62脂肪酸的生物合成及

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,62,脂肪酸的生物合成及,主要内容,第六章 脂代谢,第一节 脂类的消化吸收和转运,第二节 脂肪的分解代谢,第三节 脂肪酸和甘油三酯的生物合成,第四节 磷脂代谢,第五节 鞘脂类代谢,第六节 胆固醇代谢,第七节 脂类代谢的调节,第八节 脂肪代谢紊乱,一 脂肪酸的生物合成,二 脂肪(三酰甘油)的生物合成,第三节 脂肪酸和甘油三酯的生物合成,乙酰,CoA,棕榈酸（,从头合成途径,，,胞浆,）,2C,单位,饱和脂酸,:,已合成的,FA,（,C,12,C,16,FA,）,碳链的延长,（,线粒体、内质网,等）,2C,单位,一 脂肪酸的生物合成,合成部位,:,肝、肾、脑、肺、乳腺及脂肪等多种组织,肝脏,是人体合成脂酸的主要部位。,从头合成,：,细胞溶胶,。,碳链的延长,：,线粒体和内质网,合成原料,:,碳源,:,乙酰,CoA,。,ATP, HCO,3,-,(CO,2,) ,NADPH,及,Mn,2+,等。,柠檬酸,-,丙酮酸循环,(,三羧酸转运体系,),线粒体基质细胞溶胶,NADPH,:,戊糖磷酸途径,柠檬酸丙酮酸循环,光反应,一 脂肪酸的生物合成,1 脂肪酸合成的碳源,乙酰,CoA,的转运,丙二酸单酰,CoA(malonyl CoA),的形成,(,乙酰,CoA,和碳酸氢盐,),脂肪酸合酶,由脂肪酸合酶催化的各步反应,软脂酸的合成,软脂酸合成与分解的区别,脂肪酸碳链的延长及去饱和,一 脂肪酸的生物合成,胞浆中饱和脂酸的生物合成,-,丙二酸单酰,CoA,途径,一 脂肪酸的生物合成,棕榈酸中碳原子的来源：,CH,3,CH,2,(CH,2,CH,2,),6,CH,2,COOH,乙酰,CoA,丙二酸单酰,CoA,起始物（引物）,三羧酸转运体系,(,柠檬酸,-,丙酮酸循环,),丙酮酸,羧化酶,1,脂肪酸合成的碳源 乙酰,CoA,的转运,三羧酸转运体系,(tricarboxylate transport system),柠檬酸,-,丙酮酸循环,，,柠檬酸,是乙酰基的载体,三羧酸转运体系：,每经柠檬酸,-,丙酮酸循环一次，可使,1,分子乙酰,CoA,由线粒体进入胞液，同时,消耗,2,分子,ATP,，,消耗,1,分子,NADH,产生,1,分子,NADPH,。,2,丙二酸单酰,CoA(malonyl CoA),的形成,(,乙酰,CoA,和碳酸氢盐,),乙酰,CoA,是,引物,，丙二酸单酰,CoA(,丙二酰,CoA),是合成用的底物。,奇数碳脂肪酸合成的引物：,丙二酸单酰,CoA,CO,2,+ H,2,O HCO,3,-,+ H,+,乙酰,CoA,羧化酶,(,acetyl- CoA carboxylase)：,以,生物素,为辅基，是脂肪酸合成的,限速酶,。,大肠杆菌,(,E. coli,):,乙酰,CoA,羧化酶,多酶复合物,，,含有三个蛋白：,生物素羧基载体蛋白,(,biotin carboxyl-carrier protein ,BCCP,) ：,结合生物素辅基,生物素羧化酶,(,biotin carboxylase,BC,)：,催化生物素羧化,羧基转移酶,(,carboxyl transferase,CT,)：,催化生物素上的,活性羧基转移，合成丙二酸单酰,CoA,哺乳类和鱼类的三种酶活性都在一条肽链上。