传出神经系统药物概论和作用于胆碱受体的药物课件

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nerve,):NE,传出神经系统按递质分类,胆碱能神经,(cholinergic,nerve):Ach,全部交感神经和副交感神经的,节前纤维,运动神经,全部副交感神经的,节后纤维,极少数交感神经的节后纤维,如支配汗腺分泌,支配肾上腺髓质的神经,几乎全部交感神经的节后纤维,神经冲动的化学传递,Ca,2+,递质的合成、贮存、释放与失活,ACh,的合成及灭活,密胆碱,NE,的合成及灭活,递质的合成、贮存、释放与失活,利血平,甲基酪氨酸,传出神经系统的受体,是位于,突触后膜,、,突触前膜,和,效应器细胞膜,的特殊蛋白质,是递质传递信息、产生效应的物质基础。,受体可与递质及药物结合。,M,受体,:,副交感神经节后纤维支配的效应器细膜上的受体,对以毒蕈碱(,Muscarine,)为代表的拟胆碱药较为敏感,命名为,毒蕈碱型受体,(,Muscarinic,receptor,),简称,M,受体。,传出神经系统的受体与效应,(),胆碱受体,能与ACh结合的受体,称为ACh受体,N,受体,位于神经节和神经肌接头及肾上腺 髓质该 类胆碱受体,对烟碱(,Nicotine,)敏感,命名为,烟碱受体,(,Nicotinic,receptor,),。,胆碱能受体,M,1,神经节、胃壁细胞、中枢,M,2,心脏,M,3,平滑肌、腺体,M,4,眼睛,N,N,神经节,N,M,骨骼肌,心脏抑制,空腔器官平滑肌收缩,腺体分泌;,骨骼肌收缩,肠肌兴奋,虹膜括约肌和睫状肌收缩,传出神经系统的受体与效应,(二),肾上腺素受体,能与NA或肾上腺素结合的受体。,受体,可被,NA,激动,酚妥拉明阻断。,受体,可被异丙肾上腺素激动、被普萘洛尔阻断,。,肾上腺素能受体,1,血管平滑肌,2,突触前膜,1,心脏,2,支气管,血管平滑肌,3,脂肪组织,皮肤粘膜内脏血管收缩,心脏兴奋,冠脉和骨骼肌血管舒张,支气管平滑肌舒张,脂肪分解,负反馈调节,突触前膜受体,负反馈,2,、,M,1,、M,2,、N,1,等受体通过负反馈减少突触前膜递质的释放。,正反馈,:,2,受体通过正反馈增加突触前膜递质的释放。,传出神经系统受体功能及其分子机制,鸟核苷酸(Guanylylic acid )调节蛋白联结受体( 简称G蛋白,偶联,受体),根据信号转导机制,传出神经的受体分为两类即:G蛋白偶联受体和离子通道型受体。,G蛋白偶联受体,-R,-R,M-R,N-R,离子通道型受体,传出神经系统药物的作用方式,直接与受体结合,:,1.,激动药(拟似药):,例:异丙肾上腺素,2.,拮抗药(阻断药):,例:阿托品,影响递质的合成 例:,密胆碱,影响递质的贮存 例:,利血平,影响递质的释放 例:,麻黄碱、,胍乙啶,影响递质的失活 例:,新斯的明,传出神经系统药物分类,第十七章,作用于胆碱受体的药物,本章内容,掌握,1.,毛果芸香碱,的作用及临床应用。,2.,阿托品,的药理作用、临床应用与不良反应。,3.新斯的明的特点及临床应用。,4.有机磷酸酯中毒的解救。,了解,1.其他药物,作用于胆碱受体药物分类,1.拟胆碱药,1),胆碱受体激动药,-直接,Ach、毛果芸香碱(,Pilocarpine,),2),胆碱酯酶抑制药,-间接,新斯的明(,neostigmine),2.