肾上腺皮质激素及性激素

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第,14,章 肾上腺皮质激素及性激素,概述,由内分泌腺或内分泌细胞分泌产生的高效化学信息传递物质，经组织液或血液传送到机体的各部位，对所作用的靶细胞,(target cell),的生理活动起着兴奋性或抑制性作用。,内分泌系统,有的比较分散，如消化道粘膜散在的内分泌细胞；下丘脑的神经内分泌细胞；肾脏的内分泌细胞,.,有的集中，形成腺体：如垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰岛、性腺,内分泌腺：无导管，活性化学物质直接分泌进入血管，循环至全身发挥调节作用,内分泌激素的作用,1.,调节物质代谢与水盐代谢，维持内环境的稳态。,2.,调节细胞的分裂与分化，确保正常的发育、成熟、生长 、衰老过程。,3.,影响神经系统的发育及活动，与学习、记忆及行为有关。,4.,促进生殖器官的发育成熟，调节受精、着床、妊娠以及泌乳等生殖过程。,5.,与神经系统密切配合使机体更好地适应环境变化。,激素药物用于因内分泌失调引起的疾病,如胰岛素、 性激素、肾上腺皮质激素等,14.1,甾体化学（,Steroid,）,14.1.1,甾体的结构和立体化学,甾类的立体化学,甾类的化学结构均具有由,A,、,B,、,C,、,D,四个环稠合而成的环戊烷并多氢菲母核。,A,、,B,、,C,环构成部分氢化的菲环，,D,环为五元环戊烷。通常在,A/B,环稠合处（,C-10,）及,C/D,环稠合处,(C-13),各有一个角甲基，角甲基通常用实线表示。多数甾类在,D,环,17,位有侧链。,实际上主要有,A/B,环为顺式和反式两种稠合方式，其特征为,5-H,的取向。甾类化合物由此分为,5-,系和,5-,系,两大类。天然甾类激素均属,5-,系，四个环之间均为反式稠合。,反,-,反,-,反,-,反,-,反,顺,-,反,-,反,-,反,-,反,5,系,5,系,雌甾烷类（,18C,原子）,孕甾烷类（,21C,原子）,雄甾烷类（,19C,原子）,甾体的分类和命名,14.1.2.1,分类,甾体药物的分类,雄性激素,雌性激素,孕激素,性激素,按作用分类,盐皮质激素,糖皮质激素,肾上腺皮质激素,14.1.2.1 命名,甾类命名时规定了几个最基本的碳环母体烃的名称，例如：,5-,雄甾烷（,19C,原子），,5-,雌甾烷（,18C,原子），,5-,孕甾烷（,21C,原子）,，命名时，可看作相应碳环母烃的衍生物来命名。用烯表示部分未饱和甾类化合物,取代基的构型,-,位置,-,名称,-,母核,-,官能团,17,-,羟基,-,雄甾,-4-,烯,-3-,酮,命名举例,孕甾,-4-,烯,-3,，,20-,二酮,雌二醇,雌甾,-1,，,3,，,5,（,10,）,-,三烯,-3,，,17,-,二醇,17-,羟基,-6-,甲基,孕甾,-4,，,6-,二烯,-3,，,20-,二酮,醋酸酯,醋酸甲地孕酮,19-,去甲基,-17-,羟基,雄甾,-4-,烯,-3-,酮,苯丙酸酯,苯丙酸诺龙,甾类药物的合成,甾类药物的获得：,动物脏器提取法,-,已成为历史,全合成法,-,仅限于个别化合物,常用方法：,-,仿生合成，如黄体酮模仿体内方法，通过,17,步反应得到,-,以植物皂甙为原料的半合成法,-,全合成法,14.2,肾上腺皮质激素,是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾上,腺激素的刺激所产生的一类激素,到目前为止,共分离到,47,种甾类物质,其中,7,种,化合物生物活性最强,例如可的松,(Cortisone),、氢化可的松,(Hydrocortisone),、醛固酮,(Aldosterone),等。