重症肌无力的规范治疗

,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,重症肌无力的规范治疗,Treatment algorithm for autoimmune myasthenia gravis,安徽中医学院神经病学研究所,杨任民,重症肌无力的定义,由T细胞介导，通过B细胞分泌乙酰胆碱受体（AchR）抗体和肌肉特异性激酶（MuSK）抗体，并在补体的参与下，作用于NMJ处的AchR或MuSK，使后二者的结构和功能受损，引起传导功能的安全阀下降，造成受累骨骼肌的易于疲劳。,极少部分MG可自发缓解，但95的MG患者必需免疫治疗才能使症状近期缓解,重症肌无力的治疗目标,MG患者的发病年龄大多在社会活动性高峰年代，因此，治疗目标应该是：,使眼症状、四肢肌无力、吞咽困难及呼吸困难的诱导缓解,预防上述症状的复发,回归正常的社会生活,MG治疗的基本指南,治疗的主要靶器官是胸腺,针对烟碱性乙酰胆碱受体自身抗体的产生,以根治性免疫疗法为中心，长期抑制抗乙酰胆碱受体抗体的产生为目标（免疫抑制治疗）,将抗乙酰胆碱受体抗体短期清除（血浆交换疗法）,恢复突触传递功能辅助药应用（抗乙酰胆碱酯酶药）,对胸腺异常者行胸腺切除术,胸腺切除术,胸腺切除术的适应证,胸腺瘤是绝对适应证,非胸腺瘤MG,全身型,MG,，不论严重程度，病程长短及性别均可适应，但病程短则疗效较好,眼肌型患者的,AchR,抗体测定高效价或,/,及向全身型过渡者,10,岁以下儿童，由于发病背景可能不同，通常不主张行胸腺切除术，应首选糖皮质激素疗法，只有在激素及胆碱酯酶抑制剂无效时才可能考虑手术治疗,老年患者，手术对年龄并不制限，主要应根据全身状态作为主要参考条件,一组470例MG行胸腺切除术统计资料,5,术后一个月内恶化,术前有延髓麻痹组,20,术后恶化，其中,9,发生肌无力危象,术后无延髓麻痹组,10,术后恶化，其中肌无力危象仅,2,胸腺切除术的二种手术方式比较,经胸骨切开胸腺摘除 内窥镜下胸腺摘除术,优点,1、手术时间短 1、出血量少,2、手术操作容易 2、胸廓术后创伤小,3、术后疼痛少,缺点,1、出血量多 1、手术时间长,2、胸部创面大 2、手术者操作必须熟练,3、术后高度疼痛,3、胸腺瘤有浸润时，肿瘤 不易完整切除,胸腺切除术的疗效,日本厚生劳动省免疫性神经疾患调查研究班全国调查,术后达到,MGFA,临床分级,0,度（完全缓解轻度全身型）者,68.2,术后,1,年随访达,94.0,术后两年随访达,96.3,MG的皮质类固醇疗法,历 史,Simon(1935)首先指出ACTH治疗MG有效,19501970 多数报导 ACTH与皮质类固醇（CS）治疗MG的报导，结论是既有效、又可出现症状恶化和诸多副反应,Kjaer(1971)首创口服强的松龙（PSL）治疗有效,Warmolto等（1972）提出PSL100mg隔日大剂量疗法有效；并将人工呼吸机应用于在治疗过程所产生的一过性加重（危象）患者，使病死率大幅度下降，近期改善率达7090,River(2000)指出CS疗法存在以下问题,长期服药者副反应频度高,停药后易引起复发,提出如何适当选择CS的用法，防止滥用是当前重要的课题,MG的CS口服治疗,常用CS口服药是PSL,服药方法：,每日大剂量疗法,隔日大剂量疗法,每日渐增疗法,隔日渐增疗法,根据,MG,的病型对以上各种疗法予以选择,MG的各种PSL口服疗法,PSL每日疗法,每日大剂量疗法：开始便,60,80mg/d,，每日一次顿服,每日渐增量疗法：从,15,20mg/d,开始，每隔,2,3,日增加,5mg,，达,50,60mg/d,为止。,这二种,PSL,每日疗法，一般待症状改善后稳定,1,3,个月；或已达最大效果状态数周至数月后，可开始渐渐过渡到隔日服药；然后，再与隔日疗法一样再渐减量,PSL隔日疗法,PSL,隔日渐增疗法：从,25mg/Qod,口服开始，隔日增加,12.5mg,，直至,100 mg/,Qod,。