,乙酰,CoA,羧化酶是,别构酶,：,底物结合位：结合,HCO,3,-,结合在生物素上，,结合乙酰,CoA,效应物结合位：结合,柠檬酸,(+),无活性,乙酰,CoA,羧化,酶 活性酶,（平行单体形式） （纤维状聚合体长丝）,乙酰,CoA,羧化酶是,共价调节酶,：,磷酸化后失活,植物和细菌乙酰,CoA,羧化酶不受,柠檬酸,和磷酸化,调节,乙酰,CoA,羧化酶活性的调节,别构调节,共价调节,长链脂酰,CoA,软脂酰,CoA,（,-,）,3 脂肪酸合酶,软脂酸,（,palmitic acid）,是脂肪酸,从头,合成的,终产物,，,是其它脂肪酸合成的,前体,。,E. coli,和植物中，脂肪酸合酶为多酶复合体,.,包括：,6,个酶,酰基载体蛋白,(,acyl carrier protein,ACP,),ACP,辅基：4-磷酸泛酰巯基乙胺；摆臂,结合并转运脂酰基,脂酰基载体蛋白,(ACP),的,辅基结构,辅基：,4-,磷酸泛酰巯基乙胺,CoA,分子中也有,4-,磷酸泛酰巯基乙胺,A,HS,4-,磷酸泛酰巯基乙胺,HS,-,O-CH,2,-Ser,-,ACP,羟,羟,3 脂肪酸合酶,动物体内,:,脂肪酸合酶是,单一肽链,，,由一个基因编码,同时具有,ACP,和7种酶活力。,第七种酶为：,软脂酰-,ACP,硫酯酶,，催化软脂酰-,ACP,脱去,ACP,成为软脂酸。,酶以,二聚体,形,式存在，反平行配置。,P261,软脂酰-,ACP,硫酯酶,脂肪酸合酶系结构模式,中央巯基,SH,外围巯基,SH,ACP,乙酰,CoA:ACP,转,酰,酶,AT,丙二酸单酰,CoA:ACP,转,酰,酶,MT,-,酮（脂）酰,-ACP,合酶,KS, -,酮（脂）酰,-ACP,还原酶,KR,-,羟（脂）酰,-ACP,脱水酶,HD,烯（脂）酰,-ACP,还原酶,ER,脂酸的合成：,启动、装载（丙二酸单酰基的转移）、,缩合、还原、脱水、还原,4,由脂肪酸合酶催化的各步反应 软脂酸的合成（,E. coli,）,软脂酸的合成步骤（,E. coli,）：,（1）启动（,priming） ,乙酰,CoA,与,ACP,作用：,E,1,：,乙酰,CoA:,ACP,转,酰,酶（,AT,）,乙酰,CoA + ACP-SH,乙酰-,S- ACP + CoASH,乙酰-,S- ACP + E,2,-SH ACP -SH +,乙酰-,S- E,2,（2）,装载（,loading）,丙二酸,单,酰基转移反应：,E,2,：,丙二酸单,酰,CoA:,ACP,转,酰,酶（,MT,）,丙二酸单,酰,CoA + ACP-SH,E2,丙二酸单,酰,-,S-ACP + CoASH,脂肪酸合酶,（1）启动（,priming）,（2）,装载（,loading）,乙酰,CoA:ACP,转,酰,酶,脂肪酸合酶,脂肪酸合酶,脂肪酸合酶,脂肪酸合酶,（3）,缩合,（4）,还原,D,-,羟,-,酮酰,-,ACP,合酶,（,KS,）,-,酮酰,-,ACP,还原酶,（,KR,）,（3）缩合反应（,condensation）：,E,3,：, -,酮酰,-,ACP,合酶（,KS,）,O,E,2, S C - CH,3,+,-,OOC,- CH,2, C ,S - ACP,O,CO,2,E,2,-SH,CH,3, C - CH,2, C ,S - ACP,O O,（4）,第一次还原（,reduction）：,E,4,：, -,酮酰,-,ACP,还原酶（,KR,）,CH,3,C-CH,2,CS-ACP,E4,CH,3,CH-CH,2,C,S-ACP,O O,NADPH,+H,+,NADP,+,OH,O,乙酰乙酰,ACP,D,-,-,羟丁酰-,S-,ACP,（5）脱水反应（,dehydration）：,E,5,：,羟酰-,ACP,脱水酶（,HD,）,OH O,H,2,O,H O,CH,3,CH-CH,2,CS-ACP,E5,CH,3,C=CC,S-ACP,H,巴豆酰-,S-ACP,（6）,第二次还原反应：,E,6,：,烯酰-,ACP,还原酶（,ER,）,H O,NADPH,+H,+,NADP,+,O,CH,3,C=CCS-ACP,E6,CH,3,CH,2,- CH,2,C,S-ACP,H,丁酰-,S-ACP,脂肪酸合酶,脂肪酸合酶,脂肪酸合酶,脂肪酸合酶,（5）,脱水,（6）,还原,D,-,羟酰-,ACP,脱水酶,（,HD,）,烯酰-,ACP,还原酶,（,ER,）,1,启动,2,装载,3,缩合,4,还原,5,脱水,6,还原,每延长,2,碳单位消耗,1,个,ATP,和,2,个,NADPH,软脂酰-,ACP,硫酯酶,（7）,软脂酸合成的延伸和释放,软脂酸合成的延伸和释放：,延伸,：,ACP,手臂将丁酰基转移到, -,酮酰,ACP,合酶的-,SH,上，并重复（,2,）-（6）的反应过程。直至合成16个,C,原子为止。,释放,：,CH,3,(CH,2,),14,CO-S-ACP,硫酯酶（,动物）,CH,3,（,CH,2,）,14,COOH+ACP-SH,硫解酶,CH,3,(CH,2,),14,COSCoA+ACP-SH,+H,2,O,+ CoA,经,7,轮,cycle,合成了棕榈酰,-S-ACP,软脂酸合成的总反应式：,丙二酸单酰,CoA,5,软脂酸合成与分解的区别,I,区别,脂肪酸合成,脂肪酸氧化,1. 亚细胞定位（合成场所）,细胞溶胶,线粒体为主,2.,主要组织定位,肝脏为主,肌肉、肝脏,3.,转运机制、,转运载体和,被转运物,三羧酸转运机制,柠檬酸（线粒体到胞浆）,乙酰基,肉碱载体系统,肉毒碱（胞浆到线粒体）,脂酰基,4. FA,合成,/,分解过程酰基载体,ACP,CoA-SH,5.,二碳供体,/,产物,丙二酸单酰,CoA,；,酰基供体,乙酰,CoA,；,产物,6.,对,HCO,3,-,和柠檬酸的需求,要求,不要求,7.,酶系,多酶复合体,/,单一,多肽链的二聚体,4种单独的酶,8.,电子供(受)体,/,氧化还原辅因子,NADPH + H,+,FAD,NAD,+,软脂酸合成和分解的区别,II,区别,FA,合成,FA,分解,9.,起始点,甲基,羧基,羧基,甲基,10. 3-,羟脂酰基中间体构型,D,型,L,型,11.,近似逆方向的,四步反应,缩合,还原,脱水,还原,氧化,水合,氧化,硫解,12.,激活剂,抑制剂,柠檬酸,软脂酰,CoA,（抑制乙酰,CoA,羧化酶）,丙二酰,CoA,（抑制肉毒碱酰基转移酶,I,）,13,反应最活跃时期,高糖膳食后,饥饿,14.,刺激激素,胰岛素,/,胰高血糖素高比值,胰岛素胰高血糖素低比值,15.,反应产物,软脂酸,乙酰辅酶,A,16.,能量变化（软脂酸）,消耗7个,ATP,和14个,NADPH,产生106个,ATP,I,脂肪酸碳链的延长：,（1）线粒体：,乙酰,CoA,是二碳片段的供体，供氢体为,NADPH，,沿着脂肪酸,-氧化作用的逆反应,延长。