胆碱受体阻断药,:阿托品(,Atropine),第一节,胆碱受体激动药,M,、N胆碱受体激动药(全胆碱受体激动药),乙酰胆碱,(,Ach,),M,胆碱受体激动药,毛果芸香碱,(,Pilocarpine,),N胆碱受体激动药,烟碱,(,Nicotine,),特点:,为神经递质,可人工合成;,化学性质不稳定,迅速被胆碱酯酶破坏;,选择性低,,作用广泛,,,副作用多;,作用时间短;,无临床价值,为药理实验工具药。,全,胆碱受体激动药-,Ach,乙酰胆碱-,Ach,药理作用,直接激动M和N胆碱受体,兼具M样作用和N样作用。,1,M样作用 (小剂量),心脏:,心率,,心肌收缩力,血管:,扩张,,血压,平滑肌:,支气管、胃肠道、泌尿道、子宫,收缩,眼:,虹膜括约肌和睫状,肌收缩。,腺体,:泪腺、,汗腺、支气管腺、消化腺,分泌,。,乙酰胆碱,-Ach,2,N样作用,(大剂量),1)激动N,1,胆碱受体,:,全部,神经节兴奋,节后,胆碱,能神经和,去甲肾上腺素,能神经,同时兴奋,,综合结果较复杂。,除,心血管系统,外,其他系统通常表现为M样作用占优势。,兴奋肾上腺髓质使嗜铬细胞释放,肾上腺素,。,2),激动N,2,胆碱受体,:,骨骼肌收缩。,乙酰胆碱,-Ach,毛果芸香碱,(pilocarpine, 匹鲁卡品),为从pilocarpus植物中提取的,生物碱,(alkaloid),水溶液稳定。,M胆碱受体激动药,毛果芸香碱,【,药理作用,】,直接激动M胆碱受体,,,对,眼,和,腺体,的作用,最明显,。,1眼,:,2腺体,:,分泌,,以,汗腺和唾液腺,最明显。,1.,对眼睛的作用,(1),缩瞳,myosis,兴奋瞳孔虹膜括约肌上的,M,受体,使虹膜括约肌收缩,瞳孔,缩小。,(2)降低眼内压:,缩瞳,虹膜向中心拉紧,虹膜根部变薄,前房角间隙, ,房水,易于通过巩膜静脉窦进入循环,眼内压,(3),调节,痉挛,何谓眼调节作用?,通过晶状体聚焦,使物体成像于视网膜上,看清物体的作用。,调节痉挛,临床应用,滴眼,:应紧压内眦以防吸收。,1、,青光眼,:,闭角型青光眼首选。,2、,虹膜炎,与扩瞳药,交替,使用,,防止,虹膜与晶状体,粘连,。,第三节,抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,抗胆碱酯酶药分类,ChE为Ach水解必需的酶,抗ChE药与它结合并使之失活,导致Ach在突触间隙大量蓄积产生,拟胆碱,作用。根据结合后复合物水解的难易程度,分为:,1.易逆性抗胆碱酯酶药,:新斯的明等,2.难逆性抗胆碱酯酶药,: 有机磷酸酯类药,抗胆碱酯酶药分类,根据化学结构分类,1.,非共价结合:依氛氯铵;,2.,氨甲酰类抑制药:,新斯的明,;,3.,有机磷酸酯类,胆碱酯酶,(,cholinesterase,),1.,乙酰胆碱酯酶,AChE,(,真性胆碱酯酶):,存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和体内其它组织内,的,糖蛋白,。,活性高,1个酶分子1分钟水解610,5,分子ACh,。,2.假性胆碱酯酶,(丁酰胆碱酯酶),:,对乙酰胆碱的作用较弱,可水解其它胆碱酯类,如琥珀胆碱。,主要存在于,血浆、肝、肾、肠及神经胶质细胞中。,AChE是如何水解乙酰胆碱?,新斯的明(neostigmine),为人工合的季铵类化合物,可抑制AChE活性而发挥完全拟胆碱作用.,易逆性抗胆碱酯酶药,口服吸收差,临床可采用皮下或肌肉注射,静脉注射有一定危险性。,不通过血脑屏障,,无中枢作用;,不透过角膜,,对眼睛无明显作用。