危重病人凝血异常

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,青岛大学医学院附属医院,凝血相关问题,1,2,脓毒症被认为是机体内环境失衡引起的过度炎症反应、出凝血异常及内皮细胞功能障碍的综合征。,脓毒症是微生物感染引起的机体炎症反应和促凝血反应，这两者是密切相关的，炎症反应时产生大量炎症因子(如TNF-、IL-6和IL-1等)活化中性粒细胞、促进中性粒细胞和内皮细胞黏附、内皮细胞和单核细胞表达,组织因子,增加，促进凝血和抑制纤溶；而促凝血酶可以激活多种炎症通路。,3,血液凝固,血管损伤后出血,止血过程：,1.,血管收缩,血管变窄,目的是减少血液流向受损区域,2.,血小板堆积,血小板快速流向创伤处,粘附在血管壁上,凝血因子促进血小板堆积,3.,纤维蛋白凝块形成,在血小板堆上形成紧密的纤维蛋白网,通过凝血因子的交互作用形成纤维蛋白,该作用类似“多米诺骨牌”,4,动脉血栓：,血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主,静脉血栓：,血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主，指南中也不推荐抗血小板治疗。,附壁血栓：,（心房心室中）血栓较大比较复杂,未形成血栓时危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为主,已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝血因子为主要措施,5,静脉血栓形成,低流速 对血小板依赖程度很低,静脉,T M,PGI,2,预防和治疗静脉系统血栓,抗凝治疗为主,6,动脉血栓形成,高流速、,高度依赖血小板,动,脉,T M,PGI,2,预防和治疗动脉系统血栓,抗血小板+抗凝治疗,7,抗凝机制,正常止血机能,两个方面,四个因素,凝血机制,血管壁,血小板,凝血系统,抗凝及纤溶系统,凝血与抗凝机制的病理生理基础,8,内皮损伤诱发血栓形成示意图,凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带,胶原,组织,因子,凝血酶IIa,血小板,激活,凝血酶原II,ADP,TXA,2,凝血,瀑布,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板,聚集,凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集,Pollack CV,et al.The Journal of Emergency Medicine.2008(34)4:417-428,9,传统凝血模式分为内源性及外源性,凝血途径,内源性(接触因子)途径,外源性,(组织因子)途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,VIIa,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,激活,激活,激活,激活,激活,激活,Dunn CJ,et al.,Drugs,.,2000(60,),1:203-237,10,无论是动脉系统血栓还是静脉系统血栓均起始于内皮损伤，内皮损伤后暴露的组织因子启动了外源性凝血途径，随后生成了少量的凝血酶(II a因子)，这些早期生成的a因子由于局部浓度低，并不直接激活纤维蛋白原成纤维蛋白，而是首先大量激活血小板，为进一步血栓形成提供了更多的平台，随后又激活V因子、因子，最后激活了 因子。