,14.2.1,发现与发展,主要天然,肾上腺皮质激素及结构特点,可的松、氢化可的松主要调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢，具有抗炎、抗风湿作用，称为抗炎皮质激素，由于主要影响糖代谢，对水盐代谢影响小，,也称糖皮质激素。,醛固酮主要调节机体水盐代谢，维持电解质平衡，,留钠排钾作用，影响体内盐水 平衡,，,称为盐皮质激素。,治疗肾上腺皮质功能紊乱、自身免疫性疾病、变态反应性疾病。,皮质激素的副作用，长期使用皮质激素使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染引起并发症。,醋酸氢化可的松,(Hydrocortisone Acetate),化学名：,11,17,21-,三羟基,-,孕甾,-4-,烯,-3,20-,二酮,-21-,醋酸酯,用途：临床用于肾上腺皮质功能减退症，严重感染并发的毒血症，自身免疫性疾病，过敏性疾病等。也有一定的盐皮质激素活性，长期应用可引起水钠潴留、水肿等多种副作用。,化学结构改造,提高药物的选择性，加强,糖,皮质激素作用，减少和消除,盐,皮质激素作用,副作用：有影响水盐代谢的作用，使钠离子从体内排出困难而发生水肿，引起一些并发症，产生皮质激素增多症等。,糖皮质激素的结构改造,酯化：前药,氢化可的松醋酸酯,氢化可的松琥珀酸钠,地塞米松磷酸钠,C-21,位的修饰不改变糖皮质激素活性。,氢化泼尼松,泼尼松,A,环（,1,位双键引入）,抗类风湿和抗变态活性强于母体,而副作用较低。,6 -,甲基氢化泼尼松,6 ,氟氢化泼尼松,B,环（,6,位,取代有效，增强抗炎活性）,9 -,氟氢化可的松,B,环（,9,位,F,代）,抗炎作用增强约十倍，但是钠潴留作用增强约,125,倍，多以软膏供外用，治疗皮脂溢性皮疹等。,C,环,C11-OH,是必须的，,C11,也可以是羰基,醋酸曲安奈德,醋酸肤轻松,D,环,1,、,C16,羟基化,引入,9-F,的同时引入,16-OH,可减低钠潴留作用，,16-OH,及,17-OH,与丙酮缩和生成缩酮能提高抗炎作用。例如醋酸曲安奈德抗炎作用增强约,5,倍，几无钠潴留作用。,引入,，,6-F,，,9-F,，,16-OH,并将,16-OH,及,17-OH,与丙酮缩和生成缩酮,例如醋酸氟轻松抗炎作用比氢化可的松约强,100,倍，制成软膏外用，用于各种皮炎、皮肤病。,地塞米松 倍他米松,D,环,2,、,C16,甲基的引入,为了稳定,17,-,酮醇侧链,引入,9-F,的同时引入,16-CH3,可减低钠潴留作用，地塞米松,(Dexamethasone),抗炎作用增强,钠潴留作用轻微，为临床上常用的抗炎皮质激素,.,14.3 雄性激素和同化激素,内源性雄激素是由胆固醇作起始物在睾丸和肾上腺皮质内合成。,雄性激素具有,雄性活性,和,蛋白同化活性,。,-,雄性副性征。,-,促进蛋白质合成。,雄性激素促进男性性器官及副性征的发育、成熟，对抗雌激素抑制,抑制子宫内膜生长及卵巢,垂体功能。临床上用于内源性激素分泌不足的补充治疗；,具有蛋白同化作用。促进蛋白质合成和骨质形成,刺激骨髓造血功能,以及蛋白质代谢,从而使肌肉增长,体重增加。,对雄性激素的结构改造发展了蛋白同化激素，雄性激素的副作用减小。临床上用于治疗病后虚弱；营养不良；消耗性疾病等,1.雄性激素,睾酮,(Testasterone),是睾丸分泌的激素，它在消化道内易被破坏，口服无效。注射剂为其油溶液，作用维持时间短。,结构特点：,C10-,含角甲基（,C19-CH3,）；,4-,烯,-3-,酮结构；,C17,含,OH,或,O,睾酮,口服易吸收，但在肝脏迅速被灭活，所以口服实际无效。,怎样改进？,睾酮的结构修饰,一、酯化,1,、酯化后不易代谢，稳定性 提高,2,、酯化后脂溶性增加，长效,二、,17-,烃基的引入,结论：甲基睾丸素可以口服,原因：改变,17 -,羟基的性质,仲醇 叔醇,甲睾酮(Methyltestosterone),化学名：17-甲基-17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮,用途：甲睾酮为雄性激素，可口服。