞内钾离子和其他分子外流从而导致细胞死亡。,血清药物峰浓度与最低抑菌浓度,(MIC),之比是预测疗效的最佳药理学指标。,多烯类制霉菌素,具有广谱抗真菌作用，对新型隐球菌、念珠菌属、曲霉等均有良好作用；,口服几乎全部自粪便排出对深部真菌感染无治疗作用；,临床上仅限于局部治疗口咽部、胃肠道及阴道真菌感染。,多烯类制霉菌素脂质体,非线性药动学，药物终末半衰期随给药剂量增加相应延长，给药剂量范围在,0.25,0.75mg/kg,时，,AUC,呈线性增长；剂量增加至,0.75,10mg/kg,，,AUC,不再改变，代谢达饱和状态。,主要经肾脏排泄。,多烯类,-,两性霉素,几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用。,迄今仍是许多危重深部真菌感染治疗的首选药物。,静脉途径或吸入给药。,仍用于治疗接合菌感染，隐球菌性脑膜炎，地方性真菌病等，以及吸入治疗防治肺移植后曲霉感染。,两性霉素,B,脂质体,在美国及欧洲批准的三种剂型：,L-AMB,（微脂体型）、,ABLC,（,脂质体复合物,）、,ABCD,（胶质分散体）,;,同等疗效下，使用剂量较其普通剂型大；,脂质体较普通剂型肾毒性小；,不良反应：胸部不适、季肋部疼痛及气促；,剂量：,3,5mg/kg/d,，但一项关于,L-AMB,前瞻性、随机性临床试验证实,3mg/kg/d,与,10mg/kg/d,的疗效相同，故目前推荐使用剂量,3mg/kg/d,。,三唑类,-,氟康唑,抗真菌谱不广：白念珠菌、隐球菌。,药动学特点多：口服吸收快而完全、浓度与与剂量基本平行，进食影响小；分布好、能入,CSF,，蛋白结合率低，经肾排泄，,T1/2,：,20-30h,；血透可清除。,不良反应少,耐药率渐升高。,三唑类,-,氟康唑,氟康唑由于良好的生物利用度，耐受性以及安全性，目前仍是最为常用的三唑类药物。,良好的组织穿透性，脑积液浓度可达到血浓度的,70%,，唾液、痰液以及其他部位的药物浓度也在治疗浓度范围内。,三唑类,-,氟康唑,除了克柔念珠菌和光滑念珠菌以外的大多数念珠菌属具有抗菌活性。,氟康唑仍然是口咽念珠菌病的首选治疗药物。,ICU,中较高的侵袭性念珠菌病患病率,(1%,2%),使得预防治疗具有一定的吸引力。但是大样本随机多中心双盲临床研究显示，氟康唑与安慰剂相比并没有明确的好处。,使用深静脉营养患者，近平滑念珠菌感染风险较高，防治该类患者近平滑念珠菌感染的首选药物。,三唑类,-,伊曲康唑,是第一个对曲霉有良好作用的唑类药。,伊曲康唑胶囊在酸性环境中吸收率最高。,主要经肝脏代谢。,伊曲康唑仅获准用于侵袭性曲霉菌病的挽救性治疗。,治疗轻到中度组织胞浆菌感染。,静脉制剂目前美国已停止生产。,三唑类,-,伏立康唑,广谱抗真菌活性，对所有曲霉、隐球菌、念珠菌属包括对氟康唑耐药的克柔念珠菌和光滑念珠菌均有杀菌活性。,小分子、水溶性；,口服后伏立康唑吸收良好迅速，约,1,2h,血药浓度达到高峰，伏立康唑表现为非线性的药代动力学。半衰期,6,小时，主要经肝代谢。,负荷剂量给药法，,24,小时即能达到稳态血药浓度。,三唑类,-,伏立康唑,治疗曲霉感染；治疗对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌感染，包括克柔念珠菌感染；治疗足分支霉属和链孢霉属导致的严重真菌感染；亦可用于免疫功能缺陷者有严重致命性真菌感染。