,可被血中胆碱酯酶水解失活。,体内过程,1.,对骨骼肌作用最强;,2.对胃肠、膀胱作用次之;,3.对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。,药理作用特点,药理作用机制,对骨骼肌的作用最强?,抑制,AchE,使,Ach,增加,,产生,M,和,N,样作用。,直接激动,骨骼肌,运动终板上的,N,2,受体,促进运动神经末梢,释放,Ach,。,临床应用,1.,重症肌无力,:多口服。,2.术后肠胀气, 尿潴留。,3.阵发性室上性心动过速。,4.肌松药过量时的解毒。,不良反应,过量可产生M及N样作用。,吡斯的明(Pyridostigmine),主要用于重症肌无力,也用于术后腹胀和尿潴留。,特点:,作用弱、起效慢、维持久(68h),也称依色林,从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱,现已人工合成。,毒扁豆碱(physostigmine),特点:,1.脂溶性高,口服易吸收,易透过血脑屏障及角膜。,2.对眼部作用比,毛果芸香碱,强且持久。,临床应用:,各种青光眼,起效快,作用强,但刺激性也较强,患者不易耐受,可用毛果芸香碱维持疗效。,1.抗AchE作用较弱,但对骨骼肌的兴奋作用快、强、短。515min后作用消失,故不作为治疗用药。,2.主要用于,诊断重症肌无力,。,依酚氯胺,(edrophonium choride),方法,:,快速静脉注射依酚氯胺2mg,3045秒后未见药效 再静脉注射8mg 出现短暂肌肉收缩而未见舌肌纤维收缩,提示为诊断阳性(重症肌无力),而,出现舌肌纤维收缩者为非重症肌无力,。准备阿托品以防毒性反应。,有机磷酸酯类,.杀虫剂:,DDVP(敌敌畏)、乐果、敌百虫等,.战争毒气:,Sarin, Tabun 等,难逆性抗胆碱酯酶药,有机磷酸酯类的毒理,有机磷酸酯类为“不可逆性”,ChE,抑制剂;,与,ChE,牢固结合并使之失活;,导致,Ach,在突触间隙大量蓄积,产生拟胆碱作用;,如不及时抢救,酶发生“老化”。,磷酰化胆碱酯酶,胆碱酯酶老化(,aging,),:,必须等待新生胆碱酯酶,解救原则,:,一旦中毒,,尽快!持续抢救!,“老化”,是磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂,生成更稳定的,单烷氧基磷酰化胆碱酯酶,。 此时即使用AchE复活药,也不能恢复酶的活性,必须等待新生的AchE出现,才可水解Ach,此过程可能需要,几周,的时间。,有机磷酸酯类中毒,慢性中毒,多发生于,长期,接触农药的人员,血中AChE活性持续明显下降;,临床表现:神经衰弱、腹胀、多汗;偶见肌束颤动及瞳孔缩小,加强劳动防护及安全知识教育等.,。,急性中毒表现,轻,M,样症状,(最早),中,M,N,样症状,重,M,N+,中枢症状,M样症状,瞳孔缩小,视物模糊,流涎,大汗,呼吸困难,恶心,呕吐,腹痛,大小便失禁,心率减慢及血压下降,。,N样症状,上述症状多数加重,但心率加快,血压升高;并有肌束颤动,无力,甚至呼吸肌麻痹,中枢症状,先兴奋、不安,惊厥;后抑制,意识模糊,反射消失,昏迷可因呼吸麻痹死亡,急性有机磷中毒救治,一般处理:,清除毒物+支持疗法,特效治疗:,阿托品, 解磷定,一般处理原则,1. 脱离现场;,2.温水及肥皂水清洗皮肤(,忌用热水,)。