以血小板的磷脂表面为反应平台，a因子进一步激活 因子生成IXa，a因子在 a因子的辅助下大量激活X因子生成X a.,11,XIa,IXa,VIIa-III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,内源性凝血系统,（接触性血栓途径）,外源性凝血系统,（自身血栓途径）,修订的凝血模式,XIIa,血小板,激活,12,凝血因子,纤维蛋白原,凝血酶原,组织因子,钙离子,易变因子,不存在,稳定因子,抗血友病因子,Christmas因子,Stuart-Power因子,血浆凝血活酶前加速素,Hegeman因子,XIII 纤维蛋白稳定因子,PK 激肽释放酶原,HMWK 高分子量激肽原,目前公认的凝血因子共14个，按罗马字命名的有12个(经典），以及高分子量激肽原(HMWK)，激肽释放酶原(PK),大多数由肝脏产生，其中II、VII、IX、X合成依赖于Vitk，称Vitk依赖因子,除TF外，都存在于血浆；,除FIV（Ca2+）外，均为蛋白质。,正常情况下，所有因子都处于无活性状态,13,1),因子I-纤维蛋白原,，,fibrinogen,Fg(FIB),为血液凝固的基础物质，是凝血酶作用的底物。,14,A,A,B,A,B,（340,K,）,纤维蛋白原,Fg,为两个单体组成的二聚体蛋白,每个单体都有,A,、,B,及,三条肽链,分子的三维空间构形是由,6,条肽链形成,3,个球状区域,中央区称,E,区，两侧外周区称,D,区,15,纤维蛋白形成过程,Fg,FM,纤维蛋白聚合物,交联,纤维蛋白,凝血酶,FXIIIa,16,因子II-凝血酶原，,prothrombin,分子量,72000,，血浆浓度,1500nmol/L,生理活化途径：,FII,A,和,B,两条,肽链构成,的凝血酶,（,FIIa,）,凝血酶原酶,精,274,-苏,275,肽键断裂，,释放出,F1+2,中间,产物,凝血酶原酶,精,323,-异亮,324,肽键断裂,17,因子III,-,组织因子,，组织凝血活酶,tissue factor,TF,广泛存在于各组织细胞中，特别在脑、胎盘、肺中含量丰富，,正常血中不含TF,。,内皮细胞,内毒素、免疫复合物、,单核细胞,(含低TF活性),IL-1、TNF等,刺激下,可以合成和表现,TF,。,FIII,(辅因子),与FVII或FVIIa形成复合物。,18,因子IV,-,钙离子,，,calcium,Ca,2+,与其他二价金属离子（,Mg,2+,和,Zn,2+,）,共同参与凝血过程,Ca,+,参与：,FXI,和,XIII,的活化。,FIXa,与,FVIIIa,、,(,内源,),FIII,与,FVIIa,、,(,外源,),FXa,与,FVa,(,共同,),等复合物的活化。,在凝血反应中，,Ca,+,主要促使活化的凝血因子与磷脂表面形成复合物。,Ca,+,对血液凝固起关键作用，无,Ca,+,血液不能凝固。,19,因子V-易变因子,，,labile factor,在体外，是,最不稳定,的凝血因子,，,是FXa的,辅因子,，参与II的激活。,起始凝血酶、FXa,FV FVa,FV缺陷有,副血友病,之称，有轻度出血症状。,20,因子VII-稳定因子,，,stable factor,分子量,48000,，血浆浓度,10nmol/L,组织损伤时，,TF,释放到血液中，,FVII,与其结合，分子构型改变，,暴露活性部位，成为,VIIa,，,凝血活性增强约,100,倍,TF-FVIIa-Ca2+,可激活,FX,和,IX,，,使 内源及外源凝血途径相沟通,由,TF,释放到,TF-FVIIa-Ca2+,形成的过程是体内最重要的凝血途径,FVII,缺陷常合并严重出血。,21,因子VIII复合物,-,抗血友病球蛋白,，,antihemophilic globulin,AHG,由因子VIII促凝活性与vWF形成复合物形式存在（1：99）,是FIXa的,辅因子,，可被IIa激活 FVIIIa,FVIII缺乏为,血友病A,，是最常见的出血性疾病。,22,因子IX-血浆凝血活酶成分,，,plasma thromboplastin component,PTC,分子量,57000,，血浆浓度,80,nmol/L,。,可被,FXIa,或,TF-FVIIa,-,Ca,2+,复合物激活,FIX,FXIa,精,146,-丙,147,肽键断裂,无活性,双链,-FIX,FXIa,使重链上,的精,181,-缬,182,肽键断裂,有活性,-FIXa,FIX,缺乏为血友病,B,，是一种性联隐性遗传性疾病,23,4)因子,X-stuart-prower,因子,分子量55000，血浆浓度160,nmol/L,。,处于-内源、外源及共同途径的交点，,具有重要的生理和病理意义。