以硬脂酸为最多，可延长至,24,或,26,碳,FA.,（2）,光滑型内质网,：,延长饱和或不饱和长链脂肪酸,以,CoA,代替,ACP,为脂酰基载体，沿着,脂肪酸合成方式,延长；,丙二酸单酰,CoA,是二碳片段的供体，供氢体为,NADPH。,除脑组织外一般合成,C,18,（,硬脂酸）,脑可延长至,24,碳,FA.,6,脂肪酸碳链的延长及去饱和,动物,FA,碳链的延长：,脂酰基载体是,CoA,供氢体是,NADPH,脂肪酸碳链延长的不同方式,细胞内进行部位,动物 植物,线粒体 内质网 叶绿体、前质体 内质网,二碳单位供体,脂酰基载体,电子供体,乙酰,CoA,丙二酸单酰,CoA,丙二酸单酰,ACP,CoA CoA,ACP,NAD(P)H NADPH NADPH,不明确,动物,FA,碳链的延长：,脂酰基载体是,CoA,供氢体是,NADPH,II,脂肪酸的去饱和：,氧化脱氢途径；,光滑型内质网,（1 ）,单烯脂酸(,monoenoic acid),的合成,：,人体内有,4,5,8,9,去饱和酶，,属,混合功能氧化酶,；该酶不能在,C10,与末端甲基之间形成双键,软脂酸,脂酰,CoA,去饱和酶系,棕榈油酸,(,16,9,),硬脂酸 油酸（18,9,),去饱和酶系：在哺乳动物肝脏和脂肪组织中。,光滑型内质网,NADPH,（2 ）,多烯脂酸的形成：植物,(,不直接作用于游离脂肪酸,),至今在动物体内尚未发现有,9,以上,的去饱和酶,亚油酸,（18,9,12,),(,linoleic acid),-,亚麻酸,（18,9,12,15,),(,linolenic acid),花生四烯酸,（20,5,8,11,13,),是含量最丰富的多烯脂酸,必需脂肪酸,（半必需）,DHA,二 脂肪(三酰甘油)的生物合成,肝脏、脂肪组织最活跃,小肠粘膜，,内质网,(SER),1 甘油三酯合成的前体：,脂酰,CoA：,来自脂肪酸的活化,甘油-3-,P：,来自,磷酸二羟丙酮,(脂肪组织),或,甘油磷酸化,(肝脏,）,2 三脂酰甘油的生物合成途径：,脂酰,CoA,酰基转移酶 酰基转移酶,甘油-3-,P,溶血磷脂酸 磷脂酸,磷酸酶,甘油二酯,酰基转移酶,甘油三酯,H,2,O,Pi,三脂酰甘油,二脂酰甘油,溶血磷脂酸,甘油磷脂经,磷脂酶,水解生成,甘油、脂肪酸和各种氨基醇,（胆碱、乙醇胺和,Ser,等）,第四节 甘油磷脂代谢,一 甘油磷脂（,phosphoglycerides),的分解代谢,磷脂酶,A,1,磷脂酶,A,2,磷脂酶,C,广泛分布于动物细胞细胞器、微粒体内，产物为,溶血磷脂,2,。,存在于细胞膜及线粒体膜。大量存在在蛇、蜂、蝎毒中 。产物为,溶血磷脂,1,。也以酶原形式存在于动物胰脏中,急性胰腺炎时，,磷脂酶,A2,原被激活。,存在于动物脑和微生物中，也水解鞘磷脂为神经酰胺 + 磷酸胆碱。