,3.,口服中毒者用微温的1%盐水、2%碳酸氢钠溶液(,敌百虫忌用,)或1:5000高锰酸钾溶液(,对硫磷忌用,)反复,洗胃,,直至洗清为止。然后再给,硫酸镁导泻,。,阿托品,加用,胆碱酯酶复活药,解磷定,足量、反复用药达到阿托品化。,特效治疗,胆碱酯酶复活药,(cholinesterase reactivators),作用,:使受抑的胆碱酯酶恢复活性;,应用,:解救有机磷酸酯类中毒;,代表药物,:碘解磷定(派姆,PAM-I),氯磷定(PAM-Cl),解毒机制,含肟基(Oxime), 对磷原子等有极强的亲和力, 可:,使未老化的磷酰化,ChE,复活;,还可与游离的有机磷酸酯类直接结合,成无毒复合物。,解毒疗效,N样症状,中枢症状,M样症状,对硫磷、内吸磷 ,敌敌畏,敌百虫, 乐果,解毒原则,1,.早期用药,:,防止“老化”,2.联合用药,:,阿托品,:,主要对抗M样症状,-,对症治疗;,解磷定,:,主要对抗N样及中枢症状,-对因治疗,3.足量用药:“阿托品化”,瞳孔开,大,,颜面潮,红,,心率加,快,,皮肤,干,燥,,肺,湿罗音较少或消失,意识障碍减轻或,苏,醒。(,一大,二红,三快,四干,五消失),N样症状消失,AChE活性恢复。,4.重复用药:,某男,24 岁。患者因 20min前口服 DDV15ml 而人院治疗。体检:嗜睡状,大汗淋漓,呕吐数次。全身皮肤湿冷,无肌肉震颤双侧瞳孔直径 23 mm,对光反射存在。体温正常、呕吐数次。呼吸及血压基本正常。双肺呼吸音粗化验:WBC14.2 109/ L ,中性 93 % ,余未见异常诊断为急性有机磷农药中毒。入院后,用2碳酸氢钠水洗胃,静脉注射阿托品 10mg次,共 3 次。另静注山莨若碱 10 mg,解磷定 1g ,并给青霉素、庆大霉素及输液治疗之后,瞳孔直径为 56mm,心率每分钟 72 次,律齐,皮肤干燥,颜面微红。不久痊愈出院。,讨论:,(1)对口服有机磷中毒的病人洗胃时应注意哪些问题?,(2)为什么在使用M受体阻断剂时,又给予解磷定治疗?,(3)如何正确使用阿托品?,抗胆碱药包括:,M,胆碱受体阻断药,阿托品类生物碱及,其合成代用品.,N,胆碱受体阻断药,骨骼肌松弛药,M,胆碱受体阻断药,阿托品,和阿托品类生物碱,(,山莨菪碱和东莨菪碱,),非特异性,M,胆,碱受体阻断药 阿托品合成代用品,(,后马托品等,),与节后,M受体,结合,妨碍,ACh或M受体激动药,与M受体结合,产生与ACh或M受体激动药,相反的作用,。分为,非特异性M受体阻断药,、,M,1,受体阻断药。,第二节,M,胆碱受体阻断药,颠茄 Belladonna,阿托品和阿托品类生物碱,曼陀罗,洋金花,莨菪,是从茄科植物中提取的生物碱。,阿托品和阿托品类生物碱的来源,阿托品,颠茄、曼陀罗、莨菪,东莨菪碱,洋金花,山莨菪碱,唐古特莨菪,阿托品和阿托品类生物碱的构效关系,阿托品,东莨菪碱,山莨菪碱,阿托品 Atropine,特异性,阻断,M,受体,;,对,M,受体各亚型,均阻滞,大剂量,也,可阻滞N受体。,【药理作用】,从茄科植物中提取,为消旋莨菪碱。现已,人工合成,。,【,体内过程,】,口服吸收快,作用维持为34h。吸收后分布于全身组织,可透过胎盘屏障及血脑屏障。i.m24h内有85%88%以原形或代谢产物经尿排泄,。,滴眼后排泄减慢。,阿托品 Atropine,【药理作用】,阿托品 Atropine,【药理作用1】,抑制腺体分泌,扩瞳,升高眼内压,调节麻痹,阿托品 Atropine,【药理作用2】,阿托品对眼的作用,局部给药、全身给药均可发生,(1),扩瞳,Mydriasis,阻滞虹膜括约肌M受体,虹膜括约肌松弛,瞳孔扩大。