他汀类区别与在肾内肾综的应

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Company Logo,他汀类区别与在肾内肾综的应用,肾病综合征高脂血症机理,低蛋白血症,肝细胞间胶体肾透压,甲羟戊酸在肾内分解,胆固醇前体,脂质合成,清除,降解,尿丢失脂代谢,辅助物质,(LPL,LCAT,等,),LDL,受体,分类,水合密度（,g/mL,）,颗粒大小,(nm),主要脂质,主要载脂蛋白,来源,功能,乳糜微粒（,CM,）,0.95,80-500,甘油三酯,B,48,、,AI,、,AII,小肠合成,将食物中的甘油三酯和胆固醇从小肠转运至其他组织,极低密度脂蛋白（,VLDL,）,1.006,30-80,甘油三酯,B,100,、,E,、,Cs,肝脏合成,转运甘油三酯至外周组织，经脂酶水解后释放游离脂肪酸,中间密度脂蛋白（,IDL,）,1.006-1.019,27-30,甘油三酯、胆固醇,B,100,、,E,VLDL,中甘油三酯经脂酶水解后形成,属,LDL,前体，部分经肝脏摄取,低密度脂蛋白（,LDL,）,1.019-1.063,20-27,胆固醇,B,100,VLDL,和,IDL,中甘油三酯经脂酶水解后形成,胆固醇的主要载体，经,LDL,受体介导摄取而被外周组织利用，与冠心病直接相关,高密度脂蛋白（,HDL,）,1.063-1.21,5-17,磷脂，胆固醇,AI,、,AII,、,Cs,肝脏和小肠合成，,CM,和,VLDL,脂解后表面物衍生,促进胆固醇从外周组织移去、转运胆固醇至肝脏或其他组织再分布，,HDL,与冠心病负相关,脂蛋白,（,a,）,LP(a),1.05-1.12,26,胆固醇,B,100,、（,a,）,肝脏合成后与,LDL,形成复合物,可能与冠心病相关,血脂与脂蛋白,关于“血脂合适水平”的描述,中华心血管病杂志,2007;35(5):390-413,NCEP ATP(2001),中国成人血脂异常防治指南,(2007),TC,LDL-C,HDL-C,TG,合适范围,200,200,130,100,40,60,150,60,200,200,减低,40,40,极高,190,单位：,mg/dL,中国,美国,新近的血脂指南,(,包括,2009,加拿大指南和,2011 ESC/EAS,指南,),均没有既往指南中,(,包括,2001 NCEP ATP,和,2007,中国指南,),“血脂合适水平”的描述；,这源于近年来血脂水平“分层管理”观念的深入人心,血脂异常患者开始治疗标准值及治疗目标值,mg/dl(mmol/L),LDL-C 80(2.07),LDL-C 80(2.07),LDL-C 80(2.07),TC 120(3.1),TC 160(4.14),TC 160(4.14),极高危：急性冠脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病,LDL-C 100(2.6),LDL-C 100(2.6),LDL-C 100(2.6),TC,160(4.14),TC,160(4.14),TC 160(4.14),高危：,CHD,或,CHD,等危症，或10年危险性1015,LDL-C 130(3.41),LDL-C 160(4.14),LDL-C 130(3.41),TC 200(5.2),TC 240（6.21）,TC 200(5.2),中危,：(10年危险性5-10),LDL-C 160(4.14),LDL-C 190(4.92),LDL-C 160(4.14),TC240(6.21),TC270(6.99),TC240(6.21),低危：,(10年危险性,5%),治疗目标值,药物治疗开始,TLC,开始,危险等级,2011 ESC/EAS,指南对于血脂干预靶点的推荐,European Heart Journal 