基因多态性与CPB并发症

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,基因多态性与CPB并发症,CPB 与并发症,CPB是一种极端的生理过程，可导致多种并发症，常见的有鱼精蛋白超敏反应、神经系统损害、肺动脉高压、肺损害及全身炎症反应综合征等,传统观点认为，这些并发症是由CPB技术引起的。随着科学技术的进步，虽然CPB技术已有了很大的改进，但CPB并发症的发生率依然较高,技术的进步不能改变CPB为“控制性休克”这一根本状况。因此，CPB并发症在所难免。既然技术进步不能消除CPB并发症，我们应当从其他角度寻找CPB并发症的原因,CPB并发症与个体差异,同样的疾病，同样的麻醉和手术，在同样的CPB条件下，某些患者出现严重的并发症，而多数患者则不会出现。这种常见现象说明，CPB并发症与患者的个体差异有关,为什么有个体差异,个体差异是基因多态性的结果,什么是基因多态性,基因多态性是指同一功能基因拥有多种基因型，而每个个体只拥有其中的某一种基因型,基因多态性并不意味着疾病。在正常生理情况下，虽然个体间基因型不同，但都是健康的人体。但是，当像,CPB,这样极端的生理状况发生时，有些人会由于基因型的原因而出现较严重的并发症,基因多态性与CPB并发症,一、CPB期间基因表达谱,我们利用Affymetrix公司的U133基因芯片组对CPB期间的基因表达情况进行了检测,体外循环后，白细胞新增表达开放基因787个,有2873个基因出现了差异性表达，有96个变化幅度在3倍以上（增高76个、降低20个）,表明体外循环对机体正常生理功能有着极为广泛而严重的影响,王寿勇，张诗海 姚尚龙.中华麻醉学杂志,2004;24:565-569.,3倍、功能明晰（75个）,基因调控：,hCREM-2、SAP30,炎症反应：IL-Ra、IL-1R2、COX-2,免疫反应和宿主防御：FKBP5,细胞周期调节和凋亡相关基因：Bcl-2,代谢相关基因：IRS2、HK-3、IDI1,造血：Etk、VNN1、PRV1、FOLR,二、补体4基因多态性与鱼精蛋白过敏及肺动脉高压,在第六号染色体上，补体4基因有两个位点，分别称为C4A基因和C4B基因,我们的研究表明，缺乏C4A基因的患者容易出现鱼精蛋白过敏和肺动脉高压,张诗海，等.中华医学杂志，2001，81:918-920.,三、补体4基因多态性与毛细血管渗漏综合征,毛细血管渗漏综合征(CLS)是CPB后严重威胁患者生命的一种并发症。CLS的主要特征是血管外水分积聚，表现为严重的水肿和器官衰竭,我们研究表明，CLS只出现在缺乏C4A基因型的患者中,Zhang S,et al.Anesthesiology,2004,100:1387-1393.,四、CLS的治疗,由于CLS只出现在缺乏C4A基因型的患者中，补充富含C4A的血浆有可能治疗CLS,我们的研究表明，给这样的患儿预充20 ml/kg富含C4A的血浆能够有效地防止CLS,Zhang S,et al.Lancet,2005,366:556-62.,五、基因多态性与CPB转流期间高外周血管阻力,CPB转流中高外周血管阻力可引起组织灌注不足，导致缺氧、酸中毒、中性粒细胞激活、细胞因子生成增加，引起与CPB相关的全身炎症反应综合征甚至导致多器官功能衰竭的发生，加重血液中有形成分的破坏和气栓形成的危险，并可导致CPB后低心排的发生,我们的研究发现，血管紧张素的型受体(AT,R)多态性可能在CPB转流期间高外周阻力密切相关。AT,R突变型(AC基因型)患者易出现CPB高外周阻力,王寿勇，张诗海，等.中华麻醉学杂志,2004,24:10-13.,六、脑损害的防治,CPB后脑损害的发生率为30%80%。,我们研究发现，天麻素能够有效的降低CPB后脑损害的发生率。应用天麻素后，换瓣患者脑损害的发生率从42%降低至9%。,七、其它基因多态性与CPB并发症,(一)、载脂蛋白和肿瘤坏死因子基因多态性与炎性细胞因子,APOE的E4基因型联合TNF的A329基因型的患者在CPB后体内的炎性细胞因子(IL-8和TNF-)的含量显著高于非E4基因型联合TNF野生基因型的患者,Grunenfelder J,et al.J thorac Cardiovasc Surg,2004,128:92-97.,(二)、载脂蛋白E基因型与CPB后神经系统损害,载脂蛋白,E,的,2,基因纯合子的患儿,CPB,后出现神经系统损害的严重程度最大，,4,基因纯合子与患儿,CPB,后神经系统的损害没有直接的关系,Gaynor,JW,et al.J,Thorac Cardiovasc Surg,2003,126:1736-1745.,(三)、白介素基因多态性与CPB后炎症反应,肿瘤坏死因子B2基因纯合子患者CPB后TNF-和IL-6的含量显著高于B2基因杂合子和B1基因纯合子患者,白介6的-174G/C基因多态性与CPB后IL-6、纤维蛋白原和C反应蛋白的释放有关，GG基因型是这些炎性介质释放的唯一基因型,白介10基因中1082碱基对中的G型纯合子患者CPB后IL-10的含量显著低于A型纯合子患者,(四)、血小板P1A2基因多态性与CPB并发症,带有至少一个血小板,P1A2,基因型的患者,CPB,后血液中肌钙蛋白的含量显著高于其它基因型。此外，血小板,P1A2,基因型与,CPB,后神经系统损害密切相关,Rinder,CS,et al.Anesthesiology,2002,97:1118-1122.,Mathew JP,et al,.Ann,Thorac Surg,2001,71:663-666.,如何研究基因多态性,首先利用基因芯片进行分析,我们利用人Affymetrix公司的U133基因芯片组对CPB中基因的表达情况进行了分析。发现，CPB可导致大量的基因表达，表达的基因约占总基因数的10%,王寿勇，张诗海，等.中华麻醉学杂志,2004,24:565-569.,其次对表达强烈的基因进行筛选，确定基因的功能与CPB并发症之间的关系,结论,基因多态性在CPB并发症的发生和发展中起着重要作用,研究基因多态性对于预防和治疗CPB并发症十分重要，应引起我们的重视,目前有关基因多态性与CPB并发症关系的报道尚少,临床研究注意事项,IRB和Protocol注册,必须通过伦理委员会,最后把Protocol在国外注册,假设,前言部分一定要提出假设。前言围绕假设进行说明,注意细节,为什么选择测定指标？,为什么选择取得样本的时间？,不足之处,对于研究中的不足之处一定要祥加说明,随即对照研究流程图,随即对照研究是非常好的一种研究手段，要求也最严格。很多杂志要求有流程图,CONSORT,很多杂志要求提供CONSORT,CONSORT的内容,谢 谢,