,阿托品对眼的作用,(2)升高眼内压,increased intraocular pressure,.,扩瞳,虹膜退向边缘,前房角间隙变窄,房水回流受阻,眼压,。,阿托品对眼的作用,(3),调节麻痹,cycloplegia,睫状肌M受体阻断,睫状肌松弛而退向外缘,悬韧带拉紧,晶状体变扁平,屈光度减低,视近物模糊,视远物清楚称调节麻痹,。,睫状肌,悬韧带,晶状体,阿托品对眼的作用,尤,对,过度活动或痉挛,的作用更显著,。,阿托品 Atropine,【药理作用3】,松弛内脏,平滑肌,心脏:,增加心率,加快传导,部分人在治疗量(0.30.6mg)时可短暂地轻度减慢心率,可能是因为阻断突触前膜的M,1,受体,反馈性地抑制递质释放的作用被减轻或取消。,较大剂量,(12mg),,,阻断窦房结的,M,2,受体,,解除迷走神经对心脏的抑制,,使,心率,。,阿托品 Atropine,【药理作用4】,作用于心血管系统,作用于心血管系统,阿托品 Atropine,【药理作用4】,心脏,:增加心率,加快传导,血管与血压:,治疗量,无明显影响,,(,多数血管缺乏胆碱能神经支配,),。,大剂量引起,皮肤血管扩张,潮红温热。,尤其对于,痉挛小血管,,机制未明。,直接扩血管,;作用于细胞内钙、血管内皮。,机体对阿托品引起的体温升高的,代偿性散热,反应。,阿托品 Atropine,【药理作用4】,作用于心血管系统,较大剂量兴奋中枢神经系统,随剂量增加而增强。严重可由,兴奋转入抑制,。,阿托品 Atropine,【药理作用5】,作用于中枢神经系统,用于各种内脏绞痛。,胃肠绞痛及膀胱刺激症,疗效较好;,也可用于遗尿;,胆绞痛和肾绞痛疗效差,宜加用镇痛药,,阿托品 Atropine,【临床应用1】,解除平滑肌痉挛,1,麻醉前用药,可防止呼吸道阻塞、吸入性肺炎,皮下给药。,2.严重的盗汗和流涎症;,阿托品 Atropine,【临床应用2】,抑制腺体分泌,阿托品 Atropine,【临床应用3】,眼科应用,(0.5%1%),用于感染中毒,性休克,,,如爆发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致休克).,阿托品 Atropine,【临床应用4】,抗休克,【临床应用6】,有机磷酸酯中毒的解救,【临床应用5】,抗缓慢型心律失常,迷走神经过度兴奋所致的,窦性心动过缓、窦房传导阻滞、房室传导阻滞。,但对,器质性房室传导阻滞无效,。,阿托品 Atropine,【禁忌症】,青光眼、前列腺肥大禁用;,心肌梗死、心动过速、高热慎用。,阿托品 Atropine,东莨菪碱(scopodamine,),特点,1.,中枢抑制作用强,:镇静催眠,抑制腺体分泌作用强,兴奋呼吸中枢,2. 抗晕止吐用于晕动病,3.中枢抗胆碱作用用于帕金森病,麻醉前给药,山莨菪碱(anisodamine,654,),特点:选择性高(内脏平滑肌和血管),用于内脏平滑肌痉挛、感染性休克,阿托品的合成代用品,阿托品的药理效应选择性低,作用广泛,内科用药副作用过多、局部滴眼作用时间过长。通过改构,力求合成可用于不同目的的代用品。,合成扩瞳药,后马托品,托吡卡胺,特点:,1. 扩瞳和调节麻痹作用时间较阿托品短;,2. 