2011;32:17691818,推荐意见,证据等级,LDL-C,是首要治疗靶点,/A,若其他血脂指标情况不明，可考虑将,TC,作为治疗靶点,a/A,在治疗高,TG,过程中，可评估,TG,水平,a/B,混合型高脂血症、糖尿病、代谢综合征或,CKD,患者，,Non-HDL-C,可作为次要干预靶点,a/B,Apo B,可作为次要干预靶点,a/B,HDL-C,不作为干预靶点,/C,Apo B/Apo A,和,non-HDL-C/HDL-C,不作为干预靶点,/C,LDL-C,：目前所有指南均将其作为首要干预靶点；,HDL-C,：新指南明确指出尽管,HDL-C,和,CVD,风险相关，但目前尚不支持将其作为干预靶点；,血脂降不下怎么办?,1.量变决定质量，增加他汀的用量？,2.换换更健康，更换另一种他汀类药物？,3.强强联合，联合用药？,4.抓根本？先治疗肾综？,3,步递增法,他汀存在难以逾越的他汀“,6,原则”,他汀的起始剂量,1st,2nd,3rd,剂量加倍,LDL-C,的降幅,%,5,-,6%,5,-6,%,5,-,6%,Bays H,Dujovne C.,Expert Opin Pharmacother.2003;4(5):779-90.,他汀类药物剂量加倍,1,次,LDL-C,的降幅,仅增加,5%-6%,“,6,原则”是他汀治疗“致命的弱点”,Knopp RH,.N Engl J Med.1999;341(7):498-511.,Stein E,.,Am J Cardiol.2002;89(5A):50C-57C.,0,10,30,50,80,他汀剂量,(mg),LDL-C,降低,(%),他汀“,6,原则”,20,40,70,60,降低,6%,进一步降低,18%,的,LDL-C,8,倍剂量！,8,倍剂量,降低,6%,降低,6%,STELLAR,研究：起始剂量他汀的降脂效应已决定其约,70%,的最大效应,LDL-C,自基线的改变,(%),0,10,20,30,40,50,60,10,mg*,5,15,25,35,45,55,20,mg,40,mg,10,mg,20,mg,80,mg,10,mg,20,mg,40,mg,80,mg,10,mg,20,mg,40,mg,瑞舒伐他汀 10,mg,46%,瑞舒伐他汀,阿托伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,40,mg,*,p0.001,与阿托伐他汀,10 mg;,辛伐他汀,10,20,40 mg;,普伐他汀,10,20,40 mg,相比,p0.002,与阿托伐他汀,20,40 mg;,辛伐他汀,20,40,80 mg;,普伐他汀,20,40 mg,相比,p95%,98%,98%,43-55%,95%,88%,代谢途径,肝脏,肝脏,肝脏,肝脏,肝脏,肝脏（仅10）,代谢物,-,羟基衍生物、6-羟基衍生物、另二鉴别羟基物,原非活性代谢均为活性产物,邻及对位羟基化仍具活性,吲哚环5、6位羟基化,-,氧化,3-,羟基异构体,3,、5、6,三羟基化合物,均无活性,羟基活性代谢物,N-,去甲基（活性）相当于母药1/2-1/6,5-,S,内酯无活性,品种,洛伐他汀,阿托伐他汀,氟伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,瑞舒伐他汀,排泄,乳汁,未知,未知,有,有,有,未知,粪便,83%,71%,60%,90%（,其中78.8为原型）,肾排泄,10%,2%,5%,20%,13%,10%（,其中50为原型）,胆道,主要途径,95%,消除半衰期,14,小时,50%,阿托伐他汀,10-80mg,瑞舒伐他汀,5-20mg,辛伐他汀,5-40mg,洛伐他汀,10-80mg,-33%,普伐他汀,10-40mg,氟伐他汀,20-80mg,-33%,-45%,-37%,-48%,-55%,瑞舒伐他汀在中国批准的最大使用剂量是,20mg/,日,辛伐他汀,80mg,的肌肉安全性受到,FDA,和,SFDA,警告，临床很少使用,M R