,磷脂酶,D,A,1,C,D,CH,2,OCR,1,=,O,R2COCH,=,O,CH,2,OpOX,=,O,OH,A,2,B,2,B,1,B,磷脂酶,B,1,水解溶血磷脂,1,磷脂酶,B,2,水解溶血磷脂,2,主要存在于高等植物，动物脑组织亦有,需要,Ca,2+,磷脂酶催化磷脂水解的作用：,（1）促使细胞膜不断更新,（2）清除自身氧化形成的毒性磷脂,（3）细胞膜中溶血磷脂的高集区，细胞膜松弛，使生物大分子可以跨膜,甘油磷脂的代谢,甘油磷脂的生物合成载体：,CDP,（一）磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）的合成,（二）磷脂酰胆碱（卵磷脂）的合成,（三）磷脂酰,Ser,的合成,（四）磷脂酰肌醇（肌醇磷脂）的合成,（五）二磷脂酰甘油（心磷脂）的合成,二 甘油磷脂（,phosphoglycerides),的生物合成,甘油磷脂的合成,1.,合成部位,2.,合成原料,* 甘油、脂肪酸、磷酸盐、胆碱、乙醇胺,丝氨酸、食物,糖代谢,食物,*,CTP,、,ATP,、丝氨酸、肌醇等,全身各组织，,肝、肾、肠,最活跃。,细胞溶胶,内质网细胞溶胶面,和高尔基体膜（加工）上,CDP:,3.,合成过程,策略,1,CDP-,二脂酰甘油,策略,2,CDP-,头基,磷脂酰甘油,磷脂酰甘油,-3-,磷酸,磷脂酰肌醇激酶,NH,3,+,腺苷,-,OOC-CH,(CH,2,),2,-S,+, CH,3,乙醇胺激酶,胆碱激酶,CTP,：磷酸乙醇胺胞苷转移酶,CTP,：磷酸胆碱胞苷转移酶,磷酸乙醇胺转移酶,磷酸胆碱转移酶,磷脂酰乙醇胺甲基转移酶,关键酶,内质网膜上,S-,腺苷甲硫氨酸,途径二：从头合成,CTP,：磷酸胆碱胞苷转移酶（,CT,）：,存在在,细胞溶胶和内质网,中，与内质网膜结合时被激活。决定磷脂酰胆碱生物合成速度。,CT,的活性调节因素,：,磷脂酰胆碱,（促进与内质网膜结合）, PK,与磷酸酶（去,Pi,，与内质网膜结合）,FA, 二脂酰甘油,卵磷脂是人体中含量最多的磷脂，在蛋黄、大豆中含量丰富,鞘脂类是生物膜的第二大膜脂，在神经和脑组织中含量很高，在细胞保护和维持神经纤维绝缘，以及免疫、血型决定、细胞识别等方面有重要功能。,鞘脂类（,sphingolipids,）：,鞘糖脂,（,sphingomyelin）,鞘磷脂,（,glycosphingolipids）,第五节 鞘脂类,(,sphingolipids),代谢,神经酰胺,H,鞘磷脂,葡萄糖,脑苷脂,神经节苷脂,GM,2,神经酰胺,-C,1,H,2,OH +,磷酸胆碱,鞘磷脂,+,糖类物质,鞘糖脂,神经酰胺酶,糖苷酶,溶酶体,一、鞘脂的分解代谢：,磷脂酶,C,鞘糖脂的降解：,在脑、肝、脾脏、肾等细胞的,溶酶体,中。在,磷脂酶,C,和各种,糖苷酶,的专一性催化下，通过顺序除去糖基和断裂磷酯键而降解。,鞘糖脂代谢异常：,Fabry,症： 缺少,-半乳糖苷酶,A,，,导致肾中积聚,Gal-Gal-Glc-ceramide,肾衰竭,泰萨氏（,Tay-Sachs,）幼年黑朦白痴症,:,缺少,-,N-,乙酰氨基己糖苷酶,神经节苷脂,GM,2,积聚,二、鞘氨醇、神经酰胺及鞘脂的合成,:,(1),合成部位,:,全身各组织（尤其脑）,。,Cer,的合成：,内质网,鞘脂的合成,:,高尔基体,(2),合成原料,:,软脂酰,CoA,、,丝氨酸,、,NADPH+H,+,、,FAD,。