调节麻痹出现快但不如阿托品完全,合成解痉药,(一) 季胺类解痉药,丙胺太林 (普鲁本辛),(二) 叔胺类解痉药,贝那替秦,(胃复康),(三) 选择性M1受体阻断药,哌仑西平:用,于胃、十二指肠溃疡,(四)支气管平滑肌解痉药,异丙托溴铵:用于慢性阻 塞性肺部疾患及支气管哮喘,第四节 N胆碱受体阻断药,1.,N1胆碱受体阻断药,:,神经节阻滞药,2.,N2胆碱受体阻断药,:,骨骼肌松弛药,N1胆碱受体阻断药,选择性与神经节细胞的,N1,胆碱受体结合,,但不激动之,竞争性地阻碍Ach与受体的结合,使节前纤维末梢释放的Ach不能引起节细胞的除极化反应,,从而阻滞了神经冲动在神经节的传递。,(一)药理作用,交感,神经节和,副交感,神经节,都有阻滞,。对效应器的具体效应视两类神经支配以,何者占优势,而定。,N1胆碱受体阻断药,血管:,交感神经支配占优势,用药后,小动脉扩张,总外周阻力,静脉扩张,回心血量和心排血量,血压显著,。,胃肠道、眼、,膀胱等平滑肌和腺体,:,以副交感神经占优势,用药后,便秘、扩瞳、口干和尿潴留。,N1胆碱受体阻断药,特点,:降压,强大,、迅速而可靠,维持时间较,短,。,反复给药容易产生,耐受性,,,用药剂量必须,个体化,。,应用:,1.,高血压脑病、高血压危象和其他降压药无效的,危重高血压,病人。,2.,控制性降压,不良反应多,现已较少使用。 如:,美加明,N1,胆碱受体阻断药,N,2,-胆碱受体阻断药,(骨骼肌松弛药),这类药与,骨骼肌运动终板膜上,的N,2,受体结合后,阻碍神经肌肉接头处神经冲动的正常传递,,导致骨骼肌松弛,。是全麻用药的重要组成部分。,根据作用机制可分为,去极化型,和,非去极化型肌松药,二类。, 非去极化型肌松药,又称竞争型肌松药,与神经末梢释放的ACh竞争结合N2受体,使终板膜不能去极化,引起骨骼肌松弛。,作用特点:,1) 骨骼肌松弛前无,肌兴奋,现象;,2)抗胆碱酯酶药,新斯的明,可对抗其肌松作用;,3) 吸入性全麻药和氨基苷类抗生素能增强和延长此,类药物的作用;,4)兼有程度不等的神经节阻断作用和释放组胺的作用。,非去极化型肌松药, 筒箭毒碱(Tubocurarine),应用:,主要与全麻药并用以获得满意,的肌肉松弛,便于手术进行。,禁忌症:,重症肌无力;,哮喘;,严重休克。,去极化型肌松药,与骨骼肌运动终板膜上的N,2,受体相结合,并,激动受体,,使终板膜及邻近的肌细胞膜,持久去极化,,使骨骼肌长期处于不应期状态。,两个时相: 持久去极化相,脱敏感阻滞相,作用特点,:,1),用药后常见短暂的,肌束颤动,;,2),连续用药可产生快速耐受性;,3),抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗此药物的,肌松作用,反而增强之,因此,过量,不能用,新斯的明,解救;,4),治疗量无神经节阻断作用。, 琥珀胆碱,(Suxamethonium),司可林(scoline),应用,:,1.,气管内插管、气管镜、食道镜和胃镜检查。,2.,辅助麻醉,药理作用,:,作用快、维持时间短、易控制,。,颈部和四肢肌肉面、舌、咀嚼肌呼吸肌,药动学,:,口服不吸收,需注射给药,,给药后大部分迅速被假性胆碱酯酶水解,。,思考题,简述毛果芸香碱对眼的作用及临床应用?,简述新斯的明的临床应用?,简述阿托品的药理作用及临床应用?,比较山莨菪碱与东莨菪碱的作用特点和主要用途。,如何解救急性有机磷酸酯中毒?,Thank You!,汇报结束,谢谢大家,!,请各位批评指正,
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