Law,BMJ.2003;326:1423,National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis.2007;49(suppl 2):S1-S180.,GFR 20 mg/d,的剂量应谨慎使用,不需调整,洛伐他汀,中轻度肾病者剂量不需调整,;,严重肾病者应谨慎使用,;,在这些患者，超过,40mg,的剂量未有研究,不需调整,氟伐他汀,不需调整,不需调整,不需调整,普伐他汀,严重肾病患者初始剂量,5mg/d,不需调整,辛伐他汀,GFR 30,的患者初始剂量,5 mg/d,，但使用剂量不能超过,10mg/d,不需调整,瑞舒伐他汀,不需调整,3090,不需调整,根据,GFR,降低值调整,(mL/min/1.73 m,2,),不需调整,阿托伐他汀,15,30,CKD,患者他汀治疗,剂量调整建议,瑞舒伐他汀不良事件发生率（横纹肌溶解、蛋白尿,/,肾病、或肾衰）均显著高于其他他汀（,P,0.001,）。,62%,瑞舒伐他汀相关的不良反应发生在,10mg/,日剂量。,Circulation 2005;111;3051-3057,FDA,上市后分析：瑞舒伐他汀不良事件显著高于其他他汀（除外西立伐他汀）,指定时间内（）,向,FDA,报告的所有不良事件,上市后一年,向,FDA,报告的所有不良事件,+,P,3,月,瑞舒伐他汀,20 mg,阿托伐他汀,40 mg,瑞舒伐他汀,10 mg,瑞舒伐他汀,40 mg,阿托伐他汀,80 mg,周次,0,4,52,阶段,1,阶段,2,主要终点：自基线到,52,周的尿蛋白,/,肌酐比值改变,次要终点：,自基线到,26,、,52,周的肾功能和血脂变化的关系评估,自基线到,26,周和,52,周的,GFR,改变,2010,年,6,月 第,47,届欧洲透析和移植大会报告,进展性肾病合并糖尿病,(N=353),1,型或,2,型糖尿病,空腹,LDL-C 90 mg/dL,中度蛋白尿,接受,ACEI,和,/,或,ARB,治疗,3,月,PLANET,2010,肾脏安全性观察：,PLANET,研究,比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对肾脏影响,-30,-20,-10,0,10,阿托伐他汀,40/80mg,瑞舒伐他汀,10mg,瑞舒伐他汀,20/40mg,5%,5%,24.6%,10%,10%,P=0.003,2010,年,6,月 第,47,届欧洲透析和移植大会报告,PLANET I,：,进展性肾病,+DM,PLANET II,：,进展性肾病无,DM,尿蛋白,/,肌酐的改变,(%),P=NS,P=NS,12.6%,P=0.033,对,尿蛋白,排泄的影响：阿托伐他汀,40/80mg,显著减少，,瑞舒伐他汀,40mg,无显著变化,2010,年,6,月 第,47,届欧洲透析和移植大会报告,PLANET I,：,进展性肾病,+DM,PLANET II,：,进展性肾病无,DM,eGFR,改变,(mL/min),-8,-6,-4,-2,0,P=0.01,P=0.0002,-3.7,-7.29,-1-2,P=NS,P,0.03,-2.71,-3.30,-1.74,P=NS,P=NS,阿托伐他汀,40/80mg,瑞舒伐他汀,10mg,瑞舒伐他汀,20/40mg,对,肾功能,的影响：阿托伐他汀,40/80mg,组,不显著影响肾功能,，,瑞舒伐他汀组,eGFR,明显下降,Dick de Zeeuw,进一步指出,他汀对肾脏的影响不是“类效应”,，研究结果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有不同的影响,基于目前的研究结果，,PLANET,研究者,Dr.deZeeuw,建议“,如果考虑给这类患者使用他汀，就不应给予瑞舒伐他汀治疗,”,PLANET I,II,结果提示：,他汀肾脏保护存在“异质性”,致,FDA,的一封信，建议可定撤除市场：,服