,无论是静脉滴注或口服给药，首次给药时,d1,均应给予首次负荷剂量，以使其血药浓度在给药,d1,即接近于稳态浓度。,肝功能不全，负荷剂量不变，维持剂量减半。肾功能不全时，口服制剂不必减量。,三唑类,-,伏立康唑,静脉使用时由于环糊精在肾脏的累积而对肾功能产生影响，口服无此效应；,CYP2C19,单基因多态性可能造成代谢减慢，形成肝脏毒副作用；,推荐剂量：,6mg/kg/12h,，后,4mg/kg/12h,或择期口服序贯治疗,副作用：闪光感、肝毒性、皮疹。,三唑类,-,泊沙康唑,第二代亲脂性抗真菌三唑类药物，与伊曲康唑分子结构相似。,泊沙康唑不溶于水目前没有静脉制剂。,抗菌谱广：包括接合菌。,呈现剂量依赖性的药代动力学，超过,800 mg/d,出现饱和效应，因此不能口服负荷量，要获得稳态浓度需要治疗,7,10,天。,三唑类,-,泊沙康唑,用于骨髓干细胞移植或肿瘤化疗引起粒缺病人曲霉及念珠菌感染的预防。,只有口服制剂（口服液,40mg/ml,），,200mg tid,饭后服用。,不良反应：胃肠道反应，皮疹；低钾，血白细胞、血小板下降，肝功能异常；与多种药物存在相互作用,棘白菌素,-,卡泊芬净,卡泊芬净（科赛斯）是棘白菌素类抗真菌药的第一个产品，对包括曲霉和念珠菌属在内的真菌均有良好的抗菌作用。,治疗侵袭性曲霉病和念珠菌感染等真菌感染可获得较满意的疗效。,棘白菌素,-,卡泊芬净,以真菌细胞壁为靶位，特异性抑制细胞壁,(,),葡聚糖的合成，破坏真菌细胞壁的完整性，使真菌细胞内渗透压不稳定，最终导致真菌细胞溶解。,由于哺乳动物不存在,(,),葡聚糖，患者对科赛斯的耐受性较好。,卡泊芬净,-,抗菌谱,对白念珠菌、多数非白念珠菌的抗菌活性优于吡咯类。但对近平滑和季也蒙念珠菌稍差。,对曲霉属有很好的抗真菌活性。,对耐氟康唑、两性霉素或氟胞嘧啶的念珠菌、曲霉菌等也具有体外抗菌活性。,对组织胞浆菌和卡氏肺孢子菌也有一定作用。,对新型隐球菌无效。,卡泊芬净,-,药动学,峰浓度与,MIC,比值可预测疗效，,5-10,时疗效较好。,蛋白结合率高,97%,，半衰期,30h,。房水和脑脊液浓度低。,经肝脏水解和乙酰化，无活性的代谢产物经尿排泄。,卡泊芬净,-,适应症,适用于对其他治疗无效或不能耐受的念珠菌和侵袭性曲霉菌病。,良好的杀菌活性以及念珠菌对唑类药物的耐药性增高，使得越来越多的学者推荐棘白菌素作为一线药物用于治疗侵袭性念珠菌病。,对侵袭性曲霉感染，棘白菌素为抑菌剂，因此不作为一线药物推荐。,可作为二线药物用于挽救性治疗。,棘白菌素,-,米卡芬净,棘白菌素类，抗菌谱与卡泊芬净相仿,蛋白结合率高（,99,），,t,1/2,10-15 h,主要经肝脏代谢，少部分由肾脏排出,2005,年美国上市，适应证及给药方案：,造血干细胞移植患者念珠菌感染的预防，,50mg/d,静滴,食道念珠菌病的治疗，,150mg/d,静滴,主要不良反应为恶心、呕吐、血胆红素升高及肝功能异常,棘白菌素,-,阿尼芬净,抗菌活性：,对念珠菌属作用强，对近平滑和高里念珠菌的作用稍差,对曲霉属及卡氏肺孢菌有作用,对新形隐球菌、皮炎芽生菌，申克孢子丝菌、毛孢子菌、镰刀菌属等作用差,t,1/2,25.6 h,2006.2,美国批准上市，适应证及用法：,食管念珠菌感染：首剂,100mg,，继以,50mg