,(3),合成过程,软脂酰,CoA,3-,酮鞘氨醇合酶,磷酸胆碱转移酶,高尔基体膜的空腔侧,3-,酮鞘氨醇还原酶,含,4-,烯鞘氨醇,糖基转移酶,:,多位于高尔,基体空腔侧,三 鞘脂的功能：,1.,鞘磷脂：保护神经纤维、绝缘,生物膜脂,血浆脂蛋白成分,2.,鞘糖脂：生物膜脂,神经节苷脂,是,蛋白激素受体,和,细菌毒素蛋白受体,：,(,GM,1,是霍乱毒素的受体,),鞘糖脂,是,细胞识别的决定单元,(,例如血型,),鞘糖脂与人类,ABO,血型,第六节 胆固醇(,cholesterol),的代谢,甾醇：含有一个环戊烷多氢菲的甾核。,胆固醇是自然界中含量最丰富的甾醇化合物。,含27个碳原子,3-,OH,5，6,位双键,胆固醇的功能：,一 胆固醇的生物合成,主要来源：食物（外源性）及生物合成（内源性）,合成的碳源：全部来自,乙酰,CoA,合成主要场所：,肝脏。,全身各组织（,脑和红细胞除外）,胆固醇合成酶系存在于,细胞溶胶,和,光面内质网,部分,合成历程：,乙酸（,乙酰,CoA,）,MVA (,甲羟戊酸,C,6,), IPP,(,异戊烯酰焦磷酸,C,5,),鲨烯,(C,30,),羊毛固醇,(C,30,),胆固醇,(C,27,),合成一分子胆固醇需要,18个,乙酰,CoA、,36个,ATP,和 16个,NADPH + H,+,。,羊毛固醇合成,胆固醇合成,异戊烯酰焦磷酸合成,羊毛固醇,(30C),(MVA),(IPP),5,胆固醇的生物合成概要,MVA,IPP,限速酶,合酶,1,甲羟戊酸的合成,甲羟戊酸（,MVA）,:,是关键中间体。由,三个,乙酰,Co,A,缩合而成，需要,两个分子的,NADPH,HMG-,CoA,还原酶,：,-,羟,-,-,甲基戊二酰,CoA,还原酶，,是胆固醇合成的,限速酶,和调控酶。,洛伐他汀,(,Lovastatin,LOV),:,HMG -,CoA,还原酶,竞争性抑制剂,从,MVA,合成开始进入胆固醇合成途径,(,mevalonic acid),-,CoA,2,异戊烯焦磷酸酯,（,IPP,） 合成,：,甲羟戊酸经过,ATP,两次磷酸化并脱羧形成，,活泼前体,3,鲨烯,(,squalene),的合成：,6分子,IPP(C,5,), 2,分子法尼焦磷酸, (,角,),鲨烯,(C,30),鲨烯,:,多聚异戊二烯衍生物，,是,合成胆固醇的,直接前体,。,CH,3,C-CH,2,-CH,2,-PPi,-,CH,2,之前在细胞溶胶,之后在光面内质网膜,(,结合法尼酰转移酶,),异戊烯焦磷酸酯,4,羊毛固醇,（,lanosterol,，,C,30,）的形成：,在,内质网的微粒体,中，鲨烯经历两步,环化,（分别由鲨烯单加氧酶，鲨烯环化酶催化），反应需要,O,2,和,NADPH,，形成羊毛固醇。,5,胆固醇,的形成：,羊毛固醇,20步,NADPH,（NADH） O,2,胆固醇,(C,27,),合成的胆固醇通过血液送入其它组织。,脱甲基、还原等,HMG-,CoA,合酶,课外阅读,课外阅读,鲨烯合酶,胆固醇在体内,不能被彻底分解为,CO,2,和,H,2,O,，其代谢去路是转变为胆汁酸、类固醇激素、维生素,D,3,及参与血浆脂蛋白的形成。,合成胆固醇酯参与,血浆脂蛋白的形成,膜,二,胆固醇在生物体内的转化:,1. 