临床用于男性性腺机能减退症，无睾症和隐睾症；妇科子宫肌瘤、子宫内膜异位症等。,蛋白同化激素,蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少蛋白质分解代谢，使体重增加，肌肉发达，同时促进钙、磷的吸收，促进骨细胞间质形成，加速骨钙化。,睾酮,曾作为同化激素用于临床，但有很强的雄激素活性，不是理想的同化激素。,睾酮化学结构中去除,19,位甲基，同化作用增强，雄性激素活性降低。例如苯丙酸诺龙,(Nandrolone Phenylpropionate),用于临床,1,、,2-,取代甲基睾酮类,羟甲烯龙,同化活性：,3,倍,雄激素活性：,1/2,司坦唑醇,同化活性：,30,倍,2,、,19-,去甲基睾丸素类,苯丙酸诺龙,肌注同化激素,苯丙酸诺龙,(Nandrolone Phenylpropionate),化学名：17-羟基-雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯,19位去除甲基，同化作用增强，雄性激素活性降低。临床用于慢性消耗性疾病、严重灼伤、手术前后、骨折不易愈合等 .,雄性激素的构效关系,5-,雄甾烷是雄激素的基本结构，甾类骨架是必须的。,17-,羟基,对雄性激素的活性是重要的。,17,-,烷基具有口服活性。,3-,酮和,3-OH,的引入能增强雄激素活性。,2,位引入羟亚甲基，能增加同化活性，,19-,去甲雄激素能增加同化活性与雄激素活性的比值。,14.4雌激素,由雌性动物卵巢分泌,促进雌性动物等第二性征的发 育和性器官成熟，还与孕激素一起完成性周期、 妊娠、哺乳等。临床上用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松症,雌激素是甾类激素中最早发现的。,30,年代,从孕妇尿液中分离得到雌二醇,/,雌酚酮,/,雌三醇后知前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为代谢产物。三者的活性为,100,：,10,：,3,。,雌二醇,雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17-二醇,结构特点： C19-去甲基； A环为芳香环；C3-OH； C17-OH,雌二醇口服无效。,原因是部分被肠道的微生物降解，在肠道被迅速吸收一部分，但在肝脏很快被代谢。,结构改造目标,雌二醇已经具有足够的活性，,10,8,10,10,mol/L,浓度下就有生理作用。,化学结构改造时考虑的问题不是药效，而是如何使用方便、副作用小。,雌性激素的结构改造,1,、酯化,(,成为前药，长效）,苯甲酸雌二醇,戊酸雌二醇,雌二醇二丙酸酯,2,、炔化和醚化（可以口服）,炔雌醇,炔雌醚,长效口服雌激素,己烯雌酚（反式）,非甾雌激素：,Schucler,（,1946,年）提出，分子中在一刚性甾体母核二端的富电子基团（,-OH,，,2,等）之间的距离应在,0.855nm,，而分子宽度应为,0.388nm,。,己烯雌酚,(Diethylstilbestrol),化学名：,(,E,)-4,4-(1,2-,二乙基,-1,2-,亚乙烯基,),双苯酚,己烯雌酚结构中有双键，反式供药。,用途,为全合成的非甾雌激素，可口服,用途与雌二醇相同，也用于应急避孕药和前列腺癌。,其它：丙酸己烯雌酚、磷酸己烯雌酚,雌激素拮抗剂,（目的：纠正生育过程和治疗肿瘤等）,阻抗型雌激素：与靶组织的雌激素受体相互作用，如雌三醇，由于从受体解离太快，因而不能产生强的雌激素作用。,具三苯乙烯结构的抗雌激素,芳香化酶抑制剂,氯米芬 ：治疗不孕症,他莫昔芬：治疗乳腺癌,雷洛昔芬,三苯乙烯抗雌激素,与雌激素受体呈现强且持久的结合，,产生抗雌激素,-,受体复合物。