,可被,IXa-VIIIa,-,Ca,2+,-磷脂、,TF-FVIIa,-,Ca,2+,激活,有活性,的-FXa,FX,重链上的精,51,-异亮,52,肽键断裂，从其,N,端,释出一小肽,从其,C,端释出含,17个氨基酸残基,的一小肽,有酶活性,的-FXa,24,血液中,FXI,是与,HMWK,结合成,复合物的形式存在。,FXIa,激活纤溶的作用大于激活,FIX,，,甚至大于,FXIIa,对纤溶的作用,FXI,凝血酶,或,体外,FXIIa,精,369,-异亮,370,肽键断裂,FXIa（,活性中心位于2条,轻链,C,端的丝氨酸残基,）,2),因子XI-血浆凝血活酶前质,，,plasma thromboplastin antecedent,PTA,25,因子XII-接触因子,，,hageman factor,HF,为单链糖蛋白，是内源凝血途径的始动因子。,FXII,的激活不再是体内凝血的一个重要环节，而对纤溶系统的激活作用更大）,体外凝血试验仍有沿用各种物质去激活,FXII,26,活化部份凝血活酶时间APTT,是反映内源性凝血途径中,VIII,、,IX,、,XI,、,XII,因子水平的实验，,APTT,只反映因子水平，并不反映凝血因子是否活化。,27,反映内源凝血的筛选实验,参考范围,32-43,秒，,受检者较正常对照值延长,10s,以上才有意义。,白陶土（接触因子激活剂）,部分凝血活酶（脑磷脂）,Ca,2+,凝固时间,血浆,28,凝血酶原时间PT,反映外源性凝血途径中,II,、,V,、,VII,、,X,因子水平的实验。,29,反映外源凝血的筛选实验,参考范围,平均值为（,121,）,s,，超过正常对照值,3s,为异常,凝固时间,血浆,组织凝血活酶（含TF）,Ca,2+,30,凝血酶时间TT,反映,共同途径是否存在抗凝或纤溶亢进,血浆,凝固时间,标准凝血酶,参考范围：,16-18,秒，以超过正常对照,3,秒以上为有病理意义,31,XIa,IXa,VIIa-III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,内源性凝血系统,（接触性血栓途径）,外源性凝血系统,（自身血栓途径）,ACT可以反映药物抑制接触性血栓的能力,XIIa,ACT：白陶土+全血,APTT:白陶土+血浆,32,创伤性凝血病,定义：,创伤性凝血病是由于严重创伤导致组织损伤，引起机体出现以凝血功能障碍为主要表现的临床病症，是一种多元性的凝血障碍性疾病，亦称为“非外科性出血”或“微血管出血”,Acute coagulopathy,Early coagulopathy of Trauma,Acute coagulopathy of Trauma-shock,Trauma-induced coagulopathy,33,创伤性凝血病过程,大量血液丢失 组织间液进入血管,大量输液 血液稀释,大量库血,凝血紊乱,低体温（,临床小于364小时或中心体温34,）,酸中毒（pH,7.2),34,创伤性凝血病诊断标准,1、实验室标准 PT 18s,APTT 60s,TT 15s,2、临床表现：活跃性/潜在性出血+血液制品、替代治疗过程。,British National Blood Transfusion Service,American College of Pathologists,1994年指南,35,弥散性血管内凝血（disseminated or diffuse intravascular coagulation,DIC）是指在某些致病因子作用下凝血因子和血小板被激活，大量可溶性促凝物质（soluble thromboplastin）入血，从而引起一个以凝血功能失常为主要特征的病理过程（或病理综合征）。在微循环中形成大量微血栓，同时大量消耗凝血因子和血小板，继发性纤维蛋白溶解（纤溶）过程加强，导致出血、休克、器官功能障碍和贫血等临床表现的出现。,36,DIC的病因分类,类 型 主 要 疾 病,感染性疾病 革兰氏阴性或阳性菌感染、病毒性肝炎、流行性出血热、病毒性心肌炎等,肿瘤性疾病 转移性癌、肉瘤、恶性淋巴瘤等,血液性疾病 急慢性白血病、溶血性疾病、异常蛋白血症等,妇产科疾病 感染流产、死胎滞