在肾上腺或性腺转化为,类固醇激素,参与代谢：,2. 在肝脏中合成,胆汁酸,（,bile acid）:,主要去路,人体最重要的两种胆汁酸：胆酸和,鹅脱氧胆酸,。,（ ）,3. 在皮肤表面转化为,维生素,D,3,:,无活性,活性,4. 合成胆固醇酯和参与血浆脂蛋白的形成：,胆固醇的3-位羟基可以与脂肪酸形成胆固醇酯。,组织中胆固醇酯的形成：,脂酰,-CoA:,胆固醇脂酰转移酶,(acyl-CoA:cholesterol acyl transferase,ACAT,),血浆中胆固醇酯的形成：,卵磷脂：胆固醇脂酰转移酶（,LCAT,）,胆固醇,+,ACAT,胆固醇酯,组织中,脂酰,-CoA,胆固醇,+,LCAT,胆固醇酯,血浆中,卵磷脂,+,溶血磷脂,胆固醇酯是血浆脂蛋白中，,LDL,和,HDL,的内核。,LDL,由,VLDL,转变而来，是,转运肝脏合成,的,内源性胆固醇,的主要形式。,细胞吸收血液中的,LDL：,受体介导的内吞作用,脂解激素,抗脂解激素,激素敏感脂肪酶,第七节,脂类代谢的调节,一,激素对脂肪代谢的调节：,有活性,脂解激素,抗脂解激素,激素对脂肪酸代谢的调控：,动物的,FA,代谢受激素的调控，主要调节物是,胰岛素,，,肾上腺素和胰高血糖素,的作用与胰岛素相反。,激素对脂肪酸代谢的调控,课外阅读,二,对脂肪酸代谢的调节,1 对脂肪酸分解代谢的调节：,FA,分解的速度，很大程度上取决于,脂肪分解的速度,长链,FA,的跨膜运送，控制,FA,的走向（合成或降解）,脂,酰,-CoA,进入线粒体的,过程为脂酸, -,氧化的,限速步骤,，,肉碱脂酰转移酶,I,是,-,氧化的,限速酶,。,丙二酸单,酰,CoA,(-),。,高能荷时,NADH,抑制,3 - 羟酰,CoA,脱氢酶。,乙酰,CoA,抑制,硫解酶,，使,脂肪酸分解受抑制。,(,心肌,),2 对脂肪酸合成代谢的调节：,（1）,短期控制,：通过小分子效应物及,共价修饰,调节酶活力。,调控的关键酶：,乙酰,CoA,羧化酶,柠檬酸(+)，,主要的调节分子：,高能荷状态下，乙酰,CoA,和,ATP,丰富，抑制异柠檬酸脱氢酶，使柠檬酸浓度升高。,产物,软脂酰,CoA（-），,拮抗柠檬酸的激活作用：,并且抑制,乙酰,CoA,的转运；抑制,6-P-Glc,脱氢酶和柠檬酸合酶，使,NADPH,和柠檬酸的浓度降低。,乙酰,CoA,羧化酶还可通过,共价修饰,调控脂肪酸的合成：,磷酸化后失去活性,（2）,长期,(,适应性,),控制,：改变控制脂肪酸合成的酶的合成速度,别构调节,共价修饰调节,脂肪酸合成的调节,乙酰,-CoA,丙二酸单酰,-CoA,软脂酸,-CoA,丙酮酸,柠檬酸,胰高血糖素、肾上腺素（引发磷酸化,/,失活）,柠檬酸裂解酶,丙酮酸脱氢酶复合体,胰岛素,(,引发去磷酸化,/,活化,),乙酰,-CoA,羧化酶,1.,3 -,羟,-3-,甲基戊二酰,CoA,还原酶（,HMG CoA,还原酶）,是胆固醇合成的,限速酶,：,糖蛋白，存在于肝、肠内质网，活性受调节：,外源性胆固醇摄入高,时，胆固醇反馈抑制,HMG -CoA,还原酶活性，抑制肝脏自身胆固醇的合成（,mRNA,量），,E,的降解速度增快。,胰高血糖素,等启动的磷酸化机制，可抑制,HMG CoA,还原酶活性,胰岛素及甲状腺素,能诱导,HMG CoA,还原酶的合成；,2.,肝脏以外的细胞，胆固醇来源于,血浆中的,LDL,。