,选择性雌激素受体调节剂,能在乳腺或子宫阻断雌激素的作用，又能作为雌激素样分子保持骨密度，降低循环中胆固醇水平。,雷洛昔芬：拮抗卵巢、乳腺雌激素的受体，激动骨雌激素受体，用于治疗骨质疏松症。,雄烯二酮,芳香化酶,芳香化酶抑制剂,雌酮,雌二醇,芳香化酶抑制剂,雄烯二酮衍生物,三唑衍生物,来曲唑,雌性激素的构效关系,雌甾母核，,A,环芳香化，,3,位羟基，,17-,羟基是必须的，且保持一定距离,甾类母核不是必须的,14.5孕激素,孕激素是卵泡排卵后形成的黄体分泌的激素，黄体酮（,Progesterone,）为天然的孕激素。,与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征，主要用于保护妊娠，与雌激素配伍用做口服避孕药，也用在雌激素替补治疗中,起抵消副作用,。,黄体酮,命名：孕甾,-4-,烯,-3,、,20-,二酮,结构特点：,C10,含角甲基；,4-,烯,-3,、,20-,二酮；,C17-,含,2,个,C,的衍生物,1.,黄体酮及其衍生物,黄体酮口服从胃肠道吸收，在肝脏被迅速破坏，所以只能用油剂注射。,如何解决？,孕激素结构修饰以及构效关系,（一）黄体酮的衍生物,无孕激素活性,1,、,C17 -OH,酯化（长效）,17-,乙酰氧基黄体酮 己酸羟孕酮,（有一定口服活性）（临床用注射给药，长效）,2,、,C 6 ,取代（代谢障碍化，可以口服）,醋酸甲地孕酮,醋酸氯地,孕酮,醋酸甲羟孕酮,（二）,17,-,孕甾化合物,炔孕酮妊娠素,为了寻找口服雄激素，在睾酮的,17,位引入乙炔基，,得到具有孕激素活性的炔孕酮,(Ethisterone,，妊娠素,),所得化合物呈现孕激素活性，是一个有效的口服孕激素。,1944,年，发现黄体酮失去,C,19,甲基后，所得化合物的活性相当或高于黄体酮。,活性：,8,倍,在炔孕酮（妊娠素）结构中去除,19-,甲基，口服孕激素活性较妊娠素强,5,倍，称为炔诺酮,(Norethisterone),。,炔诺酮的活性是黄体酮的,75,倍，被用于治疗孕激素紊乱，与雌激素合用成为重要的口服避孕药。,炔诺酮,炔诺孕酮,将炔诺酮结构中,18,位的甲基换成乙基，称为炔诺孕酮,(Norgestrel),其孕激素活性为炔诺酮的,5,10,倍，仅左旋体有活性，称为左炔诺孕酮,(Levonorgestrel),临床用作口服避孕药,活性是炔诺酮的,510,倍。最早实现工业化生产的全合成甾类激素。,醋酸甲地孕酮（,Megestrol Acetate,）,化学名：6-甲基-17-羟基-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮醋酸酯,临床上主要与雌激素配伍用作口服避孕药。,抗孕激素,抗孕激素：与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物。,竞争性作用于孕酮受体和肾上腺皮质受体，抑制孕激素黄体期和妊娠期的激素，使妊娠早期流产。称无痛药物流产,孕激素拮抗剂和抗着床避孕药,米非司酮,米非司酮,(Mifepristone),为孕激素拮抗剂（抗孕激素），对孕激素受体及糖皮质激素受体有很强的亲和力，无孕激素、雌激素、雄激素活性,.,20,世纪,80,年代由法国罗氏公司（,Roussel-Uclaf,）开发,(,米非司酮,200mg+,米索前列醇,1mg,终止早孕,90-95%,完全流产率,),14.5.3,避孕药物,甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式。,临床上长期使用，安全、有效,甾体避孕药分类,抗排卵；,改变宫颈粘液的理化形状；,影响孕卵在输卵管中的运行；,抗着床及抗早孕几种类型。,它们以不同剂型及方式使用，包括：复合避孕药、单纯孕激素避孕药、事后避孕药等。,醋酸甲地孕酮,炔诺酮的活性是黄体酮的,75,倍，被用于治疗孕激素紊乱，与雌激素合用成为重要的口服避孕药。,炔诺酮,