,PSL,隔日大剂量疗法：,100mg/,Qod,，待症状明显改善后,2,8,个月后，开始渐减量,PSL,隔日渐增疗法在获得最大疗效后,1,3,个月可渐减至维持量,倘若出现非用药日发生症状恶化的现象时，则可在非用药日给予,5,10mg/d,，并同时在服药日减去,5,10mg/d,以上四种PSL疗法的减量均不得5mg/月，否则易发生MG症状恶化,并用其他免疫抑制剂者，PSL减量速度可稍快,PSL口服疗法对全身型MG的疗效,每日或隔日大剂量PSL口服疗法的疗效出现时间：一般为0.575天，平均约2周,最大疗效出现时间：3天6年，平均19个月,中等度改善完全缓解率：欧美文献6395；日本文献81100,CS停药后的完全缓解率,欧美文献,5,17,；,日本文献,22,39,各种不同口服PLS疗法的优缺点,隔日疗法，往往可能在非服药日出现症状加重,隔日或每日渐增法的优点是很少出现症状加重现象，但缺点是疗效出现较慢（平均需,3,个月）,不同条件的MG患者对口服PLS疗法的影响的不同,轻症病例一般对,CS,反应性较好,老年,MG,患者的有效率较高,尽管多数报道病程长短对有效率影响不大，但发病,2,年开始治疗者的,完全缓解率较高,PSL对MG治疗产生的初期症状恶化,初期症状恶化一般发生于每日与隔日大剂量疗法,症状恶化的主要表现为全身肌力减低，少数甚至可出现肌无力危象,初期恶化的发生率,每日大剂量疗法：,21,48,隔日大剂量疗法：,38,78,隔日递增疗法：,0,32,MG长期口服CS引起的各种主要副反应发生率,作者 Branner等 Mann等 Johns Pasocuzzi等 Sghirlanzon等 Donaldon等 Cosi等 Evoil等,发表年份（1976）（1976）（1977）（1984）（1984）（1990）（1991）（1995）,病例数 62 30 22 129 60 138 142 104,Cushing征 100 56.7 32.6 20.0 39.9 14.8 22.1,糖尿病 4.8 12.4 6.6 2.2 4.9 3.8,高血压 10.0 12.4 5.0 2.1 1.9,白内障 3.2 10.0 13.6 26.4 8.3 18.8 3.5 10.6,青光眼 0.8 8.7,骨质疏松 骨折3.2 3.3 8.5 6.6 6.5 3.5 ,股骨头坏死 3.2 3.3 3.9 1.0,消化道症状 3.2 1.6 3.3 5.1 4.9 1.0,感染 6.7 22.7 4.6 3.3 18.1 ,注 ：未记载,MG的MPPT疗法,历 史,1982,年,Matell,等在第五届国际神经疾病会议上首先发表,MPPT,治疗,MG,的摘要，但具体情况不详,1972,年,Bruuner,等报道,MP 60mg/d,肌肉注射,10,天治疗,MG,，获得良好结果,Arsus,采用,MP 2g/d,，每隔,5,天注射一次，共,3,次治疗,15,例,MG,，,10,例改善，,3,例无效改行血浆置换疗法，,2,例延髓麻痹症状加重。,Lindberg,等（,1998,）,MPPT2g/,日,2,天行小规模随机双盲试验，二周后取得短期疗效,目前常用的MPPT方法,MP 0.5,2g,（平均,1g,）,IV,gtt,（,缓慢）,3,天,一般可隔,2,周后重复一次,MPPT,后口服,PSL 20,30mg/d,维持,MPPT严重副反应,心律失常引起猝死,凝血机制亢进并发脑血栓,一般副反应,一过性急性关节炎,钠水潴留,大剂量免疫球蛋白静脉注射疗法（IVIG),适应证,重症肌无力危象合并低血压，不能行血浆交换疗法者,MG慢性经过中，维持肌力（缓解肌无力进展）,IVIG的作用机制,抑制抗AchR抗体的产生,IG与抗AchR抗体结合，使后者减少,增加NK细胞，刺激T抑制细胞以减少自身抗体,IG使补体活化，在MNJ部位抑制抗原抗体反应,IVIG的实际方法,0.4g/kg,-1,5天,MG病程中产生症状加重时，可重复0.4g/kg,-1,1次,作为维持疗法：每6周重复一次反复应用,IVIG的副反应：发生频度115%,平均5,IVIG治疗MG的RCT结果,Wolfe等采用随机双盲试验对88例MG行IVIG治疗（对照组静滴白蛋白），于第1、2、22天评价，结果二组无显著差异,MG的FK506（tacrolimuo)治疗,FK560是日本发现的“划时代”的免疫抑制剂,此药是从土壤中分离出来的放线菌Streplomyceo tsukubaenesis所产生的一种化合物,FK506可阻碍T细胞活化的IL 2、3、4、5，IFNr及CM-CSF等细胞因子的基因复制，从而发挥免疫抑制作用。,FK-560治疗MG的疗效,日本文献报导，对经胸腺切除后服用CS疗效差的全身型MG使用FK560，MG，获得临床症状改善、CS的用量减少和副作用减轻。但大多均为个案报导。目前正大规模期临床试验中,MG约5合并甲亢,甲亢合并MG的治疗,应首先使甲状腺功能正常化，大部分病人,MG,症状也可改善,甲状腺功能正常化约,1,2,年后，,MG,症状才慢慢改善,甲状腺功能亢进合并MG,青霉胺诱发MG,青霉胺治疗类风湿性关节炎患者约0.5可并发MG,不合并胸腺瘤的MG，一般在青霉胺停药后，可自行缓解,Thanks!,