,LDL,的受体,参与胆固醇代谢的调控，,它抑制了胆固醇的合成。,LDL,是转运肝脏合成内源性胆固醇的主要形式。,LDL,受体介导的胞吞作用,溶酶体消化,游离,胆固醇,三,胆固醇代谢的调节,4.,构成细胞膜,蛋白酶和脂肪酶,ACAT:,脂酰,-CoA:,胆固醇酰基转移酶,3.,饱食与饥饿,高糖、高饱和脂肪膳,食时，能诱导肝,HMG-CoA,还原酶合成,糖及脂肪代谢产,生的,乙酰,CoA,、,ATP,、,NADPH+H,+,等增多,过多的蛋白质，,因丙氨酸及丝氨酸等代谢,提供了原料,乙酰,CoA,饥饿、禁食则相反,胆固醇合成增加,三,胆固醇代谢的调节,4.,激素的影响,胰高血糖素,胰岛素,胆固醇合成,胆固醇合成,三,胆固醇代谢的调节,第八节 脂类代谢的紊乱,一 酮体和酮血症、酮尿症：,酮血症(,ketonemia),：正常血液中,1mg/100mL,酮尿症(,ketouria),：正常尿中测不出酮体,酸中毒(,aciodsis),：酸性酮体被钠、钾中和排出，,酸、碱平衡失调，导致酸中毒。,脱尿、脱水，昏迷、死亡,二 胆固醇代谢与高胆固醇血症、动脉粥样硬化：,高胆固醇血症：胆固醇进食过量、甲亢、肾病综合症、糖,尿病、胆道阻塞等，可出现高胆固醇血症。,家族高胆固醇血症的病因：,载脂蛋白基因突变,：胆固醇运输异常，,HDL,过低,LDL,受体基因缺损,：细胞利用胆固醇受阻,受体介导途径缺陷,：,把受体传送到高尔基体缺陷,LDL,与受体结合缺陷,被膜凹陷处胆固醇受体不能聚集,wolmans,症：,受体介导途径缺陷，,溶酶体中酸性,脂肪酶完全缺乏，甘油三酯和胆固,醇酯积累,三 脂肪肝： 肝脏脂蛋白不能及时将脂肪运出，造成脂肪在肝中积累。,脂蛋白合成障碍,；抗脂肪肝因子,脂肪代谢和糖代谢的关系,延胡索酸,琥珀酸,苹果酸,草酰乙酸,3-,磷酸甘油,三羧酸循环,乙醛酸循环,甘油,乙酰,CoA,三酰,甘油,脂肪酸,氧化,糖原（或淀粉）,1,，,6-,二磷酸果糖,磷酸二羟丙酮,PEP,丙酮酸,合成,植物和微生物,复习题二,1. P298,1,3,4,5.,2.,从以下几方面,比较饱脂肪酸的,-,氧化与生物合成的异同,：反应的亚细胞定位，酰基载体，,C2,单位，氧化还原反应的受氢体和供氢体，中间产物的构型，合成或降解的方向，酶系统情况。,3.,脂肪组织中己糖激酶缺失为什麽导致脂肪合成障碍？,4.,名词解释,:,柠檬酸转运系统（,citrate transport system,）,:,将乙酰,CoA,从线粒体转运到细胞质的穿梭循环途径。在转运乙酰,CoA,的同时，细胞质中的,NADH,氧化成,NAD,、,NADP,还原为,NADPH,。每循环一次消耗,2,分子,ATP,。,脂代谢,II,5.,用于合成脂肪酸的乙酰单位是在线粒体中经丙酮酸氧化脱羧生成乙酰,CoA,后经柠檬酸穿梭途径转运到细胞质的。（,a,）写出将一个乙酰基由线粒体转运到细胞质中的总的方程式。（,b,）每转运一个乙酰基消耗多少,ATP,？,6.,酰基载体蛋白（,ACP, acyl carrier protein,）：通过硫酯键结合脂肪酸合成的中间代谢物的蛋白质（原核生物）或蛋白质的结构域（真核生物）。,复习题,