qd,静滴,念珠菌血症、其他念珠菌感染（腹腔脓肿、腹膜炎）：首剂,200mg,，继,100mg qd,静滴,不良反应：静脉炎、头痛、恶心、呕吐,氟胞嘧啶,抗真菌谱窄：念珠菌、隐球菌、着色芽生菌,药动学特点多：口服吸收快而完全、血药浓度与注射给药相同，蛋白结合率低，分布广、能入,CSF,；,T1/2,：,25-50h,，肾排泄为主,不良反应少：过敏、肝酶 白细胞、血小板减少,多用于联合用药,适应症,适应证,两性,霉素,卡泊,芬净,伊曲康唑,氟康唑,伏立康唑,念珠菌病,曲霉菌,隐球菌,毛霉菌,足放线病菌,镰刀菌,以下患者更适合使用棘白菌素：,a,、中重度患者，,b,、近期接受过氮唑类药物治疗或预防性用药的患者（,AIII,）。,分离出对氟康唑敏感的菌株，病情稳定的患者可以从棘白菌素转换为氟康唑治疗。,非中性粒细胞减少患者侵袭性念珠菌病治疗指南,轻症患者及近期未使用过氮唑类药物的患者建议使用氟康唑（,AIII,）。,确诊或可疑光滑念珠菌感染时，建议使用棘白菌素作为初始治疗（,BIII,）。没有明确分离菌株的敏感性之前建议不要换用氟康唑或伏立康唑（,BIII,）。氟康唑或伏立康唑初始治疗的患者若临床有改善，随后的培养也都阴性，可以继续使用氮唑类药物至治疗结束（,BIII,）。,若念珠菌菌种尚未明确，既可以用氟康唑（负荷剂量,800mg,，,400mg qd,），也可以用棘白菌素（卡泊芬净负荷剂量,70mg,，然后,50mg qd,；米卡芬净,100 mg qd,；阿尼芬净负荷剂量,200mg,，然后,100mg qd,）作为多数成年患者的初始治疗（,AI,）。,资源有限或没有棘白菌素的地区，除了氟康唑外，两性霉素,B,也是有效的（,AI,）。临床情况稳定且分离菌株对氟康唑敏感的患者可以从两性霉素,B,转换到氟康唑治疗（,AI,）。,非中性粒细胞减少患者出现念珠菌血症时建议拔除静脉导管（,AII,）。,非中性粒细胞减少患者侵袭性念珠菌病治疗指南,专家组不建议将伏立康唑作为念珠菌血症的初始治疗。伏立康唑通常仅限于有选择性的侵袭性念珠菌病病例（例如克柔氏念珠菌）的转换性口服治疗（,BIII,）。,没有持续性真菌血症或转移性并发症的念珠菌血症的建议疗程为证实念珠菌从血流中清除、念珠菌血症症状消失后,2,周（,AI,）。,确诊或可疑近平滑念珠菌感染的患者，建议选择氟康唑作为初始治疗（,BIII,）。已经使用棘白菌素且临床情况稳定的患者，可以继续使用棘白菌素。,中性粒细胞减少患者侵袭性念珠菌病治疗指南,若念珠菌菌种尚未明确，专家组建议多数患者可以使用棘白菌素（卡泊芬净负荷剂量,70mg,，以后,50mg qd,；米卡芬净,100mg qd,；阿尼芬净负荷剂量,200mg,，以后,100mg qd,），或者两性霉素,B,脂类剂型（每天,3mg/kg iv,）（,AII,）。,轻症患者且近期没有用过氮唑类药物的患者，选择氟康唑（负荷剂量,800mg,，以后每天,400mg,）是合理的（,BIII,）。如果想覆盖到其他霉菌，可以使用伏立康唑（,BIII,）。,克柔氏念珠菌感染的患者，建议使用棘白菌素或两性霉素,B,脂类剂型作为初始治疗（,AII,）。已经使用伏立康唑或氟康唑治疗并取得临床改善的患者，随访培养也阴性，可以继续使用这种氮唑类药物直到治疗结束（,BIII,）。,中性粒细胞减少患者侵袭性念珠菌病治疗指南,近平滑念珠